学术讨论—第三章-药效学.ppt

第三章第三章 药物药物(yow)(yow)(yow)(yow)效应动力学效应动力学 PharmacodynamicsPharmacodynamics 第一页，共六十四页。第一节药物基本第一节药物基本(jbn)(jbn)作作用用一一 药物作用药物作用(zuyng)(zuyng)与药理效与药理效应应二二 药物药物(yow)(yow)作用的两重作用的两重性性第二节药物量效关系第二节药物量效关系 第三节第三节 药物作用机制药物作用机制 第四节第四节 药物与受体药物与受体四四 作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类 三三 受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用一一 受体研究的由来受体研究的由来二二 受体和配体受体和配体五五 受体类型受体类型六六 跨膜跨膜信号信号传导传导七七 受体的调节受体的调节一一 药物量效曲线药物量效曲线二量效关系药效学参数二量效关系药效学参数典型试题典型试题 学习重点学习重点第二页，共六十四页。第一节第一节 药物药物(yow)(yow)(yow)(yow)基本作用基本作用（Basic Effects of DrugsBasic Effects of Drugs）第三页，共六十四页。药物作用药物作用（drug actiondrug action）：指药物对机体的指药物对机体的初始初始作用。作用。药理效应药理效应（pharmacological effectpharmacological effect）：是是药药物物作作用用的的结结果果，是是机机体体反反应应(fnyng)(fnyng)(fnyng)(fnyng)的的表现表现。一、药物作用与药理一、药物作用与药理(yol)(yol)(yol)(yol)效效应应第四页，共六十四页。Example:Example:阿斯匹林阿斯匹林药物药物(yow)(yow)(yow)(yow)作作用用抑制抑制(yzh)(yzh)(yzh)(yzh)前列腺素合成酶前列腺素合成酶药理药理(yol)(yol)(yol)(yol)效应效应解热解热&镇痛镇痛第五页，共六十四页。二、兴奋与抑制作用二、兴奋与抑制作用 药物对机体药物对机体(jt)(jt)(jt)(jt)原有原有功能水平功能水平的的改变改变。兴奋作用兴奋作用（excitationexcitation）：）：使原有功能水平提高。（使原有功能水平提高。（咖啡因）咖啡因）抑制作用抑制作用(inhibition)(inhibition)：使原有功能水平降低。（使原有功能水平降低。（安定）安定）第六页，共六十四页。三、局部三、局部(jb)(jb)作用与吸收作用作用与吸收作用 局部作用：局部作用：无须吸收进入血液，就在用药无须吸收进入血液，就在用药局部呈现的直接作用。局部呈现的直接作用。全身作用：全身作用：药吸收进入血液循环后，分布药吸收进入血液循环后，分布到各靶组织到各靶组织(zzh)(zzh)器官而呈现的作用。器官而呈现的作用。第七页，共六十四页。四、特异性四、特异性（specificityspecificity）多数药物多数药物(yow)(yow)(yow)(yow)药理效应药理效应是通过是通过化学反应化学反应而产生。而产生。而而化学反应的专一性化学反应的专一性使药物作用具有使药物作用具有特异性特异性。如：如：阿托品阿托品特异性特异性的阻断的阻断M-RM-R 药物作用特异性的物质基础：药物的化学结构药物作用特异性的物质基础：药物的化学结构第八页，共六十四页。五、药物五、药物(yow)(yow)(yow)(yow)作用的选择性作用的选择性（selectivityselectivity）u是药理效应的专一性是药理效应的专一性，指药物往往只对少数组织，指药物往往只对少数组织，指药物往往只对少数组织，指药物往往只对少数组织(zzh)(zzh)(zzh)(zzh)器官或器官或器官或器官或病原体产生明显作用。病原体产生明显作用。病原体产生明显作用。病原体产生明显作用。u安定安定安定安定 ：选择性高，作用单一，不良反应少：选择性高，作用单一，不良反应少：选择性高，作用单一，不良反应少：选择性高，作用单一，不良反应少u阿托品阿托品阿托品阿托品：选择性低，作用广泛，不良反应多：选择性低，作用广泛，不良反应多u选择性是相对的选择性是相对的选择性是相对的选择性是相对的，低剂量时选择性高，高剂量选择低低剂量时选择性高，高剂量选择低低剂量时选择性高，高剂量选择低低剂量时选择性高，高剂量选择低u选择性的基础：选择性的基础：受体、药物受体、药物在体内分布不同在体内分布不同在体内分布不同在体内分布不同第九页，共六十四页。二、药物二、药物(yow)(yow)(yow)(yow)作用的两重性作用的两重性(两致两致)1.1.治疗效果治疗效果（也称疗效）（也称疗效）符合用药目的符合用药目的的作用。的作用。2.2.不良反应不良反应 不不符符合合用用药药目目的的甚甚至至给给病病人人(bngrn)(bngrn)(bngrn)(bngrn)带带来来痛痛苦的反应。苦的反应。第十页，共六十四页。1)1)对因治疗对因治疗(etiological treatment)(etiological treatment)：消除致病因子，彻底治愈疾病的治疗消除致病因子，彻底治愈疾病的治疗 如：如：抗生素杀灭体内致病菌抗生素杀灭体内致病菌2)2)对症治疗对症治疗(symptomatic treatment)(symptomatic treatment)(symptomatic treatment)(symptomatic treatment)：改善疾病症状的治疗。改善疾病症状的治疗。重危急症治疗比对因治疗更迫切：重危急症治疗比对因治疗更迫切：休克、惊厥休克、惊厥 严重症状可作为二级病因：严重症状可作为二级病因：疼疼痛痛(tngtng)(tngtng)(tngtng)(tngtng)性性休休克克、高高热热惊惊厥厥1.1.治疗治疗(zhlio)(zhlio)(zhlio)(zhlio)效果效果第十一页，共六十四页。2.2.不良反应不良反应1 1）副作用）副作用(side reaction)(side reaction)治疗治疗(zhlio)(zhlio)(zhlio)(zhlio)量、可预测、不一定能避免量、可预测、不一定能避免口干口干唾液腺分泌唾液腺分泌 解痉解痉 便秘便秘排尿困难排尿困难内脏平滑肌松弛内脏平滑肌松弛阿阿 托托 品品 (Atropine)(Atropine)M M M M受体阻断药受体阻断药受体阻断药受体阻断药 眼干眼干泪腺分泌泪腺分泌 皮肤干燥皮肤干燥汗腺分泌汗腺分泌 第十二页，共六十四页。2 2）毒性作用）毒性作用(toxic reaction)(toxic reaction)：（可预知）：（可预知）：（可预知）：（可预知）用用药药剂剂量量过过大大，长长期期反反复复应应用用在在体体内内积积蓄过多蓄过多时产生的对机体有害的反应。时产生的对机体有害的反应。急性毒性急性毒性（立即发生）（立即发生）长期毒性长期毒性（蓄积作用）（蓄积作用）也包括也包括(boku)(boku)(boku)(boku)致癌、致癌、致畸致畸和致突变。和致突变。第十三页，共六十四页。3 3）后遗效应）后遗效应(residual effect)(residual effect)指停药后血药浓度降至指停药后血药浓度降至阈浓度以下阈浓度以下时时残存残存(cncn)(cncn)(cncn)(cncn)的生物效应。的生物效应。4 4）停药反应）停药反应(withdrawal reaction)(withdrawal reaction)(withdrawal reaction)(withdrawal reaction)：长期应用药时如长期应用药时如突然停药突然停药，可使原有疾，可使原有疾病的加剧，又称病的加剧，又称回跃反应回跃反应。第十四页，共六十四页。5 5）变态反应）变态反应(allergic reaction)(allergic reaction)(allergic reaction)(allergic reaction)（过敏反应）（过敏反应）（过敏反应）（过敏反应）反应的严重程度差异很大，与剂量无关。反应的严重程度差异很大，与剂量无关。反应的严重程度差异很大，与剂量无关。反应的严重程度差异很大，与剂量无关。青霉素青霉素、磺胺药磺胺药6 6）特异质反应）特异质反应(idiocyncrasy)(idiocyncrasy)：指由于指由于指由于指由于遗传缺陷遗传缺陷导致特异质病人对某些药物反应特别敏导致特异质病人对某些药物反应特别敏导致特异质病人对某些药物反应特别敏导致特异质病人对某些药物反应特别敏感。感。感。感。假性胆碱酯酶缺乏者假性胆碱酯酶缺乏者应用应用琥珀胆碱琥珀胆碱(dn jin)(dn jin)(dn jin)(dn jin)引起引起窒息窒息第十五页，共六十四页。16 第第第第 二二二二 节节节节 药物药物药物药物(yow)(yow)(yow)(yow)剂量效应关系剂量效应关系剂量效应关系剂量效应关系 Dose-effect RelationshipDose-effect RelationshipDose-effect RelationshipDose-effect Relationship第十六页，共六十四页。药理效应与剂量一定范围内成比药理效应与剂量一定范围内成比例，简称例，简称量效关系。量效关系。以效应强度以效应强度(qingd)(qingd)(qingd)(qingd)为纵坐标，剂量或浓度为为纵坐标，剂量或浓度为横坐标作图，则得横坐标作图，则得量效曲线量效曲线。一、药物一、药物(yow)(yow)(yow)(yow)剂量剂量-效应关系效应关系 第十七页，共六十四页。剂量剂量剂量剂量(jling)(jling)(jling)(jling)最最小小中中毒毒(z z z zh h h h n n n ng g g g d d d d )量量最最最最小小小小致致致致死死死死量量量量（阈阈阈阈剂剂剂剂量量量量(j j j j l l l li i i i n n n ng g g g)）最最小小有有效效量量无效量无效量无效量无效量治疗量或常用量治疗量或常用量治疗量或常用量治疗量或常用量中毒量中毒量致死量致死量最最最最大大大大治治治治疗疗疗疗量量量量（极极极极量量量量）0 01 1 1 10 0 0 00 0 0 0%致致致致死死死死量量量量（一）剂量（一）剂量（dosedose）的概念：）的概念：剂量剂量指用药的分量。指用药的分量。第十八页，共六十四页。（二）量反应（二）量反应(fnyng)(fnyng)(fnyng)(fnyng)和质反应和质反应(fnyng)(fnyng)(fnyng)(fnyng)药理效应药理效应(xioyng)(xioyng)(xioyng)(xioyng)按性质按性质可分为可分为量反应量反应 graded responsegraded response：质反应质反应 quantal response quantal response：第十九页，共六十四页。药理药理(yol)(yol)(yol)(yol)效应大小效应大小是是连续增减的量变连续增减的量变，可可用用具体数量或具体数量或最大反应的百分率最大反应的百分率表示。表示。如血压的升降，如血压的升降，其研究对象其研究对象为单一的生物为单一的生物单位。单位。量反应量反应(fnyng)(fnyng)(fnyng)(fnyng)(graded(graded response)response)第二十页，共六十四页。图图-量反应量反应(fnyng)(fnyng)(fnyng)(fnyng)的量效曲的量效曲线线直方双曲线直方双曲线直方双曲线直方双曲线对称对称对称对称(du(du(du(du chchchch n)n)n)n)S S S S曲曲曲曲线线线线第二十一页，共六十四页。药理效应不能定量，仅有质的区别，只药理效应不能定量，仅有质的区别，只有有全和无，阳性和阴性全和无，阳性和阴性。只能用。只能用阳性反应阳性反应率率表示。表示。如死亡、惊厥，其研究对象如死亡、惊厥，其研究对象(duxing)(duxing)(duxing)(duxing)为一个群为一个群体。体。质反应质反应(fnyng)(fnyng)(quantal(quantal response)response)第二十二页，共六十四页。E E E E阳阳阳阳性性性性反反反反应应应应率率率率C:C:C:C:药物浓度（药物浓度（药物浓度（药物浓度（mg/Lmg/Lmg/Lmg/L）常态分布常态分布常态分布常态分布(fnb(fnb(fnb(fnb )曲线曲线曲线曲线累加量效曲线累加量效曲线累加量效曲线累加量效曲线(qxi(qxi(qxi(qxi n)n)n)n)质反应的量质反应的量-效关系效关系(gun x)(gun x)(gun x)(gun x)曲线曲线第二十三页，共六十四页。1.1.最大效应最大效应(maximal effect(maximal effect，Emax)Emax)随着剂量或浓度的增加，效应也增加，当随着剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增强到最大程度后，若再效应增强到最大程度后，若再增加剂量或浓度增加剂量或浓度，效应不再继续增强效应不再继续增强，这一，这一药理效应的极限药理效应的极限称为最称为最大效应，也称大效应，也称效能效能(xionng)(xionng)(xionng)(xionng)(efficacy)(efficacy)。2.2.效价强度效价强度(potency)(potency)效应性质相同的不同药物，能引起效应性质相同的不同药物，能引起等效反等效反应应（采用（采用ECEC5050）的相对剂量或浓度，其值越小，）的相对剂量或浓度，其值越小，强度越大。强度越大。（一）最大效应与效价强度（一）最大效应与效价强度(qingd)(qingd)(qingd)(qingd)及斜率及斜率二、量二、量-效关系效关系(gun x)(gun x)(gun x)(gun x)的药效学参数的药效学参数第二十四页，共六十四页。效价效价效价效价1 1 1 1效价效价效价效价2 2 2 2EmaxEmaxEmaxEmaxEmaxEmaxEmaxEmax 斜率斜率斜率斜率第二十五页，共六十四页。3.3.斜率斜率(xil)(xil)量效曲线效应量的量效曲线效应量的16%-84%16%-84%区段大致为直线区段大致为直线 （多数人（多数人0.5g0.5g止痛片都能止痛？）止痛片都能止痛？）斜率斜率指该段曲线与横坐标夹角的正切值。指该段曲线与横坐标夹角的正切值。斜率大的药物在药量微小增减斜率大的药物在药量微小增减(zn jin)(zn jin)(zn jin)(zn jin)就能显著就能显著改变药物效应，斜率小的较温和。改变药物效应，斜率小的较温和。注：有严重不良反应的药应谨慎增加剂量。注：有严重不良反应的药应谨慎增加剂量。第二十六页，共六十四页。1.1.半数有效半数有效(yuxio)(yuxio)(yuxio)(yuxio)量量EDED5050或半数有效浓度或半数有效浓度ECEC5050：能引起最大效应：能引起最大效应50%50%的剂量或浓度。的剂量或浓度。2.2.半数半数(bn sh)(bn sh)(bn sh)(bn sh)中毒量中毒量TDTD5050（二）半数（二）半数(bn sh)(bn sh)(bn sh)(bn sh)有效量和半数有效量和半数(bn sh)(bn sh)(bn sh)(bn sh)致致死量死量3.3.半数致死量半数致死量LDLD5050第二十七页，共六十四页。（三）表示（三）表示(biosh)(biosh)(biosh)(biosh)药物安全性的指标药物安全性的指标1.1.治疗指数治疗指数(therapeutic index(therapeutic index(therapeutic index(therapeutic index，TI)TI)：药物的药物的LDLD50505050与与EDED5050的比值的比值的比值的比值(bzh)(bzh)(bzh)(bzh)。治疗指数大的比。治疗指数大的比。治疗指数大的比。治疗指数大的比治疗指数小的安全治疗指数小的安全治疗指数小的安全治疗指数小的安全 TI=LDTI=LD5050/ED/ED50502.2.可靠安全系数可靠安全系数 (certain safety factor):(certain safety factor):LD LD1 1与与与与EDEDEDED99999999的比值，较治疗指数的比值，较治疗指数的比值，较治疗指数的比值，较治疗指数更可靠更可靠。CSF=LDCSF=LD1 1/ED/ED99993.3.安全范围安全范围（margin of safetymargin of safety）：）：）：）：LD LD5 5与与与与EDED95959595之间的距离。之间的距离。第二十八页，共六十四页。100100100100400400400400TITITITI4004004004001001001001004 4 4 4EDEDEDED99999999CSF CSF CSF CSF EDEDEDED99999999LDLDLDLD1 1 1 1LDLDLDLD1 1 1 11 1 1 1第二十九页，共六十四页。30 第第第第 三三三三 节节节节 药物药物药物药物(yow)(yow)(yow)(yow)作用机制作用机制作用机制作用机制 Mechanisms of Drug ActionMechanisms of Drug ActionMechanisms of Drug ActionMechanisms of Drug Action第三十页，共六十四页。研究药物如何研究药物如何与机体靶细胞结合与机体靶细胞结合而发挥作用的而发挥作用的1.1.1.1.改变改变(gibin)(gibin)(gibin)(gibin)理化性质理化性质 抗酸药、甘露醇抗酸药、甘露醇、镁离子镁离子2.2.2.2.补充机体缺乏的物质补充机体缺乏的物质补充机体缺乏的物质补充机体缺乏的物质铁、锌、维生素铁、锌、维生素3.3.影响酶的活性影响酶的活性 新斯的明、奥美拉唑新斯的明、奥美拉唑新斯的明、奥美拉唑新斯的明、奥美拉唑4.4.影响细胞或核酸代谢影响细胞或核酸代谢影响细胞或核酸代谢影响细胞或核酸代谢抗癌药、抗生素抗癌药、抗生素抗癌药、抗生素抗癌药、抗生素（喹诺酮类）（喹诺酮类）（喹诺酮类）（喹诺酮类）药物药物(yow)(yow)(yow)(yow)作用机制作用机制第三十一页，共六十四页。5.5.影响细胞膜的离子通道影响细胞膜的离子通道钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂6.6.影响生理物质影响生理物质(wzh)(wzh)(wzh)(wzh)转运转运 利尿药利尿药7.7.影响免疫机制影响免疫机制 免疫抑制剂：环孢素、糖皮质激素免疫抑制剂：环孢素、糖皮质激素 免疫增强剂：干扰素、免疫增强剂：干扰素、IL-2IL-28.8.作用于受体作用于受体 （详见下节）（详见下节）第三十二页，共六十四页。33 第第第第 四四四四 节节节节 药物药物药物药物(yow)(yow)(yow)(yow)与受体与受体与受体与受体 Interaction of Drug and Receptor Interaction of Drug and Receptor Interaction of Drug and Receptor Interaction of Drug and Receptor 第三十三页，共六十四页。一、受体研究一、受体研究(ynji)(ynji)(ynji)(ynji)的由来的由来 受体概念是受体概念是EhrlichEhrlich和和langleylangley在实验室在实验室研究的基础上提出的。研究的基础上提出的。18781878年年，Langley:Langley:根据阿托品拮抗毛果芸香碱根据阿托品拮抗毛果芸香碱促进猫唾液分泌的现象促进猫唾液分泌的现象提出神经末梢提出神经末梢(shn jn m(shn jn m(shn jn m(shn jn m sho)sho)sho)sho)存在存在能与药物结合的物质能与药物结合的物质。19051905年年，烟碱和箭毒分别能兴奋和抑制骨骼肌烟碱和箭毒分别能兴奋和抑制骨骼肌提出神经和效应器间存在提出神经和效应器间存在接受物质接受物质 1908 1908年年，EhrlichEhrlich提出提出受体受体(receptor)(receptor)概念概念 第三十四页，共六十四页。1.1.受体概念受体概念 存在于存在于细胞膜上或细胞内细胞膜上或细胞内，能，能，能，能与特定物质结合与特定物质结合并介并介导细胞信号转导，导细胞信号转导，引起生物引起生物(shngw)(shngw)(shngw)(shngw)效应效应的生物大分的生物大分子（子（蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质）2.2.配体概念配体概念 能与受体能与受体能与受体能与受体特异性结合特异性结合特异性结合特异性结合的物质，也称的物质，也称的物质，也称的物质，也称第一信使第一信使第一信使第一信使。如递质、。如递质、。如递质、。如递质、激素、自身活性物质（激素、自身活性物质（激素、自身活性物质（激素、自身活性物质（内源性配体内源性配体内源性配体内源性配体），药物毒物（），药物毒物（），药物毒物（），药物毒物（外外外外源性配体源性配体源性配体源性配体）二、受体和配体二、受体和配体第三十五页，共六十四页。受体具有受体具有(jyu)(jyu)(jyu)(jyu)以下特性以下特性1.1.特异性：特异性：受体能与其结构相似的配体受体能与其结构相似的配体受体能与其结构相似的配体受体能与其结构相似的配体特异性结合特异性结合特异性结合特异性结合2.2.灵敏性：灵敏性：很低的药物浓度很低的药物浓度就能产生显著的效应就能产生显著的效应就能产生显著的效应就能产生显著的效应3.3.饱和性：饱和性：数量有限数量有限4.4.可逆性：可逆性：受体受体受体受体-配体复合物配体复合物 氢键、离子键结合：氢键、离子键结合：不牢固不牢固不牢固不牢固、易解离、易解离、作用时间作用时间作用时间作用时间短短 共价键结合：共价键结合：牢固、牢固、不易解离、作用时间不易解离、作用时间不易解离、作用时间不易解离、作用时间持久持久5.5.多样性：多样性：同一受体同一受体同一受体同一受体广泛分布不同细胞广泛分布不同细胞广泛分布不同细胞广泛分布不同细胞(xbo)(xbo)(xbo)(xbo)产生不同效应，产生不同效应，是受体亚型分类的基础。是受体亚型分类的基础。第三十六页，共六十四页。（一）受体学说（一）受体学说1.1.占领学说（经典）占领学说（经典）Clark1926Clark1926Clark1926Clark1926年提出年提出(t ch)(t ch)(t ch)(t ch)：1.1.受体必须受体必须与药物结合与药物结合才能被激活并产生效应才能被激活并产生效应才能被激活并产生效应才能被激活并产生效应 2.2.效应的强弱效应的强弱效应的强弱效应的强弱与被占领的的受体数量成正比与被占领的的受体数量成正比 3.3.全部受体被占领时出现全部受体被占领时出现全部受体被占领时出现全部受体被占领时出现最大效应最大效应最大效应最大效应。三、受体与药物三、受体与药物(yow)(yow)(yow)(yow)的相互作用的相互作用第三十七页，共六十四页。2.2.受体备用学说受体备用学说 1 1956956年修正了占领学说年修正了占领学说1.1.药物药物(yow)(yow)(yow)(yow)与受体结合要产生药理效应，不仅需与受体结合要产生药理效应，不仅需要要亲和力亲和力，而且需要，而且需要内在活性。内在活性。2.2.备用或储备受体：备用或储备受体：指药物产生最大效应时常有指药物产生最大效应时常有95%-99%95%-99%未被占领的受体。未被占领的受体。第三十八页，共六十四页。根据质量作用根据质量作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)定律，药物和受体相互作用定律，药物和受体相互作用(zuyng)(zuyng)(zuyng)(zuyng)可表可表达为：达为：（二）药物（二）药物(yow)(yow)(yow)(yow)与受体反应动力学与受体反应动力学D DR R+DRDRE EK K1 1K K2 2 达到平衡时，解离常数达到平衡时，解离常数K KD D为：为：K KD DDD DRDRRR=K K2 2K K1 1=K KD D表示药物表示药物(yow)(yow)(yow)(yow)与受体的亲和力，其与受体的亲和力，其意义意义意义意义是引起最大效是引起最大效是引起最大效是引起最大效应一半时（应一半时（应一半时（应一半时（50%50%受体被占领）所需药物剂量。受体被占领）所需药物剂量。受体被占领）所需药物剂量。受体被占领）所需药物剂量。K K K KD D越小，药物与越小，药物与受体的亲和力越大，二者受体的亲和力越大，二者成反比成反比成反比成反比亲和力指数（亲和力指数（pDpD2 2）(=-logK(=-logKD D)，与亲和力与亲和力成正比成正比1.1.亲和力（亲和力（affinityaffinity）：药物与受体结合的能力）：药物与受体结合的能力第三十九页，共六十四页。40 100%0DRRT E Emax=2.内在内在(nizi)(nizi)活性活性(Intrinsic activity,)药物与受体结合后产生效应的能力药物与受体结合后产生效应的能力(nngl)(nngl)，决，决定效能的大小。可用定效能的大小。可用 表示表示 第四十页，共六十四页。1 1）两药亲和力相等）两药亲和力相等(xingdng)(xingdng)(xingdng)(xingdng)时时最大效应最大效应(效能效能)取决于内在活性。取决于内在活性。2 2）两药内在）两药内在(nizi)(nizi)活性活性相等时，相等时，效价强度取效价强度取决于亲和力。决于亲和力。亲和力：亲和力：a=b=c;a=b=c;内在活性：内在活性：abcabcE(%)E(%)lgClgC5050pDpD2 2a ab bc clgClgCE(%)E(%)5050 x xy yz zpDpD2 2x xpDpD2 2y ypDpD2 2z z亲和力：亲和力：xyz;xyz;内在活性：内在活性：x=y=zx=y=z药物药物(yow)(yow)(yow)(yow)与受体的亲和力和内在活性（图）与受体的亲和力和内在活性（图）第四十一页，共六十四页。(一一)激动激动(jdng)(jdng)(jdng)(jdng)药药（AgonistAgonistAgonistAgonist）指既有亲和力又有内在活性的药物。其可与受指既有亲和力又有内在活性的药物。其可与受体结合并激动受体产生效应。体结合并激动受体产生效应。1.1.完全激动药：亲和力和内在活性完全激动药：亲和力和内在活性（=1=1=1=1）均强均强 2.2.部分激动药：亲和力强，但内在活性弱部分激动药：亲和力强，但内在活性弱（1 1 1 1）如：镇痛作用如：镇痛作用 吗啡吗啡 喷他佐辛喷他佐辛四、作用于受体的药物四、作用于受体的药物(yow)(yow)(yow)(yow)分类分类 第四十二页，共六十四页。(二二)拮抗药拮抗药（AntagonistAntagonistAntagonistAntagonist）指有亲活力而无内在活性（指有亲活力而无内在活性（指有亲活力而无内在活性（指有亲活力而无内在活性（=0=0）的药物。本身不产）的药物。本身不产）的药物。本身不产）的药物。本身不产生效应，但因占据受体生效应，但因占据受体生效应，但因占据受体生效应，但因占据受体可拮抗激动药可拮抗激动药的效应。的效应。如：纳洛酮如：纳洛酮 少数拮抗药以拮抗作用为主，还有微弱的内在活性，少数拮抗药以拮抗作用为主，还有微弱的内在活性，表现出一定表现出一定(ydng)(ydng)(ydng)(ydng)的激动效应。如：吲哚洛尔的激动效应。如：吲哚洛尔 1.1.竞争性拮抗药竞争性拮抗药 2.2.非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药第四十三页，共六十四页。Agonist aloneAgonist aloneAgonistAgonist +antagonist+antagonistIncreased agonistIncreased agonist+antagonistantagonist竞争性拮抗竞争性拮抗(ji kn)(ji kn)(ji kn)(ji kn)药作用示意药作用示意图图 与激动并用与激动并用(bn yn)(bn yn)(bn yn)(bn yn)时，能与激动药竞争相同受时，能与激动药竞争相同受体，这种结合是体，这种结合是可逆的可逆的。1.1.竞争性拮抗竞争性拮抗(ji kn)(ji kn)(ji kn)(ji kn)药药第四十四页，共六十四页。E ElogClogC激动激动(jdng)(jdng)(jdng)(jdng)药药低浓度拮抗低浓度拮抗(ji kn)(ji kn)(ji kn)(ji kn)药药高浓度拮抗高浓度拮抗(ji kn)(ji kn)(ji kn)(ji kn)药药 其与激动药并用时，通过增加激动药剂量与拮其与激动药并用时，通过增加激动药剂量与拮抗药竞争结合部位，可使激动药量效曲线抗药竞争结合部位，可使激动药量效曲线平行右平行右移，最大效应不变移，最大效应不变。E Emaxmaxmaxmax不变不变 第四十五页，共六十四页。拮抗参数拮抗参数pApA2:2:当激动药和拮抗药合用时，当激动药和拮抗药合用时，若若2 2倍浓度激动药倍浓度激动药产生的效应产生的效应恰等于恰等于未加拮抗药时激动药产生的效未加拮抗药时激动药产生的效应应，则所加，则所加拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为pApA2 2。意义意义(yy)(yy)(yy)(yy)：反映竞争性拮抗药对相应激动药拮抗作反映竞争性拮抗药对相应激动药拮抗作用强弱；用强弱；pApA2 2大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用强用强第四十六页，共六十四页。激动激动激动激动(jdng)(jdng)(jdng)(jdng)药药药药低剂量拮抗低剂量拮抗低剂量拮抗低剂量拮抗(ji kn)(ji kn)(ji kn)(ji kn)药药药药高剂量高剂量高剂量高剂量(jling)(jling)(jling)(jling)拮抗药拮抗药拮抗药拮抗药E ElogClogC 与激动剂并用时，与受体相对不可逆结合，使与激动剂并用时，与受体相对不可逆结合，使其亲和力及内在活性均降低，量效曲线其亲和力及内在活性均降低，量效曲线向右下移向右下移动，最大效应降低。动，最大效应降低。E Emax max max max 2.2.非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药第四十七页，共六十四页。第四十八页，共六十四页。根据受体蛋白结构、信号转导过程、受体根据受体蛋白结构、信号转导过程、受体存在位置等特点，受体大致分存在位置等特点，受体大致分5 5类类 1.G-1.G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor)最多最多 如生物如生物(shngw)(shngw)胺、激素、神经递质的受体胺、激素、神经递质的受体 2.2.配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体（Ligand-Gated Channels）3.3.酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体（Receptors with tyrosine kinase activity）4.4.细胞内受体细胞内受体 5.5.其他酶类受体其他酶类受体五、受体类型五、受体类型(lixng)(lixng)第四十九页，共六十四页。50（一）（一）G G蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)偶联受体偶联受体蛇型受体蛇型受体蛇型受体蛇型受体胞内有胞内有G G蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)结结合区合区 为为单一肽链单一肽链形成形成(xngchng)(xngchng)7 7个个-螺旋（跨膜区段）螺旋（跨膜区段）往返穿过细胞膜。往返穿过细胞膜。配体配体：M-AchM-AchM-AchM-Ach、肾上腺素、多巴胺、肾上腺素、多巴胺、5-HT5-HT5-HT5-HT、组胺、阿片等、组胺、阿片等 第五十页，共六十四页。R RH H H HA A A AC C C CGDPGDPGDPGDPGTPGTPGTPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶A A A AC C C CATPATPATPATPcAMPcAMPcAMPcAMPG-蛋白蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白鸟苷酸结合调节蛋白)：位于位于(wiy)细胞膜胞浆面，由细胞膜胞浆面，由、三种亚单位组成的三种亚单位组成的三聚体三聚体Gs：激活：激活(j hu)AC cAMP Gi：抑制抑制AC cAMP 第五十一页，共六十四页。钙通道开放，钙通道开放，钙向心肌细胞钙向心肌细胞内流增多内流增多心肌收心肌收缩增强缩增强磷酸化激磷酸化激活钙通道活钙通道ACACATP CAMPATP CAMPAD+AD+1 1-R-R心肌收缩心肌收缩(shu su)(shu su)的机制？的机制？第五十二页，共六十四页。53535353 配体和受体结合配体和受体结合激动激动受体受体离子通道离子通道开放开放 膜去极化（膜去极化（兴奋兴奋）或超极化（或超极化（抑制抑制）环状受体环状受体环状受体环状受体（二）配体门控离子通道受体（二）配体门控离子通道受体配体配体：N-AchN-Ach、GABAGABAGABAGABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸）、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸）、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸）、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸）单一单一单一单一(dny)(dny)(dny)(dny)肽链肽链肽链肽链4 4 4 4次跨次跨次跨次跨膜形成膜形成膜形成膜形成1 1 1 1个亚单位个亚单位个亚单位个亚单位并由并由并由并由4-54-54-54-5个亚单位个亚单位个亚单位个亚单位(dnwi)(dnwi)(dnwi)(dnwi)组成中空离组成中空离组成中空离组成中空离子通道子通道子通道子通道第五十三页，共六十四页。AchAchN-RN-RNaNa+通道开放通道开放骨骼肌细骨骼肌细胞胞去极化去极化骨骼肌骨骼肌收缩收缩动作动作 电位电位 产生产生骨骼肌收缩骨骼肌收缩(shu su)(shu su)(shu su)(shu su)的机制？的机制？第五十四页，共六十四页。55 受体由三个部分组成受体由三个部分组成l细胞细胞(xbo)外段：与配体结合区外段：与配体结合区 l中间段：跨膜结构中间段：跨膜结构 l细胞内段：细胞内段：酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（TPK）活性区活性区配体：配体：胰岛素胰岛素、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子(三三)酪氨酸激酶酪氨酸激酶(jmi)(jmi)受体受体 第五十五页，共六十四页。配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 受体构型改变受体构型改变 酪氨酸激酶酪氨酸激酶活化活化 酪氨酸残基酪氨酸残基磷酸化磷酸化 激活激活(j hu)胞内胞内酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶（TPK）加速加速DNA、RNA及及Pr合成合成产生生物学效应产生生物学效应 56 1.1.细胞外段：与配体结合区细胞外段：与配体结合区细胞外段：与配体结合区细胞外段：与配体结合区2.2.中间段：跨膜结构中间段：跨膜结构中间段：跨膜结构中间段：跨膜结构3.3.细胞内段：细胞内段：细胞内段：细胞内段：TPKTPK活性区活性区活性区活性区配体：配体：胰岛素胰岛素及一些及一些(yxi)生长因子生长因子第五十六页，共六十四页。(四四)细胞细胞(xbo)(xbo)内受体内受体 配体：配体：甾体激素甾体激素(j s)、甲状腺素、甲状腺素、Vit-D57 Effect甾体激素受体：甾体激素受体：存在于存在于胞浆内胞浆内，与相应的甾体激，与相应的甾体激素结合素结合