第五节-非甾体抗炎药§1解热镇痛-制药2010.ppt

第五章 解热(ji r)镇痛药和非甾体抗炎药(Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs)第一页，共三十八页。非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,NSAIDS）n一类具有抗炎和解热、镇痛作用药物。一类具有抗炎和解热、镇痛作用药物。n临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。性关节炎，骨关节炎等。n此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为因此被称为(chn wi)非甾体抗炎药。非甾体抗炎药。n抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素(Prostaglandines,PGs)的生物合成有关。的生物合成有关。第二页，共三十八页。解热镇痛药和非甾体消炎药的作用(zuyng)机制主要是选择性抑制环氧合酶或抑制脂氧化酶,阻断前列腺素和白三烯的生物合成,进而达到抗炎作用。第一节第一节 非甾体消炎药的作用非甾体消炎药的作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)机机制制第三页，共三十八页。n 细胞膜磷脂细胞膜磷脂(ln zh)磷脂酶磷脂酶 （-）糖皮质激素（甾体抗炎药作糖皮质激素（甾体抗炎药作 用靶点）用靶点）花生四烯酸（花生四烯酸（AA）LOX 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 COX 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 （LOX拮抗剂拮抗剂）（COX拮剂拮剂）n白三烯类（白三烯类（LTS）前列腺（前列腺（PGs）第四页，共三十八页。花生花生(hu shn)四烯酸的代谢途径四烯酸的代谢途径第五页，共三十八页。环氧合酶环氧合酶-1（COX-1）：组成酶，功能是合成）：组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理来调节细胞的正常生理(shngl)活性，对消化活性，对消化道粘膜起保护作用。道粘膜起保护作用。环氧合酶环氧合酶-2（COX-2）：诱导酶，在炎症部）：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中症组织中PGE2，PGI2和和PGE1的含量增加，产的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。环氧化酶第六页，共三十八页。已经证明前列腺素是一类已经证明前列腺素是一类致热物质致热物质，其中前列腺素，其中前列腺素E2(PGE2)致热致热作用最强。前列腺素本身的致痛作用较弱，但能增强其他致痛物作用最强。前列腺素本身的致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如质例如缓激肽、缓激肽、5-羟色胺羟色胺致痛作用，使疼痛加重。致痛作用，使疼痛加重。另外，前列腺素也是一类另外，前列腺素也是一类炎症介质炎症介质。非甾体抗炎药通过抑制。非甾体抗炎药通过抑制(yzh)环氧合酶环氧合酶(Cyclo-oxygenase，COX)阻断前列腺素的生物合成发阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。近年来发现环氧合酶有挥消炎、解热镇痛作用。近年来发现环氧合酶有COX1和和COX2两种亚型，两种亚型，COX2是导致炎症反应的酶，因此寻找高选择性的是导致炎症反应的酶，因此寻找高选择性的COX2抑制剂可得抑制剂可得到更安全的药物。到更安全的药物。现在现在(xinzi)(xinzi)所用的大部分非甾体消炎药通过选择性抑制花所用的大部分非甾体消炎药通过选择性抑制花生四烯酸环氧合酶，而显示消炎抗风湿作用。但非甾体抗炎药生四烯酸环氧合酶，而显示消炎抗风湿作用。但非甾体抗炎药对环氧合酶对环氧合酶1 1和环氧合酶和环氧合酶2 2两种异构体都产生抑制作用，其中两种异构体都产生抑制作用，其中对环对环氧合酶氧合酶1 1的抑制，产生了这类药的胃肠道不良反应，而选择性抑制的抑制，产生了这类药的胃肠道不良反应，而选择性抑制环氧合酶环氧合酶2 2则可以减少胃肠道不良反应。则可以减少胃肠道不良反应。第七页，共三十八页。NSAIDs对对COX-1和和 COX-2不同不同(b tn)作用如下图所示作用如下图所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性生理性PGs合合成减少成减少致炎性致炎性PGs合合成减少成减少结构酶结构酶生理作用生理作用诱导酶，致诱导酶，致炎作用炎作用解热、镇痛、解热、镇痛、抗炎等作用抗炎等作用不良反应不良反应第八页，共三十八页。炎症炎症是机体对感染的一种防御机制，表现为红是机体对感染的一种防御机制，表现为红肿与疼痛。非甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢是肿与疼痛。非甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢是其抗炎、解热和镇痛其抗炎、解热和镇痛(zhn tn)(zhn tn)(zhn tn)(zhn tn)的主要机制。除苯胺类以的主要机制。除苯胺类以外，其他均有抗炎、抗风湿作用，可用于治疗风湿、外，其他均有抗炎、抗风湿作用，可用于治疗风湿、类风湿性关节炎等胶原组织疾病。类风湿性关节炎等胶原组织疾病。第九页，共三十八页。抗炎药物抗炎药物的作用的作用 治疗胶原组织疾病治疗胶原组织疾病(jbng)-如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。第十页，共三十八页。炎症炎症(ynzhng)(ynzhng)的发展过程：的发展过程：（1）初期，释放初期，释放(shfng)(shfng)炎症介质炎症介质（2 2）扩张血管）扩张血管（3 3）增加血管通透性和渗出液）增加血管通透性和渗出液（4 4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5 5）结缔组织细胞增生）结缔组织细胞增生第十一页，共三十八页。简介简介(jin ji)n始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用n从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到(d do)迅速发展第十二页，共三十八页。非甾体抗炎药发展非甾体抗炎药发展(fzhn)(fzhn)简介简介1 1、甾体消炎药，如、甾体消炎药，如可的松、强的松可的松、强的松 2 2、解热、解热(ji r)(ji r)镇痛镇痛药，苯胺类药，苯胺类3 3、非甾体抗炎药、非甾体抗炎药 第十三页，共三十八页。解热镇痛药解热镇痛药兼有抗炎作用。非甾体抗兼有抗炎作用。非甾体抗炎药炎药(NSAIDs)(NSAIDs)兼有镇痛和解热作用。少数兼有镇痛和解热作用。少数(shosh)(shosh)(shosh)(shosh)药物如扑热息痛只有解热、镇痛作用，药物如扑热息痛只有解热、镇痛作用，而无抗炎之作用。而无抗炎之作用。-长期和大量使用有胃肠道反应长期和大量使用有胃肠道反应第十四页，共三十八页。滥用(lnyng)感冒药可致肾衰竭解热镇痛药：吲哚美辛、舒林酸、布洛芬、萘普生、氨基解热镇痛药：吲哚美辛、舒林酸、布洛芬、萘普生、氨基比林、非那西丁、保泰松、阿司匹林等消炎镇痛药，易引比林、非那西丁、保泰松、阿司匹林等消炎镇痛药，易引起老年人肾损害，特别是原有肝肾疾病，或腹泻、脱水导起老年人肾损害，特别是原有肝肾疾病，或腹泻、脱水导致血容量不足致血容量不足(bz)的情况下尤易发生。的情况下尤易发生。第十五页，共三十八页。第二节第二节 解热镇痛药解热镇痛药 (Antipyretic Analgesics)解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使体温正常，而正常者无影响。前列腺素（prostaglandine，PG）是导致发热的物质，因此本药是抑制PG在下丘脑的生物(shngw)合成。是通过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。第十六页，共三十八页。发热也有其他因素，主要是细胞内内源性白细发热也有其他因素，主要是细胞内内源性白细胞胞致热源致热源受各种因素刺激后的释放。解热镇受各种因素刺激后的释放。解热镇痛药只对外周痛（钝痛）起作用痛药只对外周痛（钝痛）起作用 -牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等 -对创伤性剧痛对创伤性剧痛(j tn)和内脏痛无效和内脏痛无效,无成瘾性。无成瘾性。第十七页，共三十八页。解热镇痛药与镇痛药比较解热镇痛药与镇痛药比较作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢作用靶点作用靶点 环氧酶环氧酶 阿片受体阿片受体-不能代替不能代替(dit)吗啡类使用吗啡类使用-它只对慢性钝痛有良好的作用它只对慢性钝痛有良好的作用无成瘾性无成瘾性第十八页，共三十八页。常用的解热镇痛药按其化学结构类型常用的解热镇痛药按其化学结构类型分为分为(fn wi)三类：三类：水杨酸类水杨酸类 乙酰苯胺类乙酰苯胺类 吡唑酮类吡唑酮类第十九页，共三十八页。苯胺苯胺(bn n)(bn n)类类1、发展(fzh(fzh n)n)概况（1 1）苯胺）苯胺(bn n)(bn n)及乙酰苯胺及乙酰苯胺(bn n)(bn n)注：本节主要介绍乙酰苯胺（acetanilide）类l1886年发现乙酰苯胺（年发现乙酰苯胺（acetanilide）具有解热镇痛作用，后来发现可以引）具有解热镇痛作用，后来发现可以引起高铁血红蛋白和黄疸起高铁血红蛋白和黄疸huangdan。由于毒性太大已停用。由于毒性太大已停用第二十页，共三十八页。（2 2）对氨基）对氨基）对氨基）对氨基(nj)(nj)酚衍生物酚衍生物酚衍生物酚衍生物对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低在在1887年合成非那西丁（年合成非那西丁（Phenacetin)-对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著 -曾广泛用于临床曾广泛用于临床u70年代发现年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性产生毒性u被各国陆续被各国陆续(lx)废弃使用废弃使用第二十一页，共三十八页。对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚，扑热息痛扑热息痛(Paracetamol)1893年上市的解热镇痛药年上市的解热镇痛药 -临床临床(ln chun)上对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果良好上对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果良好 -毒性低于毒性低于Phenacetin上市50年后发现是Phenacetin 和乙酰苯胺（Acetanilide）的体内活性代谢产物在Phenacetin被撤消后，成为主要用药被撤消后，成为主要用药第二十二页，共三十八页。2、代表(dibio)药物*对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 化学名：化学名：N-（4-羟基苯基）羟基苯基）-乙酰胺，乙酰胺，又名醋氨酚（又名醋氨酚（Acetaminophen）或扑热息痛（或扑热息痛（Paracetamol）。）。具有较强解热具有较强解热(ji r)镇痛作用，但镇痛作用，但无抗风湿无抗风湿抗炎抗炎作用。作用。第二十三页，共三十八页。贝诺酯（Benorilate）又名扑炎痛 采用采用采用采用(c(c iyng)iyng)前药拼前药拼前药拼前药拼合原理合原理合原理合原理，为乙酰水，为乙酰水，为乙酰水，为乙酰水杨酸和对乙酰氨基杨酸和对乙酰氨基杨酸和对乙酰氨基杨酸和对乙酰氨基酚形成的酯酚形成的酯酚形成的酯酚形成的酯第二十四页，共三十八页。对乙酰氨基酚醚化后对乙酰氨基酚醚化后产物产物(chnw)(chnw)非那西丁非那西丁(Phenacetin),(Phenacetin),曾用于曾用于临床，与临床，与扑热息痛扑热息痛，咖啡因成复，咖啡因成复方名为方名为APCAPC。扑热息痛。扑热息痛(Paracetamol)(Paracetamol)毒性小于非那西毒性小于非那西丁，目前仍广泛应用于临床。但丁，目前仍广泛应用于临床。但也有报道有致肝肿瘤，安全性值也有报道有致肝肿瘤，安全性值得注意。得注意。扑热息痛是乙酰苯胺和扑热息痛是乙酰苯胺和非那西丁非那西丁(Phenacetin)(Phenacetin)的代谢物的代谢物。第二十五页，共三十八页。第二十六页，共三十八页。扑热息痛（扑热息痛（Paracetamol）与三氯化铁呈色，药典与三氯化铁呈色，药典(yodin)规定应检查对氨基酚规定应检查对氨基酚第二十七页，共三十八页。理化性质理化性质(xngzh)1、稳定性、稳定性2、水解性、水解性3、鉴别反应、鉴别反应第二十八页，共三十八页。1、稳定性、稳定性本品在空气中稳本品在空气中稳定定(wndng)水溶液中的稳定水溶液中的稳定性与溶液的性与溶液的pH有关有关第二十九页，共三十八页。2、水解性、水解性在酸性介质中水解生成在酸性介质中水解生成(shn chn)对氨基酚对氨基酚第三十页，共三十八页。3、鉴别、鉴别(jinbi)反应反应n（1）水溶液与三氯化铁三氯化铁溶液(rngy)反应，显蓝蓝紫色紫色第三十一页，共三十八页。（2）芳伯胺特征反应）芳伯胺特征反应(fnyng)-其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚萘酚反应，显红色反应，显红色苏丹红苏丹红第三十二页，共三十八页。主要杂质主要杂质l药典规定应检查对氨基酚药典规定应检查对氨基酚-对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液(sh y)作用呈色作用呈色第三十三页，共三十八页。合成与代谢 扑热息痛在体内代谢时主要是结合反应，55-75%与葡萄糖醛酸结合，20-24%与硫酸(li sun)结合，少许与(乙酰)半光氨酸结合(巯基与酚的a-位结合)。第三十四页，共三十八页。苯胺苯胺(bn n)类药物的代谢类药物的代谢第三十五页，共三十八页。代谢代谢(dixi)与不良反应与不良反应引起血红蛋白血症，溶血性贫血(pnxu)，毒害肝细胞N-乙酰基亚胺醌，毒性(d xn)代谢物硫醚氨酸结合物或半胱氨酸结合物，肾脏排泄肝坏死，肾衰竭N-乙酰半胱氨酸第三十六页，共三十八页。n退热药通常只含有解热镇痛药，最主要的作用就是“退热”。因此，严格来说，退热药并不属感冒(gnmo)药，只是感冒(gnmo)者出现发热时才用。这类药常用的有美林（含有布洛芬）、泰诺林（含有对乙酰氨基酚）等。不论(bln)任何人，只有在体温大于38.5时，才能使用退热药第三十七页，共三十八页。内容(nirng)总结第五章 解热镇痛药和非甾体抗炎药(Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs)。此类药物的化学(huxu)结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。已经证明前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)致热作用最强。（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用。（1）苯胺及乙酰苯胺第三十八页，共三十八页。