口服固体制剂多品种共线生产评估.doc

编号： FX-GX-002固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告起草部门及职务签名起草日期口服固体制剂车间审核部门及职务签 名审核日期生产部质量部批 准 人签 名批准日期质量受权人上海XX药业有限公司一、 概述固体制剂车间G1生产线和G2生产线于2014年10月建成，厂房、设施、生产设备根据所生产药品特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计；配套了相应的GMP文件软件系统；具备了防止污染与交叉污染的措施。对生产线的各个关键操作环节进行同步监控。公司生产的口服固体制剂拥有批准文号的产品共15个品种、18个规格，一个医院制剂品种；剂型包括片剂、颗粒剂。其中化学药品制剂为10个品种、12个规格，中药制剂5个品种、6个规格，一个医院制剂为中药制剂(颗粒剂)，通过对15个品种的公用设施、设备生产产品的药理、毒理、适应症、处方成分的分析；厂房设施、设备清洁（清洁方法和残留水平）、防止混淆（物料、产品）人为差错（工艺不一同使用的模具、筛网不同等）等项目进行评估1.1 共线产品特性信息1.1.1 共线产品的预定用途信息及分析品名功能与主治LDSDmax（mg）LD50Mg/kg给药途径与公司其他产品配伍禁忌、相反功效氨酚伪麻片（I）抗鼻阻、解热镇痛药。用于治疗感冒引起的发热、头痛、周身四肢酸痛、鼻塞、流鼻涕、打喷嚏等症状。180338口服与去痛片中的苯巴比妥有相互作用维生素C片用于预防坏血病.也可用于各种急慢性传染疾病及紫癜等的辅助治疗8765000口服无安乃近片用于高热时的解热，也可用于头痛、偏头痛、肌肉痛、关节痛、痛经等。本品亦有较强的抗风湿作用，可用于急性风湿性关节炎37202891口服无复方磺胺甲噁唑片主要适应症为敏感菌株所致的下列感染。1. 大肠埃希杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌和莫根菌属敏感菌株所致的尿路感染。2. 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致2岁以上小儿急性中耳炎。3. 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支气管炎急性发作。4. 由福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致的肠道感染、志贺菌感染。5. 治疗卡氏肺孢子虫肺炎，本品系首选。6. 卡氏肺孢子虫肺炎的预防，可用已有卡氏肺孢子虫病至少一次发作史的患者，或HIV成人感染者，其CD4淋巴细胞计数200/mm3或少于总淋巴细胞数的20%。7. 由产肠毒素大肠埃希杆菌(ETEC)所致旅游者腹泻。96003000口服亚叶酸钙片（甲氧苄啶解毒剂）复方磺胺甲噁唑分散片主要适应症为敏感菌株所致的下列感染。1. 大肠埃希杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌和莫根菌属敏感菌株所致的尿路感染。2. 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致2岁以上小儿急性中耳炎。3. 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支气管炎急性发作。4. 由福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致的肠道感染、志贺菌感染。5. 治疗卡氏肺孢子虫肺炎，本品系首选。6. 卡氏肺孢子虫肺炎的预防，可用已有卡氏肺孢子虫病至少一次发作史的患者，或HIV成人感染者，其CD4淋巴细胞计数200/mm3或少于总淋巴细胞数的20%。7. 由产肠毒素大肠埃希杆菌(ETEC)所致旅游者腹泻。96003000口服亚叶酸钙片（甲氧苄啶解毒剂）甲硝唑片用于治疗肠道和肠外阿米巴病(如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等)。还可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫病和皮肤利什曼病、麦地那龙线虫感染等。目前还广泛用于厌氧菌感染的治疗。32404000口服无去痛片用于发热及轻.中度的疼痛。34801100口服苯巴比妥成分氨酚伪麻片（I）有相互作用红霉素肠溶片 1. 本品可作为青霉素过敏患者治疗下列感染的替代用药：溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎；溶血性链球菌所致猩红热、蜂窝织炎；白喉及白喉带菌者；气性坏疽、炭疽、破伤风；放线菌病；梅毒；李斯特菌病等。2. 军团菌病。3. 肺炎支原体肺炎。4. 肺炎衣原体肺炎。5. 衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染。6. 沙眼衣原体结膜炎。7. 淋病奈瑟菌感染。8. 厌氧菌所致口腔感染。9. 空肠弯曲菌肠炎。10. 百日咳。40002930口服、黄芪无亚叶酸钙片1. 主要用作叶酸拮抗剂（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。2. 用于预防甲氨喋呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。3. 由叶酸缺乏所引起的巨幼细胞性贫血。4. 与氟尿嘧啶联合应用时，用于治疗晚期结肠癌、直肠癌。45001063口服复方磺胺甲噁唑分散片复方磺胺甲噁唑片中的（甲氧苄啶叶酸拮抗剂）乙酰螺旋霉素片适用于敏感葡萄球菌、链球菌属和肺炎链球菌所致的轻、中度感染，如咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、牙周炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮肤软组织感染，亦可用于隐孢子虫病、或作为治疗妊娠期妇女弓形体病的选用药物。2100口服无中药产品品名功能与主治用量语其他品种入药药材十八畏十八反给药途径配伍禁忌，相互作用精制冠心片活血化瘀。用于淤血内停所致的胸痹、心前区刺痛；冠心病心绞痛见上述症候者。一次34片一日3次无口服无复方板蓝根颗粒清热解毒，凉血。用于风热感冒，咽喉肿痛。一次15克，一日3次无口服无三七止血片用于吐血，衄血，血痢血崩，产后流血不止，月经过多及外伤出血。一次3片，一日3次；儿童酌减无口服无护肝宁片清热利润，益肝化瘀，舒肝止痛。退黄、降低丙氨酸氨基转移酶，用于急性肝炎及慢性肝炎.。护肝宁片还具有抑制炎症、提高免疫功能、抑制病毒、改善肝脏功能、改善症状、保肝护肝等功效。一次4-5片，一日3次无口服无三黄片用于三焦热盛所致的目赤肿痛、口鼻生疮、咽喉肿痛、牙龈肿痛、心烦口渴、尿黄便秘。一次4片，一日2次，小儿酌减。无口服无丹芍疏肝颗粒无口服无分析：从以上预定用途看，除亚叶酸钙与复方磺胺甲噁唑中的叶酸拮抗剂可能会存在服用后体内的相互作用，虽无文献说明微量残留体内相互作用，为安全起见，该两个产品确定不共线生产，分别在一、二车间生产。氨酚伪麻片（I）与去痛片中的苯巴比妥有相互作用，为安全起见，该两个产品确定不共线生产，分别在一、二车间生产；其他各产品给药途径一致，无配伍禁忌和体内相互拮抗作用，在确定残留符合一定限度下（限度按世界卫生组织的有关规定，在产品清洁验证中对残留进行验证）可共线生产。1.1.2共线产品各产品种类，主要有效成分及溶解性列表及分析序号产品名称产品主要成分性质1氨酚伪麻片（I）感冒用药类非处方药药品。主要成分：1、对乙酰氨基酚:白色结晶性粉末，在乙醇和热水易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。无气味，味苦。2、盐酸伪麻黄碱：为白色结晶性粉末；无臭，味苦。在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在氯仿中微溶:2维生素C片为维生素类非处方药药品。主要成分：维生素C：为白色结晶或结晶性粉末，在水中易溶，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。3安乃近片为退热类处方药。主要成分：安乃近：为白色或略带微黄色的结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦；水溶液放置后渐变黄色。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。4复方磺胺甲噁唑片为磺胺类抗菌药主要成分：1、磺胺甲噁唑：为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。在水中几乎不溶；在稀盐酸、氢氧化钠试液或氨试液中易溶。2、甲氧苄啶：为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。在三氯甲烷中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。5复方磺胺甲噁唑分散片为磺胺类抗菌药主要成分：1、磺胺甲噁唑：为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。在水中几乎不溶；在稀盐酸、氢氧化钠试液或氨试液中易溶。2、甲氧苄啶：为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。在三氯甲烷中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。6甲硝唑片为硝基咪唑衍生物抗菌药主要成分：甲硝唑：为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末，在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶，在乙醚中极微溶解。7去痛片解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药主要成分：1、氨基比林：为白色或几乎白色的结晶性粉末；无臭，味微苦；遇光可变质；水溶液显碱性反应。在乙醇或氯仿中易溶，在水或乙醚中溶解。2、非那西丁：白色，有闪光的鳞片状结晶或白色结晶性粉末，无嗅，味微苦。在乙醇或氯仿中溶解，在沸水中略溶，在水中极微溶解。3、咖啡因：为白色或带极微黄绿色、有丝光的针状结晶；无臭，味苦；有风化性。在热水或三氯甲烷中易溶，在水，乙醇或丙酮中略溶，在乙醚中极微溶解。4、苯巴比妥：为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦。饱和水溶液呈酸性反应。在乙醇或乙醚中溶解，在氯仿中略溶，在水中极微溶解，在氢氧化钠或碳酸溶液中溶解。8红霉素肠溶片大环内脂抗生素类主要成分：红霉素：为白色或淡黄白色结晶性粉末，无臭、味苦，在空气中有吸湿性，易溶于乙醇、氯仿、丙酮等，微溶于水。9亚叶酸钙片主要成分：亚叶酸钙：为类白色至微黄色结晶或无定形粉末；无臭。在水中溶解，在乙醇或乙醚中几乎不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。10乙酰螺旋霉素片抗生素类主要成分：乙酰螺旋霉素：为白色至微黄色粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中溶解，在水中几乎不溶，在石油醚中不溶。11精制冠心片口服中药片剂主要成分：丹参、赤芍、川芎、红花、降香，降香提取挥发油，丹参、赤芍、川芎为醇提取物，水中溶解度一般。12复方板蓝根颗粒口服中药颗粒剂主要成分：板蓝根、大青叶，为水提取物，水中溶解度较好。13三七止血片口服中药片剂主要成分：三七细粉、地锦草三七细粉不溶，地锦草水提取物，水中溶解度好14护肝宁片口服中药片剂主要成分：垂盆草、虎杖、丹参、灵芝垂盆草水提浸膏；虎杖、丹参、灵芝醇提及水提浸膏，垂盆草细粉。水中溶解度一般。15三黄片口服中药片剂主要成分：大黄、盐酸小檗碱、黄芩浸膏。部分大黄为醇提取物，水中溶解度差；大黄细粉不溶，盐酸小檗碱水中微溶，、黄芩苷水中几乎不溶。16丹芍疏肝颗粒口服中药颗粒剂主要成分：柴胡、当归、丹参、赤芍、虎杖、黄芪、板蓝根、郁金、茵陈、生山楂、艾叶、制五味子、制香附、苏败酱、首乌藤，水提取物，水中溶解度好。分析：从产品活性成分，除复方磺胺甲噁唑片、去痛片、乙酰螺旋霉素片、三黄片水溶解性极差外，其他可溶解，共线生产清洁验证对不溶性成分就行残留测定，评估无影响方可共线生产。分析小结：以上16个品种规格均不是特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）或-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品，或某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品；除亚叶酸钙片与复方磺胺甲噁唑可能存在体内相互作用外，都无配伍禁忌和相互作用，中药产品不存在十八畏，十八反药材，故除亚叶酸钙片与复方磺胺甲恶唑片分线生产外，其他产品从药品的预定用途，特性等方面可共线生产，其风险可接受。1.2设施设备、生产工艺步骤信息及分析1.2.1公司厂房、公用设施、设备及防污染与交叉污染情况说明本公司制剂生产厂房综合车间，车间为封闭式厂房，室内墙和吊顶采用表面光滑、易清洗的彩钢板防火材料，内设的两条生产线，分别为口服固体制剂一车间和口服固体制剂二车间，所有产品均为口服固体制剂。空调系统两条生产线，共有6条HVAC系统，相互独立的送风系统初、中效过滤器采用联袋式无纺布过滤袋。回风与进风混合开初效前，用止回阀防止新风倒灌，在空调箱中，新风和回风一起经初级过滤后，经温湿度调节，最后经中效过滤后，由风管送至每个房间独立的高效送风口，为生产区提供净化空气。产尘大的操作间单独排放。新风风口位于综合车间南侧，排风位于厂房西侧，中效过滤排放；各生产线、空调系统互不干扰。纯化水系统采用一级反渗透二级反渗透，产水量为2吨/小时。原水经砂滤、活性炭过滤、保安过滤、一级反渗透、二级反渗透后进入贮罐。贮罐中的纯化水再经紫外灯消毒后送入循环管道，循环管道分别分为制剂支路、中药提取支路。贮罐和循环管道均采用内壁抛光的304不锈钢，贮罐的通气口安装0.22m的疏水性除菌滤器。纯化水储罐和输送管道定期用臭氧消毒，炭滤器定期用巴氏消毒。压缩空气为采用：空气螺杆空压机储气罐油水分离器冷干机常规保护过滤器精密过滤器各压缩空气使用岗位0.22聚四氟过滤使用点。进入洁净车间的管道采用304不锈钢。车间工艺流程布局基本合理，人流、物流分开，生产工序按工艺要求划分为一般生产区、十万级洁净区各自有相应的更衣室、卫生通道、缓冲区。为了防止药品的交叉污染和混淆，车间每一操作间及生产用设备、容器均有能够指明正在生产的产品或物料的名称、批号及数量等的状态标志。生产用的设备、容器、用具等用后均立即按规定进行清洁。各生产操作严格依照公司管理规定和岗位操作法执行，有防止物料混淆、交叉污染的检查和措施。车间生产采用的是阶段性生产，一个品种生产结束清场合格后才生产另外的品种，避免了混淆的发生。车间按生产区域环境、个人、设备工具、物料的卫生要求，建立有清洁卫生制度及清洁规程，定期检查并记录。质量管理部派专职QA到车间代表质量管理部行使质量监督管理的职权，对药品生产的全过程实行质量监控，各工序对进入工序的原辅料、进入下道工序的中间产品、半成品进行质量监督，管理监督层次清晰，能够保证生产产品质量。品、半成品进行质量监督，管理监督层次清晰，能够保证生产产品质量。分析：厂房，空调净化系统，纯化水循环分配，压缩空气分配以及车间人流，物流，标识标记，质量监督，清场制度，卫生管理等对多品种共线生产带来的风险可接受，无相互污染的风险。1.2.2具体的设备明细如下房间名称房间编号设备名称是否与药品及内包材接触型号设备编号Z胶囊填充22014全自动胶囊充填机是NJP2300C-2SB-ZJ-01401Z容器清洗2018热风循环烘箱否TG-Z-A-SB-ZJ-00701Z包衣间2023高效智能包衣机是BG-150ESB-ZJ-01201Z包衣配浆2024配浆锅否QJ150SB-ZJ-02301Z总混2029快速整粒机是KZL-180SB-ZJ-00801二维混合机是EYH-3000SB-ZJ-01001Z烘箱进2031热风循环烘箱是TG-Z-A-SB-ZJ-00703Z烘箱出2032Z制粒22033槽型混合机是CH-300SB-ZJ-00301摇摆颗粒机是YK-160SB-ZJ00501Z压片室22034旋转式压片机是ZP35ESB-ZJ-01101旋转式压片机是ZP35ESB-ZJ-01102Z压片室12037旋转式压片机是ZP35ASB-ZJ-01103Z颗粒配浆2038可倾式夹层锅否PN-100SB-ZJ-02303Z制粒12040高速混合制粒机是CHL-250SB-ZJ-00401摇摆颗粒机是YK-160SB-ZJ-00503高效沸腾干燥机是GFG-120SB-ZJ-02101Z预处理2042高效粉碎机是30BSB-ZJ-00101振荡筛是ZS-515SB-ZJ-00201Z铝塑12046高速辊板包装机是DPH-260HSB-ZJ-01301Z袋内包2048全自动颗粒袋装机是DXDK80ZSB-ZJ-02201Z瓶内包2049高速理瓶机是BZ-120SB-ZJ-016014D电眼多轨式电子数粒机是SJC-216SB-ZJ-01701高速旋盖机是XCX-200SB-ZJ-01801Z外包装区2057铝箔封口机否KF-01BSB-ZJ-01901高速不干胶贴标机否XTB-200SB-ZJ-02001Z外包装区2057监管码设备否房间名称房间编号设备名称型号设备编号胶囊填充21014全自动胶囊充填机是NJP2300C-2SB-ZJ-01402容器清洗1018热风循环烘箱否TG-Z-A-SB-ZJ-00702包衣间1023高效智能包衣机是BG-150ESB-ZJ-01202包衣配浆1024配浆锅否PG150SB-ZJ-02302压片室（3）1026压片机是ZPY-129SB-ZJ-01105总混1029二维混合机是EYH-3000SB-ZJ-01002快速整粒机是KZL-180SB-ZJ-00802烘箱（进）1031热风循环烘箱是TG-Z-A-SB-ZJ-00704烘箱（出）1032制粒21033摇摆颗粒机是YK-160SB-ZJ-00502压片室11037旋转式压片机是ZP35ESB-ZJ-01104颗粒配浆1038可倾式夹层锅否PN-100SB-ZJ-02302制粒11040高速混合制粒机是GHL-250SB-ZJ-00402沸腾干燥制粒机是FL-120SB-ZJ-00601粉碎、过筛1042高效粉碎机是30BSB-ZJ-00102振荡筛是ZS-515SB-ZJ-00202铝塑11046变速辊板机是DPH-260HSB-ZJ-01302瓶内包1049高速理瓶机是BZ-120SB-ZJ-016024D电眼多轨式电子数粒机是SJC-216SB-ZJ-01702高速旋盖机是XCX-200SB-ZJ-01802外包装区1057铝箔封口机否KF-01BSB-ZJ-01902高速不干胶贴标机否XTB-200SB-ZJ-02002外包装区1057监管码设备否待购分析：以上设备全部制定清洁标准操作规范，关键设备（与药物直接接触的设备）需进行清洁验证，保证设备能有效清洁才可共线使用。1.2.3拟共线产品共同使用设备信息1.2.3.1，口服固体制剂一车间够用设备信息及分析设备编号拟共线品种设备名称氨酚伪麻片I维生素C片安乃近片复方磺胺甲噁唑片复方磺胺甲噁唑分散片甲硝唑片红霉素肠溶片乙酰螺旋霉素片SB-ZJ-01402全自动胶囊充填机SB-ZJ-00702热风循环烘箱容器，工用具清洗烘干专用SB-ZJ-01202高效智能包衣机SB-ZJ-02302配浆锅SB-ZJ-01105压片机SB-ZJ-01002二维混合机SB-ZJ-00802快速整粒机SB-ZJ-00704热风循环烘箱SB-ZJ-00502摇摆颗粒机SB-ZJ-01104旋转式压片机SB-ZJ-02302可倾式夹层锅SB-ZJ-00402高速混合制粒机SB-ZJ-00601沸腾干燥制粒机SB-ZJ-00102高效粉碎机SB-ZJ-00202振荡筛SB-ZJ-01302变速辊板机SB-ZJ-01602高速理瓶机SB-ZJ-017024D电眼多轨式电子数粒机SB-ZJ-01802高速旋盖机SB-ZJ-01902铝箔封口机SB-ZJ-02002高速不干胶贴标机监管码设备分析：（1）一车间拟共线生产品种中主要为化学药片剂产品，存在大量共用设备，尤其是制粒、整粒、混合、压片设备，为了降低风险，每引入一个共线品种，必须进行清洁验证，并进行残留限度测定，确保上批活性物质残留量在安全限度之下。（2）对难清洁的烘盘垫布，布质过渡袋，过滤袋，专品专用方可共线生产。1.2.3.1，口服固体制剂二车间够用设备信息及分析设备编号拟共线品种设备名称亚叶酸钙片、去痛片精制冠心片复方板蓝根颗粒三七止血片护肝宁片三黄片丹芍疏肝颗粒SB-ZJ-01401全自动胶囊充填机SB-ZJ-00701热风循环烘箱容器，工用具清洗烘干专用SB-ZJ-01201高效智能包衣机SB-ZJ-02301配浆锅SB-ZJ-00801快速整粒机SB-ZJ-01001二维混合机SB-ZJ-00703热风循环烘箱SB-ZJ-00301槽型混合机SB-ZJ00501摇摆颗粒机SB-ZJ-01101旋转式压片机SB-ZJ-01102旋转式压片机SB-ZJ-01103旋转式压片机SB-ZJ-02303可倾式夹层锅SB-ZJ-00401高速混合制粒机SB-ZJ-00503摇摆颗粒机SB-ZJ-02101高效沸腾干燥机SB-ZJ-00101高效粉碎机SB-ZJ-00201振荡筛SB-ZJ-01301高速辊板包装机SB-ZJ-02201全自动颗粒袋装机SB-ZJ-01601高速理瓶机SB-ZJ-017014D电眼多轨式电子数粒机SB-ZJ-01801高速旋盖机SB-ZJ-01901铝箔封口机SB-ZJ-02001高速不干胶贴标机监管码设备分析：（1） 二车间拟共线生产品种中除亚叶酸钙片、去痛片外主要为中药片剂产品，存在大量共用设备，尤其是制粒、整粒、混合、压片设备，为了降低风险，每引入一个共线品种，必须进行清洁验证，并进行残留限度测定，确保上批活性物质残留量在安全限度之下。（2） 中药产品清洁验证需要进行对有效成分进行分析，挑选活性大，难清洁，测定稳定的成分进行残留分析后，确保安全。（3） 对难清洁的烘盘垫布，布质过渡袋，过滤袋，专品专用方可共线生产。1.2.4共线产品工艺步骤信息1.2.4.1片剂生产工艺流程图原辅料预处理、配料粘合剂制粒干燥整粒硬脂酸镁总混颗粒检验压片注：部分片剂不包衣包衣半成品检验内包装盒、塑封成品检验装箱成品入库说明： 阴影框内环境区域D级洁净区。分析：片剂生产工艺药品及直接接触内包材料暴露环境都为D级洁净区，其工艺流程基本相同，其洁净区共线生产能够满足工艺要求。1.2.4.2颗粒剂生产工艺流程图原辅料预处理、配料粘合剂制粒干燥整粒硬脂酸镁总混颗粒检验半成品检验内包装盒、塑封成品检验装箱成品入库说明： 阴影框内环境区域D级洁净区。分析：颗粒剂生产工艺药品及直接接触内包材料暴露环境都为D级洁净区，其工艺流程基本相同，其洁净区共线生产能够满足工艺要求。二、 风险评估标准风险等级评估方法（FMEA）说明进行风险评估所用的方法遵循FMEA 技术（失效模式与影响分析），它包括以下几点：2.1 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。2.2 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。2.3 风险评估标准风险系数分数水平定义严重性（S）3高直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。2中等影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回，未能符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差。1低尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。可能性（P）3高反复出现的问题，通常会发生。3中偶尔出现的问题，有时会发生。1低不太可能出现的问题，或很少发生。检测度（D）3低问题总是或有时检测不到，没有可行的检测手段，可认为是无法检测到的。2中出了问题有方向能检测到，发生的时候很有可能检测到。1高只要出了问题就能被检测到。总风险评估系数（RPN）RPN风险水平评估9低可接受9，18中 考虑改进措施18高不可接受，或需要整改备注：S值大于3为不可接受风险RPN：总风险=SPD三、 评估风险点确定3.1风险分析根据产品生产工艺，我们对车间生产可能出现的导致产品质量风险进行分析，认为多品种共线产品引起的交叉污染主要存在可以从以下几个方面分析：1、多品种共用生产厂房情况：厂房从设计上易于清洁、维护、保养；符合药品生产要求2、工艺布局、人流、物流情况：工艺布局设计合理；人流、物流分开，各操作区域能得到有效控制。3、共用设备清洁不彻底，及清洁的有效性：粉碎机、振荡筛：单独原料或辅料进行粉碎，物料标识清楚，清场后方可进行下个产品操作，收集袋单品专用，不存在混淆风险，但因清洁不彻底风险较大。：称量：分别按指令称量原辅料。在称量过程可能存在交叉污染的风险混合制粒：不同产品共用设备，因清洁不彻底风险较大。其最难清洁的筛网采用专品专用。干燥整粒总混：不同产品共用设备，因清洁不彻底风险较大。干燥用垫布、过滤袋采用专品专用。压片：压片冲模专品专用，料斗、轨道、专盘产品共用，因清洁不彻底风险较大。包衣：贮液桶、管路、喷浆产品共用，但为包衣材料，无活性物质，风险较小，包衣用锅体、出料口等因清洁不彻底风险较大。内包：铝塑包装机虽全部用于包衣片铝塑，活性物质包裹在包衣材料里，但存在碎片，破片，因清洁不彻底也风险较大。颗粒包装：不同产品共用设备，因清洁不彻底风险较大。包装：包装生产线能有效隔离，QA清场检查，产生混淆的风险可以接受。4、物料暴露状态：从物料在贮存、使用、加工过程中产尘大的房间保持相对负压，其洁净空气只送不回，单独排放，物料暴露可能产生污染与交叉污染的风险较小。四、风险评估及整改措施8.1、工艺布局、人流、物流序号步骤/操作单元可能的不良事件S可能原因P现有的控制措施D起始RPN建议采取的措施采取措施后的风险等级SPDRPN1厂房从设计上易于清洁、消毒、维护、保养；厂房墙壁有裂缝，屋顶、楼面漏水等；灯具、管道口、风口出现密封性不好2设计缺陷自然灾害1工程部按厂房维护保养程序进行维护保养；24工程部按厂房维护保养程序进行维护保养；-称量间的设计不利于防止交叉污染；产品交叉污染3设计缺陷2称量间保持相对负压，设计有层流罩16称量前检查称量间保持相对负压，层流罩下称量31132未经授权人员进入车间厂房、产品污染3设计缺陷1人工控制，进入车间有批准并记录13检查车间的进入控制及人流3113人员未进行正确的更衣进入车间或进入另一不同级别生产区厂房、产品污染3不条合SOP培训不当2设计上只有经过更衣才能进入SOP到位洗手及消毒设施到位18检查车间的进入控制及人流；检查卫生更衣SOP；经过更衣确认与培养培养基灌装试验。3113人流流向在进出时在共用区域交叉厂房、产品污染3设计控制不当，不符合SOP2更衣室为气锁SOP到位16更衣室在人流流向采检查SOP（卫生、更衣）31133非预期物料进入车间物料进入车间前的清洁空间不足物料包装的污染导致产品污染3培训不到位不符合SOP2设计上只有经过过清洁缓冲才能进入车间；物料进入控制；SOP到位；212检查车间的进入控制及物流；检查进入洁净区的传递窗使用记录； 检查卫生SOP、培训到位3126发料、称量错误产品交叉污染3不符合SOP培训不到位1发料、称量时双人复核；26发料、称量时双人复核；QA检查31138.2、共用设备清洁及清洁有效性序号步骤/操作单元可能的不良事件S可能原因P现有的控制措施D起始RPN建议采取的措施采取措施后的风险等级SPDRPN1粉碎过筛清洁不彻产品交叉污染3不符合SOP培训不到位吸附性的产品收集袋无法清洁彻底3经过清洁验证SOP到位状态标识明确QA清洁后检查218吸附性的产品收集袋专品专用引入产品，经过清洁验证加强人员培训31132制粒烘干总混清洁不彻底管道、过滤系统清洁不彻底产品交叉污染3不符合SOP培训不到位吸附性的烘箱垫布、沸腾干燥滤袋无法清洁彻底摇摆式颗粒剂筛网孔隙过密过细，残留清洗难彻底。3经过清洁验证SOP到位状态标识明确QA清洁后检查218引入新产品，经过清洁验证吸附性的烘箱垫布、沸腾干燥滤袋专品专用摇摆式颗粒剂筛网专品专用加强人员培训31263压片机清洁不彻底产品交叉污染3不符合SOP培训不到位压片机冲模口小难清洁。2经过清洁验证SOP到位状态标识明确QA清洁后检查212引入新产品，经过清洁验证压片机上下冲及冲模专品专用加强人员培训31264清洁方法的有效性和可重现性产品交叉污染3人员变更、人员培训不到位或未严格执行清洁程序。2人员必须经培训合格后方能上岗操作16人员必须经培训合格后方能上岗操作32165手工清洁不彻底产品交叉污染3为手工清洁，参数不能设置2详细的清洁程序；生产设备规定了具体而完整的清洁方法，对于需拆装设备规定了拆装的顺序和方法212进行清洁验证加强人员操作培训，及培训效果的考核22166等效性不够产品交叉污染3每次执行清洁的等效性2QA清洁后检查确认212检查清洁SOP进行清洁验证加强人员操作培训，及培训效果的考核31137使用前未确认设备状况产品污染与交叉污染3没有适合的清洁检查方法2规定适合的清洁检查方法16规定适合的清洁检查方法-8清洁时效产品污染3设备清洁后保存时间过长导致清场失效2规定清洁后的最长保存期限16规定清洁后的最长保存期限-9清洁效果的维护产品污染与交叉污染3人员培训不到位1人员经培训合格后方能上岗操作13人员经培训合格后方能上岗操作-10清洁容器存放产品污染3已清洁设备存放、处置不合适1已清洁设备在清洁、干燥的条件下存放13已清洁设备在清洁、干燥的条件下存放-11清场后维护产品污染与交叉污染3