经皮给药系统.心得.ppt

经皮给药系统经皮给药系统(xtng)第一页，共七十一页。第一节第一节 概述概述(i sh)经皮给药系统经皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS）：也称为）：也称为经皮治疗系统（经皮治疗系统（transdermal therapeutic system，TDS），是），是指药物从特殊设计的装置释放，通过完整指药物从特殊设计的装置释放，通过完整(wnzhng)的皮肤吸收，进入全身血液系统的控的皮肤吸收，进入全身血液系统的控释给药剂型。释给药剂型。第二页，共七十一页。1981年年 第一个经皮给药系统第一个经皮给药系统(xtng)上市上市 东莨菪碱(Alza发明，Ciba-Geigy上市)11个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左炔乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁 和和利多卡因利多卡因 4050种正进行评价、试验种正进行评价、试验第三页，共七十一页。透皮给药系统优点透皮给药系统优点：)避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道因素影响，个体差异小药物的吸收不受胃肠道因素影响，个体差异小)延长有效作用时间延长有效作用时间，减少给药次数减少给药次数)血药浓度恒定血药浓度恒定(hngdng)，避免血药浓度峰谷，避免血药浓度峰谷现象，降低毒副反应现象，降低毒副反应)使用方便，随时中断给药使用方便，随时中断给药第四页，共七十一页。经皮给药系统经皮给药系统(xtng)的类型：的类型：膜控释型 复合膜型 充填封闭型 经皮给药系统 骨架扩散型 聚合物骨架型 胶粘剂骨架型 第五页，共七十一页。第二节第二节 皮肤的结构皮肤的结构(jigu)和生理和生理表皮表皮(epidermis)l角质层l透明层l颗粒层l棘层l基底层真皮真皮皮下组织皮下组织皮肤附属器皮肤附属器l毛发(mof)l皮脂腺l汗腺第六页，共七十一页。Anatomy of the skinAnatomy of the skinHair follicleStratum corneumEpidermisDermisSubcutaneoustissueHair matrixEndocrine sweatglandSebaceous gland(0.8mm 0.006mm)(3 5mm)第七页，共七十一页。第八页，共七十一页。第三节第三节 药物药物(yow)经皮吸收过程经皮吸收过程一、给药系统中药物一、给药系统中药物(yow)的释放的释放1.骨架型药物溶解于骨架中药物(yow)微细的粒子分散于骨架中第九页，共七十一页。第十页，共七十一页。2.膜控释型均质膜微孔(wi kn)膜第十一页，共七十一页。二、药物通过皮肤二、药物通过皮肤(p f)的途径的途径第十二页，共七十一页。三、皮肤的代谢与贮库作用三、皮肤的代谢与贮库作用 皮肤内存在着一些皮肤内存在着一些(yxi)代谢酶，主要在活代谢酶，主要在活性表皮内。主要积累部位是角质层性表皮内。主要积累部位是角质层 四、药物在皮肤内的渗透过程四、药物在皮肤内的渗透过程1.角质层内扩散系数：角质层内扩散系数：10-910-13 cm2/sec2.活性表皮中扩散系数：活性表皮中扩散系数：10-7cm2/sec左右左右 第十三页，共七十一页。五、药物在皮肤五、药物在皮肤(p f)内的扩散动力学内的扩散动力学Fick定律(dngl)第十四页，共七十一页。第十五页，共七十一页。一、药物性质一、药物性质(xngzh).药物分子大小药物分子大小 Stokes-Einstein定律定律 KBTD=6r第四节第四节 影响影响(yngxing)经皮吸收的因素经皮吸收的因素第十六页，共七十一页。.熔点熔点.溶解度与分配系数溶解度与分配系数(xsh)4.分子形式分子形式 第十七页，共七十一页。二、生理因素二、生理因素种族与个体差异种族与个体差异皮肤渗透性的部位差异（皮肤渗透性的部位差异（阴囊耳后腋窝阴囊耳后腋窝区头皮区头皮(tup)手臂腿部胸部手臂腿部胸部）皮肤水化皮肤水化疾病状态疾病状态其它其它第十八页，共七十一页。三、剂型三、剂型(jxng)与制剂的影响与制剂的影响剂型剂型给药系统组成（介质、处方中成分、给药系统组成（介质、处方中成分、高分子材料基质、皮肤表面和给药系高分子材料基质、皮肤表面和给药系统的统的pH）第十九页，共七十一页。1第二十页，共七十一页。第五节第五节 促进促进(cjn)药物经皮吸收的方法药物经皮吸收的方法药剂学方法：药剂学方法：透皮吸收促进剂、脂质体等透皮吸收促进剂、脂质体等化学方法：化学方法：药物药物(yow)结构改造，透皮前体药结构改造，透皮前体药物物(yow)物理学方法物理学方法：离子导入、电致孔、超声波离子导入、电致孔、超声波导入、无针技术等导入、无针技术等第二十一页，共七十一页。一、经皮吸收一、经皮吸收(xshu)促进剂促进剂理想渗透促进剂：理想渗透促进剂：无药理活性、无毒、无刺激性、无致敏性迅速起作用不引起体内营养物质及水分损失与药物(yow)、基质和皮肤有良好的相容性无嗅无味第二十二页，共七十一页。促进剂促进透皮吸收促进剂促进透皮吸收(xshu)的机制的机制：l改变角质层类脂排列改变角质层类脂排列第二十三页，共七十一页。l影响角质层水合作用影响角质层水合作用l溶解皮脂腺管内皮脂溶解皮脂腺管内皮脂l扩大汗腺和毛囊扩大汗腺和毛囊(monng)开口开口第二十四页，共七十一页。常用的经皮吸收促进剂：常用的经皮吸收促进剂：表面活性剂表面活性剂(阳离子型、阴离子型、非离阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂子型和卵磷脂)有机溶剂类有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺基亚砜和二甲基甲酰胺)月桂氮卓酮月桂氮卓酮(laurocapam(laurocapam，azone)azone)及同系物及同系物有机酸、脂肪醇有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇油酸、亚油酸、月桂醇)角质保湿与软化剂角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮类尿素、水杨酸、吡咯酮类)萜烯类萜烯类(薄荷醇、樟脑薄荷醇、樟脑(zhngno)(zhngno)、柠檬烯等、柠檬烯等)第二十五页，共七十一页。吸收吸收(xshu)促促进剂进剂一一览览表表类类 型型举举 例例药药 物物作作 用用 机机 制制亚砜类亚砜类二甲基二甲基亚砜亚砜，癸，癸基甲基基甲基亚砜亚砜氢氢化可的松，水化可的松，水杨杨酸，溴乙啡酸，溴乙啡啶啶，茶，茶碱，氟碱，氟灭灭酸，丙炎酸，丙炎松等松等角角质层细质层细胞内蛋白胞内蛋白质变质变性；性；破坏角破坏角质层细质层细胞胞间间脂脂质质的有序的有序排列；排列；脱去角脱去角质层质层脂脂质质和脂蛋白和脂蛋白吡咯吡咯酮类酮类2-吡咯吡咯酮酮，5-甲基甲基-2-吡咯吡咯酮酮，1，5-二甲基二甲基-2-吡咯吡咯酮酮咖啡因，正辛醇，咖啡因，正辛醇，苯甲酸倍他米松，苯甲酸倍他米松，甲甲灭灭酸酸低低浓浓度分配度分配进进入角蛋白，高入角蛋白，高浓浓度影响角度影响角质层质层脂脂质质流流动动性并促性并促进药进药物在角物在角质层质层的分配；增加的分配；增加角角质层质层的水含量的水含量月桂氮艹月桂氮艹卓卓酮酮及其及其类类似物似物月桂氮艹卓月桂氮艹卓酮酮氯氯林可霉素磷酸林可霉素磷酸酯酯，褐霉素褐霉素钠钠，氟尿，氟尿嘧嘧啶啶，丙，丙缩羟缩羟强强龙龙，地塞米松，醋酸地塞米松，醋酸环环戊戊酮缩酮缩去炎松去炎松渗入皮肤角渗入皮肤角质层质层，降低，降低细细胞胞间间脂脂质质排列的有序性；脱去排列的有序性；脱去细细胞胞间间脂脂质质形成孔道；增加角形成孔道；增加角质层质层含水量；降低角含水量；降低角质层质层脂脂质质的相的相转变转变温度温度第二十六页，共七十一页。脂肪酸及脂肪酸及其其酯酯油酸，肉豆油酸，肉豆蔻蔻酸酸异丙异丙酯酯，丙二醇，丙二醇二壬酸二壬酸酯酯，癸二，癸二酸二乙酸二乙酯酯水水杨杨酸，雌二醇，酸，雌二醇，芬太尼，硝酸甘油，芬太尼，硝酸甘油，肝素，肝素，吲哚吲哚美辛美辛渗入角渗入角质层质层脂脂质质，影响其有，影响其有序排列；降低角序排列；降低角质层质层脂脂质质双双分子分子层层的相的相转变转变温度；引温度；引进进角角质层质层脂脂质质固固-液相分离和晶液相分离和晶型型转变转变；增加；增加药药物在角物在角质层质层的分配的分配表面活性表面活性剂剂月桂醇硫酸月桂醇硫酸钠钠，泊洛沙姆泊洛沙姆氟氟灭灭酸，水酸，水杨杨酸酸使角使角质层质层脂脂质质排列无序化；排列无序化；乳化皮肤表面脂乳化皮肤表面脂质质，改善，改善药药物在角物在角质层质层分配分配醇醇类类乙醇，异丙醇，乙醇，异丙醇，正十二醇，正辛正十二醇，正辛醇醇水水杨杨酸，雌二醇，酸，雌二醇，纳纳洛洛酮酮，左旋，左旋-18-甲基炔甲基炔诺酮诺酮作作为为溶溶剂剂增加增加药药物在角物在角质层质层的溶解度；脱去角的溶解度；脱去角质层质层脂脂质质；渗入角渗入角质层质层脂脂质质，影响其排，影响其排列的有序性列的有序性多元醇多元醇类类丙二醇，丙三醇丙二醇，丙三醇水水杨杨酸，酸，5-氟尿氟尿嘧嘧啶啶使角蛋白溶使角蛋白溶剂剂化，占据蛋白化，占据蛋白质质的的氢键结氢键结合部位，减少合部位，减少药药物物-组织间结组织间结合；增加并用的合；增加并用的其他渗透促其他渗透促进剂进剂在角在角质层质层的的分配分配第二十七页，共七十一页。萜烯类萜烯类桉桉树脑树脑，d-苎烯苎烯，橙花，橙花叔醇叔醇普普鲁鲁卡因，卡因，吲哚吲哚美辛美辛5-氟尿氟尿嘧啶嘧啶，肝素肝素促促进药进药物在角物在角质层质层的的扩扩散；散；破坏角破坏角质层细质层细胞胞间间脂脂质质屏屏障；提高障；提高组织电导组织电导率，打率，打开角开角质层质层极性孔道；增加极性孔道；增加药药物从基物从基质质向角向角质层质层的分的分配配胺胺类类尿素，十二尿素，十二烷烷基基-N，N-二甲氨基乙二甲氨基乙酯酯5-氟尿氟尿嘧啶嘧啶促促进进角角质层质层水化，在角水化，在角质质层层形成形成亲亲水性孔道；破坏水性孔道；破坏角角质层质层脂脂质结质结构构酰酰胺胺类类二甲基甲二甲基甲酰酰胺，二甲基胺，二甲基乙乙酰酰胺胺咖啡因，正辛醇，咖啡因，正辛醇，氢氢化可的松化可的松低低浓浓度度时时分配分配进进入角蛋白入角蛋白区，高区，高浓浓度度时时影响角影响角质层质层脂脂质质的流的流动动性性环环糊精糊精类类环环糊精，糊精，2-羟羟丙基丙基-环环糊糊精精Liavozolel将将药药物形成包合物，提高物形成包合物，提高溶解度，并可把溶解度，并可把药药物分子物分子传递传递到皮肤表面到皮肤表面第二十八页，共七十一页。氨基酸及氨基酸及其其酯酯L-异亮氨酸，异亮氨酸，十二十二烷烷基焦基焦谷氨酸谷氨酸酯酯雌二醇，左旋雌二醇，左旋18-甲基炔甲基炔诺酮诺酮，茶，茶碱碱松弛皮肤的角蛋白，影响松弛皮肤的角蛋白，影响角角质层质层脂脂质质排列的有序性排列的有序性大大环环化合化合物物十五十五烷酮烷酮氢氢化可的松化可的松增加增加药药物在角物在角质层质层中的溶中的溶解度解度有机溶有机溶剂剂类类醋酸乙醋酸乙酯酯水水杨杨酸酸破坏角破坏角质层质层脂脂质质排列的密排列的密实实性性磷脂磷脂类类卵磷脂，豆卵磷脂，豆磷脂，磷脂磷脂，磷脂酰酰甘油，磷甘油，磷脂脂酰酰乙醇胺乙醇胺二二氢氢麦角胺，异麦角胺，异山梨醇硝酸山梨醇硝酸酯酯，茶碱茶碱吲哚吲哚美辛美辛促促进药进药物从基物从基质质中中释释放，放，增加增加药药物在皮肤中的物在皮肤中的扩扩散；散；作用于角作用于角质层细质层细胞膜脂胞膜脂质质，改善其渗透性改善其渗透性第二十九页，共七十一页。第七节第七节 经皮给药系统经皮给药系统(xtng)的开发的开发一、药物选择与剂量设计一、药物选择与剂量设计（一）选择药物的一般原则（一）选择药物的一般原则应考虑的主要因素应考虑的主要因素:胃肠道的降解、通过胃肠胃肠道的降解、通过胃肠道粘膜与肝脏的首过效应，生物半衰期小和需道粘膜与肝脏的首过效应，生物半衰期小和需长期给药长期给药使药物的使药物的血浓度平稳地保持在最佳治疗范围内血浓度平稳地保持在最佳治疗范围内 药物剂量小药物剂量小 病人可接受最大面积为病人可接受最大面积为60cm2足够足够(zgu)大的透皮速率大的透皮速率第三十页，共七十一页。经皮给药系统选用药物的经皮给药系统选用药物的最适条件最适条件 物理化学性质物理化学性质 药理性质药理性质 分子量分子量600 (300)剂量小剂量小(50 mg/d)熔点熔点 200(150 )生物生物(shngw)半衰期短半衰期短(5 h)溶解度溶解度:在液状石蜡在液状石蜡 首过效应大首过效应大 与水中都大于与水中都大于1 mg/ml pH:饱和水溶液在饱和水溶液在59间间 对皮肤无刺激性、对皮肤无刺激性、不发生过敏反应不发生过敏反应 第三十一页，共七十一页。（二）经皮给药系统的剂量（二）经皮给药系统的剂量 TDR=CssVdk=CssCL 经皮给药系统的面积(min j)应是 TDR24 60 cm2 透皮速率24 第三十二页，共七十一页。二、经皮给药系统二、经皮给药系统(xtng)的组成的组成.复合膜型经皮给药系统复合膜型经皮给药系统 背衬膜、药物贮库膜、控释膜、胶粘层背衬膜、药物贮库膜、控释膜、胶粘层和保护膜和保护膜第三十三页，共七十一页。第三十四页，共七十一页。背衬膜背衬膜:铝塑膜铝塑膜药物药物(yow)贮库膜贮库膜:药物药物(yow)分散在分散在聚异丁烯等压聚异丁烯等压敏胶敏胶中，加入液状石蜡作为增粘剂中，加入液状石蜡作为增粘剂控释膜控释膜:聚丙烯聚丙烯微孔膜微孔膜胶粘层胶粘层:聚异丁烯压敏胶聚异丁烯压敏胶,加入药物作为负荷剂加入药物作为负荷剂量量保护膜保护膜:复合膜复合膜，如硅化聚氯乙烯，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯聚丙烯/聚对苯二甲酸乙酯等。聚对苯二甲酸乙酯等。第三十五页，共七十一页。.充填封闭型经皮给药系统充填封闭型经皮给药系统背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保护膜背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保护膜药物贮库药物贮库:液体或软膏液体或软膏(rungo)和凝胶和凝胶控释膜控释膜:乙烯乙烯-醋酸乙烯共聚物（醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均质）膜等均质膜膜压敏胶压敏胶:聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压敏胶聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压敏胶 第三十六页，共七十一页。1第三十七页，共七十一页。3.聚合物骨架型经皮给药系统聚合物骨架型经皮给药系统(xtng)骨架骨架:亲水性聚合物材料亲水性聚合物材料(含有湿润剂含有湿润剂)药物释放速度药物释放速度:受受聚合物骨架组成与药物浓度聚合物骨架组成与药物浓度影响影响第三十八页，共七十一页。第三十九页，共七十一页。4.胶粘剂分散型经皮给药系统胶粘剂分散型经皮给药系统 特点：剂型特点：剂型(jxng)薄、生产方便，与皮肤接触薄、生产方便，与皮肤接触的表面都可输出药物。的表面都可输出药物。胶粘剂胶粘剂:聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异丁烯类压敏胶丁烯类压敏胶 第四十页，共七十一页。1第四十一页，共七十一页。药药物物商品名商品名构成构成类类型型背背衬层衬层材料材料贮库贮库或骨架材料或骨架材料控控释释膜材料膜材料胶粘胶粘层层保保护护膜膜东东莨菪碱莨菪碱Transderm-Scop膜控膜控铝铝塑复合膜塑复合膜液体石蜡及聚异丁液体石蜡及聚异丁烯烯骨架骨架微孔聚丙微孔聚丙烯烯膜膜聚异丁聚异丁烯烯压压敏胶敏胶硝酸甘油硝酸甘油Transderm-Nitro膜控膜控铝铝塑复合膜塑复合膜药药物的硅油混物的硅油混悬悬液液聚乙聚乙烯烯-醋酸醋酸乙乙烯烯氟碳聚氟碳聚酯酯薄薄膜膜硝酸甘油硝酸甘油Nitro-Dur 胶粘胶粘剂剂分散分散铝铝箔箔-纸纸复合复合膜膜聚聚维酮维酮/聚乙聚乙烯烯醇醇甘油甘油/水水/乳糖乳糖/枸枸橼橼酸酸钠钠铝铝箔及箔及纸纸复复物物硝酸甘油硝酸甘油Nitro-Dur胶粘胶粘剂剂分散分散丙丙烯烯酸酸压压敏胶敏胶氟碳聚氟碳聚酯酯薄薄膜膜硝酸甘油硝酸甘油Deponit微微贮库贮库铝铝塑复合膜塑复合膜含含药药的聚异丁的聚异丁烯压烯压敏胶敏胶层层骨架骨架聚异丁聚异丁烯烯压压敏胶敏胶硅化硅化铝铝箔箔第四十二页，共七十一页。硝酸甘硝酸甘油油Nitrodisc微微贮库贮库铝铝箔箔-聚乙聚乙烯烯复合膜复合膜交交联联硅橡胶骨硅橡胶骨架架铝铝箔及箔及纸纸复合复合膜膜硝酸甘硝酸甘油油胶粘胶粘剂剂分分散散聚聚氯氯乙乙烯烯塑化聚氟乙塑化聚氟乙烯烯丙丙烯烯酸酸酯酯压压敏胶敏胶硝酸异硝酸异山梨醇山梨醇Frandol Co.胶粘胶粘剂剂分分散散聚聚酯酯含含药压药压敏胶敏胶丙丙烯烯酸酸酯酯压压敏胶敏胶硅硅纸纸可可乐乐定定Catapres TTS膜控膜控聚聚酯酯液体石蜡液体石蜡-微粉微粉硅胶硅胶-聚异丁聚异丁烯烯微孔聚丙微孔聚丙烯烯膜膜聚异丁聚异丁烯烯压压敏胶敏胶硅硅纸纸芬太尼芬太尼Duragesic膜控膜控聚聚酯酯膜膜羟羟乙乙纤维纤维素乙素乙醇凝胶醇凝胶聚乙聚乙烯烯醋醋 酸乙酸乙烯烯共共聚物聚物硅硅酮压酮压敏敏胶胶雌二醇雌二醇Estraderm膜控膜控聚聚酯酯-聚乙聚乙烯烯复合膜复合膜乙醇乙醇聚乙聚乙烯烯醋醋 酸乙酸乙烯烯共共聚物聚物聚异丁聚异丁烯烯压压敏胶敏胶雌二醇雌二醇Vivelle 胶粘胶粘剂剂分分散散EVA膜膜聚异丁聚异丁烯压烯压敏敏胶、胶、EVA聚聚酯酯膜膜第四十三页，共七十一页。雌二醇雌二醇Menorest胶粘胶粘剂剂分分散散聚氨聚氨酯酯膜膜丙丙烯烯酸酸压压敏胶敏胶,油酸油酸,丙二醇丙二醇聚聚酯酯膜膜雌二醇雌二醇Climara 胶粘胶粘剂剂分分散散聚乙聚乙烯烯膜膜丙丙烯烯酸酸压压敏胶敏胶,硅化聚硅化聚酯酯膜膜雌二醇雌二醇/炔炔诺诺酮酮Aliatis胶粘胶粘剂剂分分散散PVP,丙二醇丙二醇,丙丙烯烯酸酸压压敏胶敏胶尼古丁尼古丁Habitrol 铝铝箔箔药药物甲基丙物甲基丙烯烯酸共聚物溶液酸共聚物溶液分散在分散在纤维垫纤维垫中中丙丙烯烯酸酸压压敏胶敏胶铝铝箔箔尼古丁尼古丁NicoDerm CQ 膜控膜控聚乙聚乙烯烯/鋁膜鋁膜/聚聚酯酯/EVAEVA聚乙聚乙烯烯膜膜聚异丁聚异丁烯压烯压敏敏胶胶睾睾酮酮Testoderm胶粘胶粘剂剂分分散散聚聚酯酯乙乙烯烯-醋酸乙醋酸乙烯烯共聚物共聚物乙乙烯烯-醋酸醋酸乙乙烯烯共聚共聚物物丙丙烯烯酸酸酯压酯压敏敏胶胶睾睾酮酮Androderm膜控膜控铝铝箔箔乙醇、卡波普、乙醇、卡波普、单单甘甘酯酯、月桂、月桂酸甲酸甲酯酯乙乙烯烯-醋酸醋酸乙乙烯烯共聚共聚物物丙丙烯烯酸酸酯压酯压敏敏胶胶第四十四页，共七十一页。三、经皮给药系统的高分子材料三、经皮给药系统的高分子材料高分子材料高分子材料需满足需满足：1.聚聚合合物物的的分分子子量量、玻玻璃璃化化转转变变温温度度、化化学学性性能能必必须允许特定的药物能适当的扩散和释放须允许特定的药物能适当的扩散和释放2.不与药物发生化学反应不与药物发生化学反应3.聚合物及其分解产物必须无毒或相容性好聚合物及其分解产物必须无毒或相容性好4.在储藏或使用期间，不应降解在储藏或使用期间，不应降解5.容容易易加加工工和和制制成成所所需需产产品品(chnpn)，允允许许加加入入大大量量的的活性药物活性药物6.廉价廉价第四十五页，共七十一页。（一）（一）骨架材料骨架材料对药物的扩散阻力不能太大骨架稳定(wndng)，能稳定地吸留药物，高温高湿条件下，保持结构与形态的完整对皮肤没有刺激性，最好能粘附于皮肤疏水性的聚硅氧烷与亲水性聚乙烯醇第四十六页，共七十一页。（二）控释膜材料（二）控释膜材料(cilio)均质膜均质膜:l乙烯醋酸乙烯共聚物（乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA）微孔膜微孔膜:l聚丙烯聚丙烯拉伸微孔膜拉伸微孔膜l醋酸纤维素醋酸纤维素膜膜l核径迹核径迹微孔膜（核孔膜）微孔膜（核孔膜）第四十七页，共七十一页。（三）压敏胶（三）压敏胶使给药系统与皮肤使给药系统与皮肤紧密贴合紧密贴合，有时又作为药物的，有时又作为药物的贮库或载体材料贮库或载体材料，调节药物的释放速度。，调节药物的释放速度。应具有好的应具有好的生物生物(shngw)(shngw)相容性相容性对皮肤无刺激性，不引起过敏反应对皮肤无刺激性，不引起过敏反应具有够强的粘附力和内聚强度具有够强的粘附力和内聚强度化学性质稳定，对温度与湿气稳定化学性质稳定，对温度与湿气稳定能粘接不同类型皮肤的适应性能粘接不同类型皮肤的适应性能容纳一定量的药物与经皮吸收促进剂而不影响能容纳一定量的药物与经皮吸收促进剂而不影响化学稳定性与粘附力化学稳定性与粘附力具限速膜的经皮给药系统中，它们应不影响药物具限速膜的经皮给药系统中，它们应不影响药物的释放速率，而在胶粘剂骨架型给药系统中，它的释放速率，而在胶粘剂骨架型给药系统中，它们应控制药物的释放速率。们应控制药物的释放速率。第四十八页，共七十一页。压敏胶粘合性能(xngnng)：初始力T、粘合力A、内聚力C和粘基力K T A C K 第四十九页，共七十一页。初初粘粘力力：涂涂有有压压敏敏胶胶的的制制品品和和被被粘粘物物以以很很轻轻的的压压力接触后立即快速分离所表现出来的抗分离能力。力接触后立即快速分离所表现出来的抗分离能力。粘粘合合力力：用用适适当当压压力力和和时时间间进进行行粘粘贴贴后后，压压敏敏胶胶制制品品和和被被粘粘表表面面之之间间所所表表现现出出来来抵抵抗抗(dkng)界界面面分分离的能力。离的能力。内聚力：内聚力：胶粘剂层本身的内聚力。胶粘剂层本身的内聚力。粘基力：粘基力：胶粘剂与背衬材料之间的粘合力。胶粘剂与背衬材料之间的粘合力。第五十页，共七十一页。：没有对压力敏感的性能：揭去经皮给药系统时会出现胶层破坏，导致拉丝或胶粘剂残存在皮肤(p f)表面等现象：产生胶粘层与背衬脱离第五十一页，共七十一页。.聚异丁烯类压敏胶聚异丁烯类压敏胶 溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等烃类溶剂溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等烃类溶剂中，不溶于极性溶剂。中，不溶于极性溶剂。性质稳定性质稳定(wndng)，耐氧和耐水性很好，对植物油，耐氧和耐水性很好，对植物油有较强的耐受性。有较强的耐受性。对极性基材的粘性弱，加入树脂或其它增粘剂对极性基材的粘性弱，加入树脂或其它增粘剂克服。克服。第五十二页，共七十一页。低分子量：低分子量：粘稠流体，粘稠流体，在压敏胶中主在压敏胶中主要起要起增粘及改善胶粘层的柔软性增粘及改善胶粘层的柔软性的作用，的作用，改善胶粘层的柔软性和韧性改善胶粘层的柔软性和韧性(rn xn)。高分子量：高分子量：弹性固体，弹性固体，增加压敏胶剥离增加压敏胶剥离强度和内聚力强度和内聚力。第五十三页，共七十一页。聚聚异异丁丁烯烯压压敏敏胶胶的的规规格格(gug)与与分分子子量量厂家厂家商品名商品名型号型号平均分子量平均分子量ExxonVistanexLM-MS43,00045,000LM-MH51,00056,000LM-H58,00068,000MML-80 750,0001,050,000MML-1001,060,0001,440,000MML-1201,450,0001,870,000BASFOppanolB10 40,000B12 55,000B15 85,000B30 200,000B50 400,000B1001,110,000B1502,600,000第五十四页，共七十一页。.丙烯酸类压敏胶丙烯酸类压敏胶 常用单体：常用单体：2-乙基已基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、乙基已基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯等丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯等有优良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，长有优良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，长期存放对压敏性没有期存放对压敏性没有(mi yu)明显影响。明显影响。适合极性基材适合极性基材皮肤的透气和透湿性较好皮肤的透气和透湿性较好第五十五页，共七十一页。.聚硅氧烷压敏胶聚硅氧烷压敏胶 聚二甲基硅氧烷与硅树脂经缩聚反应而成聚二甲基硅氧烷与硅树脂经缩聚反应而成聚硅氧烷压敏胶对基材的润湿能力强，适合各种基聚硅氧烷压敏胶对基材的润湿能力强，适合各种基材表面的涂布。材表面的涂布。水分及空气容易渗透。水分及空气容易渗透。具有优异的生物性能，具有优异的生物性能，如无毒、无过敏性、生物如无毒、无过敏性、生物相容、对许多相容、对许多(xdu)药物有良好的渗透性等。药物有良好的渗透性等。第五十六页，共七十一页。(四四)背衬材料与保护膜背衬材料与保护膜1背衬材料背衬材料聚氯乙烯(j l y x)、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯和聚对苯二甲酸二乙酯等，常用它们的复合膜。第五十七页，共七十一页。2保护膜保护膜 需用防粘材料需用防粘材料聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等，用有机硅隔离等，用有机硅隔离剂处理，避免压敏胶粘附。对于渗透性或挥剂处理，避免压敏胶粘附。对于渗透性或挥发性很强的药物发性很强的药物(yow)以及油性药物以及油性药物(yow)不适宜。不适宜。石蜡或甲基硅油处理而成的石蜡或甲基硅油处理而成的不粘纸不粘纸第五十八页，共七十一页。背衬膜背衬膜 贮库组成贮库组成 药物压敏胶药物压敏胶 涂布贮库层涂布贮库层贮库层干燥贮库层干燥(I)保护膜保护膜 胶粘胶粘(jio zhn)层组成层组成 药物压敏胶药物压敏胶涂布胶粘层涂布胶粘层胶粘层干燥胶粘层干燥(II)叠合、切割叠合、切割 (I)+控释膜控释膜+(II)成品成品 1.复合膜型经皮给药系统复合膜型经皮给药系统(xtng)四、经皮给药系统四、经皮给药系统(xtng)的制备的制备第五十九页，共七十一页。2.充填充填(chn tin)封闭型经皮给药系统封闭型经皮给药系统药物混悬介质药物混悬介质药物混悬液药物混悬液(糊剂、凝胶、软膏糊剂、凝胶、软膏)定量注射泵定量注射泵背衬膜背衬膜 控释膜控释膜 压敏胶压敏胶 保护膜保护膜 成型机械成型机械(jxi)包装机械包装机械成品成品 （真空密封）（真空密封）第六十页，共七十一页。药物药物 背衬膜背衬膜 保护膜保护膜 浇铸、冷却浇铸、冷却(lngqu)切割切割 亲水胶亲水胶+水、丙二醇等水、丙二醇等含药胶含药胶凝胶凝胶圆片圆片 （加热）（加热）包装机械包装机械成品成品 3.聚合物骨架聚合物骨架(gji)型经皮给药系统型经皮给药系统第六十一页，共七十一页。药物药物 背衬膜背衬膜 保护膜保护膜 脱气脱气(tu q)干燥干燥 切割、包装切割、包装 压敏胶液压敏胶液含药胶液含药胶液涂膜涂膜叠合叠合成品成品4.胶粘剂分散型经皮给药系统胶粘剂分散型经皮给药系统(xtng)第六十二页，共七十一页。五、举例五、举例1.可乐定经皮给药系统可乐定经皮给药系统 可乐定是强效降压药可乐定是强效降压药常用剂型：注射剂、片剂常用剂型：注射剂、片剂常见常见(chn jin)副作用：口干、嗜睡、乏力、副作用：口干、嗜睡、乏力、便秘、心动徐缓等。便秘、心动徐缓等。第六十三页，共七十一页。分子量为分子量为230.1pKa是是8.25有一定的水溶性与较高的亲脂性有一定的水溶性与较高的亲脂性 体内体内(t ni)半衰期半衰期6 h对皮肤无刺激性对皮肤无刺激性第六十四页，共七十一页。可乐定透皮贴剂可乐定透皮贴剂Catapres-TTS复合膜型经皮给药系统复合膜型经皮给药系统结构：背衬膜（聚酯膜）、药物贮库（含可结构：背衬膜（聚酯膜）、药物贮库（含可乐定、液状石蜡、聚异丁烯和胶态二氧化硅）乐定、液状石蜡、聚异丁烯和胶态二氧化硅）、控释膜（微孔聚丙烯膜）、胶粘层（含有、控释膜（微孔聚丙烯膜）、胶粘层（含有贮库层相同贮库层相同(xin tn)的组分）、保护膜（聚酯的组分）、保护膜（聚酯膜）膜）第六十五页，共七十一页。成份成份 贮库层贮库层/%胶粘层胶粘层/%聚异丁烯聚异丁烯MML-100 5.2 5.7聚异丁烯聚异丁烯LM-MS 6.5 7液状石蜡液状石蜡(sh l)10.4 11.4可乐定可乐定 2.9 0.9庚庚 烷烷 75 75 胶态二氧化硅胶态二氧化硅 适量适量 适量适量第六十六页，共七十一页。2.雌二醇经皮给药系统雌二醇经皮给药系统(Dermestril)丙烯酸压敏胶为基质丙烯酸压敏胶为基质(j zh)的给药系统。的给药系统。20 cm2，含雌二醇，含雌二醇4mg背衬膜：聚氨酯、聚氯乙烯与聚乙烯组成的复合背衬膜：聚氨酯、聚氯乙烯与聚乙烯组成的复合膜膜含药聚丙烯酸压敏胶含药聚丙烯酸压敏胶保护膜：聚酯保护膜：聚酯第六十七页，共七十一页。六、经皮给药系统的质量控制六、经皮给药系统的质量控制外观：外观：完整光洁，有均一的应用面积，冲切完整光洁，有均一的应用面积，冲切口光滑，无锋利的边缘。如药物填充入贮库口光滑，无锋利的边缘。如药物填充入贮库中，则药物贮库中不应有气泡，密封性可靠，中，则药物贮库中不应有气泡，密封性可靠，无泄漏。药物混悬在制剂中的必须保证混悬、无泄漏。药物混悬在制剂中的必须保证混悬、分布均匀。压敏胶涂布需均匀，如含有害溶分布均匀。压敏胶涂布需均匀，如含有害溶剂剂(rngj)应检查残留量。应检查残留量。常规检查项目：常规检查项目：重量差异、面积差异、释放度、重量差异、面积差异、释放度、含量均匀度检查（主药量含量均匀度检查（主药量2 mg或或2 mg以下）以下）第六十八页，共七十一页。.经皮给药系统释放经皮给药系统释放速率速率(sl)和释放度和释放度 扩散池或溶出仪扩散池或溶出仪 透皮贴剂的释放度：透皮贴剂的释放度：释放度测定的第三法释放度测定的第三法 1第六十九页，共七十一页。2.粘力测定粘力测定 粘附性能粘附性能(xngnng)是一个重要的质量指标是一个重要的质量指标平板牵引试验：测定切向粘力平板牵引试验：测定切向粘力180 方向剥离的剥离粘力方向剥离的剥离粘力 第七十页，共七十一页。内容(nirng)总结经皮给药系统。皮肤内存在着一些代谢酶，主要在活性表皮内。保护膜:复合膜，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯/聚对苯二甲酸乙酯等。聚维酮/聚乙烯醇甘油/水/乳糖(r tn)/枸橼酸钠。聚乙烯/鋁膜/聚酯/EVA。对皮肤没有刺激性，最好能粘附于皮肤。化学性质稳定，对温度与湿气稳定。能容纳一定量的药物与经皮吸收促进剂而不影响化学稳定性与粘附力。内聚力：胶粘剂层本身的内聚力。药物混悬在制剂中的必须保证混悬、分布均匀。180方向剥离的剥离粘力第七十一页，共七十一页。