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综述
含哌嗪化合物作为受体配体的研究进展
Advance in piperazine-containing compounds as receptor ligands
甘淋玲1( GAN Lin-ling) , 蔡佳利2( CAI Jia-li) , 周成合1, 2*基金项目: 重庆市自然科学基金( CSTC BB5369) 、 西南大学人才引进基金( SWUB 018) 、 西南大学高新技术培育基金( XSGX0602)
作者简介: 甘淋玲, 女, 硕士研究生 *通讯作者: 周成合, 教授, 博士生导师 Tel / Fax: [phone] E-mail:
( ZHOU Cheng-he)
(1 西南大学药学院, 重庆 400715; 2 西南大学化学化工学院, 重庆 400715)

摘要: 目的: 综述了含哌嗪化合物作为受体配体的研究进展。方法: 综合国内外文献阐述了含哌嗪化合物作为黑皮质素受体( MC4R) 、 多巴胺( DA) 受体、 s受体、 5-羟色胺( 5-HT) 受体配体等方面的最新研究进展。结果和讨论: 含哌嗪类化合物作为相应的受体配体具有广泛的生物活性, 是当前研究开发的活跃领域之一, 随着研究的不断深入, 将有越来越多的选择性高、 药代动力学性质好的含哌嗪药物用于临床。
关键词: 哌嗪; 黑皮质素受体; 多巴胺受体; 5-羟色胺受体; 抗精神病药; 抗抑郁

哌嗪环是药物化学研究中常见的一类氮杂环化合物, 具有2个仲胺的双功能基, 易溶于水, 它的引入可有效地调节药物的理化性质, 形成多个氢键或离子键, 提高药物的生物活性。哌嗪环广泛存在于许多药物分子中, 已上市的含哌嗪药物就有70多种, 呈现出广泛的生物活性。近年来, 研究表明MC4R、 DA、 5-HT、 s受体、 P2X7受体、 TRPV1受体等可能是减肥药、 治疗勃起功能障碍( erectile dysfunction, ED) 药物、 抗精神失常药、 镇痛药等的作用靶点。含哌嗪的化合物作为相应的受体配体现为十分活跃的研究领域。鉴于国内外至今未见有关哌嗪类化合物作为受体配体的总体情况介绍, 本文综述近几年来含哌嗪的化合物作为受体配体的最新研究状况。
1. MC4R配体
1.1 MC4R激动剂
MC4R激动剂可用于肥胖和ED的治疗。其结构特点为哌嗪与对氯-D-苯丙氨酸( pCl-D-Phe) 和D-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉( D-Tic) 二肽偶联。芳基哌嗪化合物1在动物实验中降低禁食大鼠的食物消耗量, 且不降低自发活动行为[1]。芳环邻位Cl或F取代的苄基哌嗪化合物2与用不同大小的环a位取代的化合物3与MC4R也有高亲和力[2]。研究还发现用异吲哚取代D-Tic时活性增强, 暗示碱性中心提供了积极的作用。
1.2 MC4R拮抗剂
MC4R拮抗剂可减弱或反转恶病质( cachexia) 引起的疾病。a-异丙基苄胺哌嗪衍生物4可阻断MC4R受体, 显著增加大鼠食物摄入量和体重, 进一步为证明MC4R拮抗剂具有潜在治疗癌恶质病的作用提供依据[3]。MC4R受体拮抗剂还可用于减轻焦虑、 抑郁症状。如单哌嗪化合物5可明显反转压力诱导的大鼠焦虑样行为[4]。最近研究发现, 双哌嗪类化合物6( IC50 = 8.4 nmol·L-1) 在许多啮鼠动物中也显示出抗焦虑样和抗抑郁样作用[5]。
图1 MC4R配体
Fig 1 MC4R ligands
与肽类MC4R配体相比, 哌嗪类MC4R配体具有亲和力高、 选择性好、 药代动力学性质佳等特点。可是, 由于人们对于该受体配体的研究起步较晚, 迄今尚未有药物上市。
2. D2家族多巴胺受体配体
2.1 多巴胺D2受体配体
D2受体是抗精神病药的主要作用靶点。近几年研究较多的哌嗪类抗精神病药, 如: 奥氮平( olanzapine) 、 齐拉西酮(ziprasidone), 阿立哌唑( aripiprazole) 等都与D2受体有着较大的亲和力。Penjišević等[6]研究肉桂酰基苯基哌嗪与D2受体的结合性质与分子对接。实验结果表明这些化合物对5-HT1A和5-HT2A受体具有低到中等的亲和力( Ki > 100 nmol·L-1) , 对D2受体具有高亲和力( Ki < 70 nmol·L-1) 。对接分析表明( i) 质子化的哌嗪环N1位与不同天冬氨酸残基的相互作用; ( ii) 配体的不同部分与苏氨酸、 丝氨酸、 组氨酸、 色氨酸形成的氢键; ( ⅲ) 芳基哌嗪部分的芳环与苯并氨酸或酪氨酸残基的边-面相互作用。这些结果为理性设计多巴胺能化合物提供了基础。
2.2 多巴胺D3受体配体
新型的多巴胺D3受体选择性拮抗剂可用于治疗精神分裂症。化合物KKHA-761( 7) 在体外显示出D3和5-HT1A受体拮抗活性, 具有双重调节作用, 是潜在的抗精神病药物。而多巴胺D3受体激动剂或部分激动剂则可用于药物成瘾或帕金森综合症的辅助治疗。化合物( -) -8a和( -) -8b对D3受体的亲和力高, 在帕金森病动物模型中显示有效的旋转运动活性, 其持续作用时间长[7]。化合物9a( Ki = 1.8 nmol·L-1) 是在母体化合物NGB2904( 9b) 的丁基桥联结构上引入羟基所得到的可经过血脑屏障的化合物, 是迄今为止对D3受体选择性最高的化合物[8]。
2.3 多巴胺D4受体激动剂
近几年来, 研究选择性D4受体激动剂用于治疗ED引起人们广泛的兴趣。新型肟醚类化合物10在大鼠和狗的实验中显示较好的药代动力学性质和口服生物利用度[9]。最近一项研究显示咪唑[1,2-a]吡啶衍生物PIP3EA( 11) 在致有丝分裂实验和GTPgS结合实验中显示明显的激动作用[10]。
图2 多巴胺D2样受体配体
Fig 2 D2-like receptor ligands
3 作用于s受体
s受体与多数抗精神病药的高亲和性引起学者们的广泛关注。临床上迫切需要高选择性的外源性s1和s2受体配体以提供研究s受体的工具药, 特别是s2受体配体。N-苯丙基-N¢-苄基哌嗪衍生物12对s1和s2受体都有较高亲和力, s2/s1亲和力比率为1.4 ~ 50, 可产生抗可卡因效应[11]。哌嗪环3位取代仍保留对s受体亲和力。化合物13a、 13c的Ki值为181 nmol·L-1, 环化13a得到咪唑啉衍生物13b, 但该化合物与s受体亲和力降低[12]。双环类化合物14对s受体也具有高亲和力, 其中, N-丁基取代的甲基醚14a对s1受体的亲和力最高, Ki值为13.2 nmol·L-1, N-甲基衍生物14b和14c对s2受体也显示出高亲和力, 有望成为研究选择性s2配体的起点[13]。
图3 s受体配体
Fig 3 s receptor ligands
4 5-HT受体配体
4.1 5-HT1A受体激动剂
5-HT1A受体激动剂和部分激动剂在临床上可用于治疗精神病、 抑郁症和焦虑症, 氮杂螺酮类抗抑郁药丁螺环酮( buspirone, 15) 、 坦度螺酮( tandospirone, 16) 。Becker等人得到新型氨基磺酰胺类5-HT1A受体激动剂PRX-00023( 17) , 克服了buspirone的一些缺点, 现已进入三期临床试验[14]。研究还发现, 同时具有5-HT1A受体拮抗作用和5-HT重摄取抑制作用的化学实体被证明可快速起到抗抑郁作用, 如化合物18。
4.2 作用于5-HT7受体
5-HT7受体可参与生理节律调节、 体温调节、 内分泌调节、 还可调节睡眠和情绪, 海马回的5-HT7受体还与学习和记忆有关。四氢萘类化合物19为强效5-HT7受体激动剂, ( Ki = 0.13 ~ 1.1 nmol·L-1, EC50 = 0.9 ~ 1.77 mmol·L-1) , 显示选择性超过5-HT1A, 5-HT2A和D2受体[[15]。磺酰胺类衍生物20( IC50 = 37 nmol·L-1) 对5-HT7也显示出高的亲和力和选择性, 但表现出5-HT7受体拮抗性质[16]。
图4 5-HT受体配体
Fig 4 5-HT receptor ligands
5 组胺H3受体拮抗剂
研究表明具有SSRI活性的组胺H3受体拮抗剂会提高治疗抑郁的疗效。其中, 代表化合物21具有良好的药代动力学性质[17]。另外, 组胺H3受体还是治疗肥胖症和提高认知能力的靶点。Lau等人采用组合化学的方法, 结合高通量筛选, 得到极小hERG抑制的组胺H3受体拮抗剂22a和22b[18]。
图5 组胺H3受体拮抗剂
Fig 5 Histamine H3 receptor antagonists
6 产生镇痛作用的受体配体
6.1 P2X7受体拮抗剂
近年来, 开发P2X7受体拮抗剂用以治疗疼痛和炎症吸引了人们的注意。N-对氟苯基哌嗪衍生物23a在菲啶溴红重摄取实验中, 效果优于KN-62( 23b) , 能显著抑制人巨噬细胞的ATP-受激分泌IL-1b。Morytko以化合物A-74003( 24a) 为先导物, 合成得到化合物24b, 对P2X7受体的IC50为30 ~ 60 nmol·L-1, 与A-740003的拮抗活性相当[19]。
6.2 TRPV1香草精受体( vanilloid receptor-1) 拮抗剂
人们发现TRPV1香草精受体能够作为治疗慢性疼痛的靶点。苯并咪唑类、 吡啶类和嘧啶类是近几年发展起来的TRPV1香草精受体拮抗剂。比如, 苯并咪唑类衍生物25( IC50 = 0.9 nmol·L-1) 能有效阻断辣椒碱诱导的退缩, 还可逆转炎性痛的热痛觉增敏, 该化合物的口服生物利用度17%, t1/2为5.6 h, 吸收好[20]。新型嘧啶类化合物AMG 628( 26) 是潜在治疗慢性疼痛的临床第二代候选物[21]。
图6 P2X7受体拮抗剂和TRPV1香草素受体拮抗剂
Fig 6 P2X7 receptor antagonist and TRPV1 vanilloid receptor-1 antagonists
7 神经激肽受体拮抗剂
神经肽P物质和神经激肽-1( NK-1) 受体与许多生理障碍有关, 比如与焦虑、 抑郁、 呕吐等有关。吲哚甲基-N,N¢¢二酰基哌嗪类化合物27是有效的NK-1受体拮抗剂, 但不能透过血脑屏障, 体内不显示活性。在化合物28a的N4位上经过肟醚结构引入吗啉环得到NK-1受体拮抗剂的临床前候选物28b。研究表明NK-3受体拮抗剂可用作应激性肠综合症( irritable bowel syndrome, IBS) 的治疗, 化合物29是近来发现的具有优良选择性和极好药代动力学性质的NK-3受体拮抗剂[22]。
图7 神经激肽受体拮抗剂
Fig 7 Neurokinin receptor antagonists
8 其它
苯基哌嗪取代化合物30具有拮抗神经肽Y( NPY) 的活性, 且间位与对位取代时活性增加, 起到抑制食欲的作用[23]。当前, 大麻素CB1拮抗剂被认为是治疗肥胖症的新靶点, 化合物31在细胞系表示的hCB1R中显示较好的功能活性(IC50 = 62.8和49.4 nmol·L-1), 其活性优于利莫那班( Rimonabant) [24]。除此之外, 哌嗪类衍生物物还可作为a-肾上腺素受体拮抗剂、 乙酰胆碱受体配体、 选择性阿糖胞苷A2A受体拮抗剂等, 具有广泛的受体拮抗活性。
图8 其它含哌嗪配体
Fig 8 Other piperazine-containing receptor ligands
9 展望
综上所述, 含哌嗪化合物具有广泛的生物活性和较好的药代动力学性质, 使之有望成为这些新作用靶点的良好配体。特别是, 一些含哌嗪化合物已经成为临床候选物, 开发前景良好。随着各种受体或受体亚型作用机制的逐渐阐明、 受体三维结构的逐步确证以及临床研究的不断深入, 有望发掘出新的有希望的药品, 为保障人类身心健康做出贡献。

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附图:
图1 MC4R配体
Fig 1 MC4R ligands

图2 多巴胺D2样受体配体
Fig 2 D2-like receptor ligands

图3 s受体配体
Fig 3 s receptor ligands

图4 5-HT受体配体
Fig 4 5-HT receptor ligands

图5 组胺H3受体拮抗剂
Fig 5 Histamine H3 receptor antagonists

图6 P2X7受体拮抗剂和TRPV1香草素受体拮抗剂
Fig 6 P2X7 receptor antagonist and TRPV1 vanilloid receptor-1 antagonists

图7 神经激肽受体拮抗剂
Fig 7 Neurokinin receptor antagonists

图8 其它含哌嗪配体
Fig 8 The other related piperazine-containing compounds as various receptor ligands