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口服降糖药的分类及每类药物说明书

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2020年4月19日
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口服降糖药物的分类
一 磺脲类:
（一） 作用机制：
1、胰腺内作用机制：促使β细胞ＡＴＰ敏感的钾离子通道关闭是胰岛素释放的主要机制，磺脲类药物以及葡萄糖（经过转运、磷酸化、氧化代谢产生ＡＴＰ）均可经过此机制刺激胰腺β细胞释放胰岛素。
2、胰腺外作用机制：磺脲类药物除了对β细胞有直接刺激作用外，还可使外周葡萄糖利用增加10％-52％（平均29％）。
第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物相比，亲合力低，脂溶性差，对细胞膜穿透性差，需口服较大剂量才能达到与之相同的降糖效果；第一代比第二代磺脲类药物所引起的低血糖反应及其它不良反应发生率高，因此第一代磺脲类药物在临床上应用越来越少。
3、磺脲类药物的用药特点:磺脲类药物每日使用剂量范围较大，在一定剂量范围内，磺脲类药物降糖作用呈剂量依赖性，但超过最大有效浓度后降糖作用并不随之增强，相反副反应明显增加。
4、磺脲类药物的选药原则:
（１）非肥胖２型糖尿病的一线用药；
（２）老年或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；
（３）轻－中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；
（４）病程较长，空腹血糖较高的２型糖尿病患者可选用中－长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。
5 代表药物有：
格列吡秦（迪沙片、美吡达） 格列美脲：万苏平
格列喹酮：糖适平 格列齐特（甲磺吡脲）：达美康
格列苯脲：优降糖 甲苯磺丁脲：D860
有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体（ＩＣＡ）或谷氨酸脱羧酶抗体（ＧＡＤ）阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好。使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时，能够合并使用双胍类、噻唑烷二酮类、α－糖苷酶抑制剂、胰岛素。同一患者一般不同时联合应用两种磺脲类药物。
6、副作用
(１)．低血糖反应:高龄，饮酒，肝／肾疾病，多种药物相互作用。
(２)．体重增加:长期使用磺脲类药物过程中出现体重增加。
(３)．其它:恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹等。
7、禁忌证和注意事项
(1)禁忌证：１型糖尿病患者不可单独使用；有急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者；有严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者；对磺胺类药物过敏者。
(2)注意事项：妊娠和哺乳期妇女需改用胰岛素治疗；老年人使用磺脲类药物剂量要酌情调整；不推荐儿童服用；肝肾功能不全的患者酌情使用。
二 双胍类：
双胍类药主要不刺激胰岛素分泌，它的作用主要是让身体里面的胰岛素在细胞水平的利用上能够提高，因此双胍类药不会引起低血糖。双胍类的用药由于它对胃肠道有点刺激，因此刚开始用药的时候，一般主张一顿饭吃一半，把药送进去，这样做减少对胃的刺激，或者吃饭了以后立马把药吃进去。代表药物：苯乙双胍（降糖灵,DBI）； 二甲双胍(Metformin)。
1、作用机制：
(1)减少糖异生
(2)抑制肠道对葡萄糖的吸收，用大鼠做试验证明,能使肠葡萄糖的吸收量减少一半。
(3)改进胰岛素的敏感性。
(4)增加外周组织对葡萄糖的转运、利用和氧化。
(5)降低甘油三脂和低密度脂蛋白（LDL）并增加高密度脂蛋白（HDL）减少心血管的并发症。
(6)抑制人动脉平滑肌和成纤维细胞生长，降低缺氧引起的人上皮细胞的增生。
(7)抑制血小板的聚集，增加纤溶性，降低血管通透性，增加动脉舒缩力和血流量。延缓血管并发症的发生。
(8)抑制糖化终末产物（AGE）的生成。
(9)抑制甲基乙二醛（丙酮醛，Methylglyoxal，MG）的生成，MG,为一种反应性a-二羧基物，与糖尿病的慢性并发症有密切关系。二甲双胍可直接抑制MG生成，还可经过降低血糖而间接降低对组织的损害。
2、适应症
⑴经饮食控制和体育锻炼，血糖仍未降到满意水平者。
⑵肥胖的高血糖患者。因为这类患者服用这类药物不会使体重进一步增加，而且还有点减低体重的功效，有人甚至认为双胍类降糖药可用于糖耐量损害者及肥胖的治疗。⑶能够与磺脲类降糖药、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑二酮类和胰岛素合用，加强降糖力度。同时能够加用双胍类降糖药以减少胰岛素的用量。
⑷年龄不太大、肝肾功能问题不大，而且没有发生酮症危险的患者。
3、二甲双胍副作用：
⑴乳酸性酸中毒。双胍类降糖药，特别是降糖灵的最严重的副作用就是乳酸性酸中毒。当降糖灵的剂量大于每日150毫克时，就会使体内乳酸的生成量有所增加。老年人，或者年龄虽然不太大，但心血管、肺、肝、肾有问题的糖尿病病患者，由于体内缺氧，乳酸的生成增多，而其代谢、清除发生障碍，容易发生乳酸性酸中毒，这类患者如服用较大量的降糖灵，发生乳酸性酸中毒的危险性就明显增大。
⑵消化道反应。表现为食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、口内有金属味、腹胀、腹泻等，降糖灵引起胃肠道症状的可能性比二甲双胍大，其程度也比二甲双胍严重。
⑶肝、肾损害。对于肝功能不正常，转氨酶升高的糖尿病患者，或是肾功能不好，尿蛋白持续阳性，甚至血中肌酐和尿素氮等堆积、升高的患者，双胍类降糖药有使肝、肾功能进一步变坏的危险。
⑷加重酮症酸中毒。降糖灵能促进酮体的生成，因此有酮症酸中毒或酮症酸中毒倾向的糖尿病患者不宜用之。
三 a-糖苷酶抑制剂
在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶，从而减慢碳水化合物水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。单独应用或与其它降糖药物合用，能够降低病人的餐后血糖。代表药物：阿卡波糖，伏格列波糖
1、适应于：各型糖尿病患者。特别适用于餐后高血糖的治疗。也用于糖耐量异常（IGT)者的干预治疗。几乎所有糖尿病患者在发病前期都有经过IGT阶段，因此对IGT进行干预治疗成了糖尿病人防治的一个重要环节。
2、临床应用注意
（1）可单独应用，也可与磺酰脲类、双胍类或胰岛素合用，特别适用于主要表现为餐后高血糖的患者
（2）与二甲双胍合用可考虑作为肥胖的2型糖尿病患者的首选治疗
（3）宜于吃第一口饭时服用
（4）可出现肠鸣、腹胀、恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应
（5）有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者、慢性胰腺炎、烟酒过度嗜好者禁用
（6）儿童、妊娠期和哺乳期妇女禁用
（7）应避免同时服用考来酰胺、肠道吸附剂和消化酶类制剂，以免影响降糖效果
四 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）
1、作用机制：作用于细胞核受体，调节细胞的基因表示，增加外周组织对胰岛素的反应性，从而改进肝、脂肪细胞的胰岛素抵抗，从而起到降糖作用。（激活过氧化物酶体增殖因子激活的γ- 型受体（PPARγ)有关。增加胰岛素介导的葡萄糖转运子GLUT-4的表示。）
2、适用于２型糖尿病患者。但下列病人禁用格列酮类药物：
（１）伴有水肿的糖尿病患者；
（２）伴有严重肝脏病变的糖尿病患者；
（３）１型糖尿病患者；
（４）伴有糖尿病酮症酸中毒的患者；
（５）孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；
（６）１８岁以下的糖尿病患者
3、代表药物：
（1）罗格列酮（文迪雅）
作用特点是：提高机体组织对胰岛素的敏感性，改进胰岛素β细胞的功能。还可降低病人体内总胆固醇和甘油三酯的浓度，起到防治糖尿病并发症的作用。老年人和伴有肾功能不全的糖尿病患者也可选用此药。
（2）吡格列酮（曲格列酮）（艾汀）
是作用最强的胰岛素增敏剂。它能够使人体内的胰岛素得以充分的利用，它还能显著降低病人血浆中游离脂肪酸的浓度，而游离脂肪酸对胰岛β细胞具有脂毒性，故有保护胰岛β细胞的作用。临床研究证明，曲格列酮能够明显改进肥胖患者及糖耐量减低患者机体组织对胰岛素的敏感性，从而延缓或防止其向２型糖尿病转变。
五 胰岛素促泌剂
1、作用机制：经过与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体耦联的ＡＴＰ敏感的钾离子通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的钙离子通道，使细胞外钙离子进入细胞内，促进储存的胰岛素分泌。低血糖较磺脲类药物少见。
2、注意事项：
（1）可单独应用或与双胍类药物合用。
（2）宜进餐前0～30分钟内服用。一般为15分钟，根据用餐次数服用
（3）可能出现过敏反应、低血糖、体重增加
（4）糖尿病酮症酸中毒、严重肝、肾功能损害、昏迷患者禁用
（5）妊娠期和哺乳期妇女禁用
（6）75岁以上老年人，12岁以下儿童禁用
（7）重度感染、外伤和重大手术等应激状态的患者慎用
3、代表药物：
（1）苯甲酸衍生物（瑞格列奈）：起效快，作用时间短，不易出现低血糖。适用范围广，近年来得到广泛应用。最佳服用剂量为120毫克，于每餐前10分钟服下。口服30分钟起效，60-90分钟达到高峰，持续时间<4小时。大部分经粪便排泄，8%经肾脏排泄。最大的优点是促进糖尿病患者胰岛素生理性分泌曲线的恢复。
（2）D-苯丙氨酸的衍生物（那格列奈）：15分钟起效，1-2两小时达最大效应，单次给药作用可维持4小时，83%经肾脏排泄，10%经粪便排泄。

降糖药（一）
按给药方式分类：
1.胰岛素
2.口服降糖药主要有5类：
磺脲类
第一代磺脲类：甲磺丁脲（tolbutamide）氯磺丙脲（chlorpropamide）
第二代磺脲类：格列苯脲（glibenclamide）格列齐特（gliclazide）
格列吡嗪（glipizide） 格列喹酮（gliquidone）
第三代磺脲类：格列美脲（glimepiride）
双胍类
a葡萄糖苷酶抑制剂
胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类
餐时血糖调节剂
一、胰岛素
1胰岛素分类
1.1．超短效胰岛素：有优泌乐（赖脯胰岛素）和诺和锐（门冬胰岛素）等。本品注射后10～20分钟起效，40分钟为作用高峰，作用持续时间3～5小时，可餐前注射。
1.2．短效胰岛素：有猪和人胰岛素两种。诺和灵R、优泌林R和甘舒霖R为人胰岛素。本品注射后30分钟开始作用，持续5～7小时，可用于皮下、肌肉注射及静脉点滴，一般在餐前30分钟皮下注射。
1.3．中效胰岛素：有诺和灵N，优泌林N和甘舒霖N。本品注射后3小时起效，6～8小时为作用高峰，持续时间为14～16小时。作用持续时间的长短与注射的剂量有关。中效胰岛素能够和短效胰岛素混合注射，亦能够单独使用。中效胰岛素每日注射一次或两次，应根据病情决定。皮下或肌肉注射，但不可静脉点滴。中效胰岛素是混悬液，抽取前应摇匀。
1.4．长效胰岛素（包括鱼精蛋白锌胰岛素）：如来得时（甘精胰岛素）、诺和平（地特胰岛素），本品一般为每日傍晚注射，起效时间为1.5小时，作用可平稳保持22小时左右，且不易发生夜间低血糖，体重增加的不良反应亦较少；国产长效胰岛素是鱼精蛋白锌猪胰岛素，早已在临床使用。本品注射后4小时开始起效，8～12小时为作用高峰，持续时间约24小时，其缺点是药物吸收差，药效不稳定。长效胰岛素一般不单用，常与短效胰岛素合用，不可作静脉点滴。
1.5．预混胰岛素：是将短效与中效胰岛素按不同比例（30/70/、50/50、70/30）预先混合的胰岛素制剂，如诺和灵30R为30%诺和灵R与70%诺和灵N预先混合的胰岛素。选择30/70或50/50、70/30是根据病人早餐后及午餐后血糖水平来决定早餐前一次剂量皮下注射；根据病人晚餐后及次日凌晨血糖水平来决定晚餐前皮下注射剂量。
2胰岛素药理作用
（1）对代谢的影响
①糖代谢：胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。
②脂肪代谢：促进肝脏合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，减少脂肪酸和酮体的生成。
③蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解；
（2）促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用
3作用机制
胰岛素＋胰岛素受体α亚单位→酪氨酸蛋白激酶→→→第二信使（磷脂肌醇系统）→细胞效应
4 胰岛素治疗的适应症
n1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病。
n对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖依然未达标的Ⅱ型糖尿病患者。
n严重并发症、围手术期及感染应激等。
n对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗。
5胰岛素的副作用
n低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大；未按时进餐；肝、肾功能不全的病人。
n皮下脂肪营养不良
n胰岛素过敏
n高胰岛素血症
n胰岛素抗药性
n胰岛素水肿
n屈光不正
n体重增加

按作用机制分类：
常见口服抗糖尿病药物的分类
1. 促进胰岛β细胞分泌胰岛素的制剂：磺脲类降糖药（SUs）
餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）
2. 促进外周组织增加葡萄糖利用的药物：双胍类（二甲双胍）
3. 抑制肠道葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂
4. 胰岛素增敏剂（TZDs）： 噻唑烷二酮类，双胍类
1. 1 胰岛素促泌剂
Ø经过作用于胰岛β细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果，
Ø SUs：治疗T2DM的主要药物之一。
Ø餐时血糖调节剂 ：新型降糖药----那格列奈、瑞格列奈
1.1.1磺脲类药物的降糖机制
Ø胰腺内作用机制：促使β细胞ATP敏感的钾离子通道关闭，刺激胰腺β细胞释放
胰岛素；
Ø胰腺外作用机制：增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用
的改进。第三代亚莫利可增加胰岛素
1.1.2磺脲类药物适应症
Ø可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药（首选）；
Ø老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；
Ø轻－中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；
Ø病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中－长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。
ØFPG＜13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好。
1.1.3禁忌症
Ø1型糖尿病患者；
Ø妊娠糖尿病或其它特殊类型糖尿病；
Ø2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；
Ø对磺脲类降糖药物过敏者；
Ø在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；
Ø在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。
1.1.4副作用
Ø低血糖：主要因素有高龄，饮酒，肝／肾疾病，多种药物相互作用。
Ø体重增加
Ø其它不良反应 ：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹
Ø对心血管系统的影响 ：影响缺血预适应。

1. 2餐时血糖调节剂
Repaglinide (瑞格列奈) Nateglinide (那格列奈)
1.2.1适应症
n正常体重2型糖尿病患者特别以餐后血糖升高为主者；
n不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者；
n不能固定进食时间的患者；
n “进餐服药，不进餐不服药”。
1.2.2副作用
Ø耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；
Ø仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重；
Ø低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生。
2. 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物
2. 1 作用机制
n抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改进肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。
n改进周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；
n减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果；
n其它：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改进血脂异常。
2. 2适应症
Ø2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选；
Ø对糖耐量异常病人非常有效，有预防作用；
Ø在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应；
Ø1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；
Ø在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制。
2. 3二甲双胍禁忌症
Ø糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗；
Ø严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。
Ø妊娠期妇女；年龄>80岁；进食过少的患者。
Ø有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。
Ø由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。 
2. 4 二甲双胍在T2DM治疗中的作用
Ø控制血糖：不增加体重，不产生低血糖，无高胰岛素血症
Ø增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性
肝脏：降低空腹血糖
肌肉：帮助保持一整天的血糖水平
Ø降低多种心血管危险因素：脂质异常，血凝异常，直接血管作用
3. 减少碳水化合物吸收的药物：糖苷酶抑制剂
Ø阿卡波糖：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；
Ø伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶）
Ø米格列醇：同上
3. 1 作用机制
Ø可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。
Ø作用部位在小肠上段，持续约4～6小时。
Ø对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可经过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改进胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。
3. 2适应症
Ø空腹血糖在6.1～7.8 mmol•L-1 、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI最佳适应症
Ø空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用
Ø治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2DM的发生
3. 3副作用
Ø常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常。
Ø单独使用AGI不会引起低血糖。当与其它药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。
4. 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs)
ØTZDs是80年代初研制，统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones)
Ø环格列酮(Ciglitazone)
Ø曲格列酮(Troglitazone，TRG)
Ø罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)
Ø吡格列酮(Pioglitazone，PIO)
4. 1作用机制
Ø降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。
Ø非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子有改进作用，降低血压、增强心肌功能、改进血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。
4. 2适应症
Ø适用于肥胖/超重的T2DM患者。
ØTZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改进SU继发失效患者的血糖。
Ø与胰岛素联用治疗肥胖的T2DM患者时，TZD在降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。
Ø虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。
4. 3副作用
Ø水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。
Ø体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改进血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下。
ØTZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。
Ø罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。
4. 4禁忌症
Ø慎用或禁用于心功能不全的患者，特别和胰岛素合用或使用大剂量时。
Ø对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭(伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。
Ø肝功能或肾功能障碍，严重贫血。

降糖药（二）
降糖药合理的联合用药方案
2型糖尿病治疗指南中对非肥胖和合并肥胖的患者建议分别采用磺脲类或双胍类药物作为起始治疗,当单用某一类口服降糖药不能达到理想的血糖控制时,往往需要联合应用2种或以上口服降糖药。合理的联合用药方案不但能使血糖达标,还可相互抵消药物的不良反应,避免单用药物至最大剂量带来的副作用。以下是临床最常见的几种联合用药方案。
1. 磺脲类+双胍类
为临床常见的联合用药组合。2型糖尿病患者均存在不同程度的胰岛素分泌不足和/或胰岛素抵抗,非肥胖的患者联合应用双胍类药物,可增加胰岛素作用靶组织对葡萄糖的摄取和利用,抑制肝糖原的分解及糖异生,提高胰岛素的敏感性,抵消磺脲类药物增重的作用。而肥胖者单用双胍类药物血糖控制不佳也可联用磺脲类药物。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低1.7%,空腹血糖降低约3.5mmol/L。
2. 磺脲类+α-葡萄糖苷酶抑制剂
当前许多大型临床研究已经证实,餐后高血糖与大血管并发症相关,因此血糖监测不能单纯着眼于空腹血糖。当单用磺脲类药物不能有效控制餐后血糖时,应考虑加用α-葡萄糖苷酶抑制剂,使餐后血糖高峰降低及延迟。由于该药能持续抑制餐后高血糖而降低胰岛素的需要量,故可减少联用的磺脲类药物剂量,且该药不增加体重。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低1.3%,空腹血糖降低约2.2mmol/L。
3. 磺脲类+噻唑烷二酮类
磺脲类药物的长期应用往往会导致药物的继发失效,一般报道每年发生率约5%～10%,这可能是由于该药持续地刺激胰岛素分泌而加重高胰岛素血症及胰岛素抵抗,也可能是B细胞功能进一步恶化及磺脲类受体下调所致,在长期单用药及剂量较大时容易发生。解决的办法是加用作用机制不同的另一类药以减少磺脲类药物用量,如加用噻唑烷二酮类是较好的选择,后者可增加胰岛素的敏感性,减少内源性胰岛素的需要量。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低0.7%～1.8%,空腹血糖降低约2.8～3.3mmol/L。
4. 双胍类+噻唑烷二酮类
两者均被称作胰岛素增敏剂,以不同作用靶点及作用机制促进胰岛素敏感组织对葡萄糖的摄取及利用,单独应用时降血糖作用较弱,联合应用于重度肥胖伴明显胰岛素抵抗而血糖轻中度升高的患者较为理想。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低0.7%～0.8%,空腹血糖降低约2.2～3.8mmol/L。
5. 非磺脲类的钾通道关闭剂+双胍类
非磺脲类钾通道关闭剂即苯甲酸、苯丙氨酸衍生物类因与受体结合及解离迅速,服药后可快速刺激胰岛素分泌,模拟生理性胰岛素急性时相分泌,更有利于餐后血糖控制而低血糖发生率较低,与双胍类药物联用的益处同磺脲类,而餐后血糖控制更为理想。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低1.4%,空腹血糖降低约2.2mmol/L。
以上联合用药对血糖降低的数值来源于国外大型临床试验结果,对于具体个人而言并非绝对适用。另外,对于血糖明显升高而不愿应用胰岛素治疗的患者,或2种药物联用仍不能使血糖控制理想的患者,当然可考虑3种或4种口服药物联合应用,如磺脲类+双胍类+噻唑烷二酮类等。但既要考虑到联用不同作用机理的药物,又要考虑到每类药物的用药特性、药物经济学和患者的依从性。如磺脲类应在餐前半小时左右服用,而阿卡波糖和双胍类分别要求需在进餐时和进餐后服用,这样三者联用患者的依从性明显下降。另外,临床上常见一些不合理的配伍,如“达美康+消渴丸”,表面上看似乎中西医结合,而实际上“消渴丸”的成分是“优降糖”,两者合用实际上是增加了磺脲类药物的剂量;“磺脲类+苯甲酸或苯丙氨酸衍生物类”也不是合理的搭配,两者虽然作用位点不一样,但结果都是促进内源性胰岛素的分泌。一般认为联合用药情况下,排除饮食、运动、应激、感染等因素,血糖仍控制欠佳的,如空腹血糖>7.8mmol/L，糖化血红蛋白>8%，则需要考虑胰岛素补充治疗。最后,需要强调的是2型糖尿病降糖治疗并非最终目的,须同时重视其它相关的心血管病危险因素,如鼓励戒烟、降压和调脂治疗等,以达到减少糖尿病各种并发症和合并症的目的,提高患者的生活质量和延长寿命。

磺脲类药物应用的专家共识
北京中日友好医院 杨文英 执笔
编者按 磺脲类降糖药自50年代问世以来，临床应用已经历了近半个世纪。在多年的发展历程中，该类药物的临床应用经验和试验研究都得到了不断丰富。近年来，虽然又有许多新的药物涌现，但根据 Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ对美国2型糖尿病口服用药情况统计，磺脲类仍占50％以上。因此，磺脲类仍是2型糖尿病治疗中一类十分重要的药物。
随着2型糖尿病发病机制研究的深入，临床上对其治疗中的某些问题产生了争议，特别是对磺脲类药物的有效性、安全性、适应证以及禁忌证等方面存在不同看法。
为了指导临床科学合理用药， 3月27日，来自全国糖尿病领域的19位专家汇聚上海，共同对磺脲类药物在2型糖尿病治疗中的地位进行了广泛研讨，并达成了磺脲类药物临床应用的专家共识。会议由著名糖尿病专家陈家伦教授主持，杨文英教授对磺脲类药物应用以及专家意见进行了总结。这一从磺脲类药物作用机制到有效性、安全性等方面进行全面阐述和评价的共识报告，将帮助临床医生正确认识磺脲类药物在2型糖尿病治疗中的作用，并指导临床科学合理用药。
就当前所知，2型糖尿病是由于遗传缺陷和后天多种环境因素导致的胰岛素分泌缺陷和胰岛素生物效应降低，继而引起以高血糖为主要特征的一组代谢性疾病。治疗糖尿病的口服降糖药物也随着对糖尿病病理生理机制认识的深入而不断推陈出新。磺脲类药物作为最早被发现和被广泛应用的降糖药物，由于其经济性以及中国人存在重胰岛素抵抗者相对较少，因此该类药物更符合中国国情。磺脲类药物不断更新，新的剂型也不断出现，比如每天一次的控释片、缓释片的出现，既减小了服用剂量，又方便了患者服用。
本文主要就磺脲类降糖药的种类、作用特点、分子机制、降糖效果、安全性等方面做一综述。
磺脲类药物的发展历史
历史上磺胺类抗菌药的降糖潜能曾两次被发现：1942年法国人Ｊａｍｂｏｎ发现伤寒患者在接受磺胺类药物治疗时发生严重的低血糖反应，在药理学家的帮助下，Ｊａｍｂｏｎ随即进行了基础研究：磺胺类药物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺，再给予磺胺类药物后，血糖却没有下降。因此，她们意识到此类药物需要经过胰岛功能来发挥作用。但由于第二次世界大战的原因及当时较低的糖尿病发病率，其在2型糖尿病治疗上的意义被忽略。1955年，Ｆａｎｋｅ和Ｆｕｃｈｓ在试验一新型改良磺胺（Ｃａｒｂｕｔａｍｉｄｅ）时，发现该类药能导致震颤、出汗等低血糖反应。在此后的 间，第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床，包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966年以后，以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并广泛应用至今，包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物相比，前者对磺脲类药物受体（ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＳＵＲ）亲合力低，脂溶性差，对细胞膜穿透性差，需口服较大剂量（数百至数千毫克）才能达到与之相同的降糖效果；另一方面，第一代比第二代磺脲类药物所引起的低血糖反应及其它不良反应发生率高，因此第一代磺脲类药物在临床上应用越来越少。当前在国内常见的磺脲类药物中，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特及格列齐特缓释片为中长效制剂，降糖作用较强，格列喹酮和格列吡嗪普通剂型属短效制剂，作用时间较短。大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄，仅格列喹酮主要经胆道排出，大约只有5％经肾脏排泄，故适用于轻、中度肾功能不全的患者。各种磺脲药物的药理作用特点见表。
表 国内常见磺脲类药物的药理特点
药名
每日剂量
(ｍｇ)
服药次数
(次/日)
达峰时间
(小时)
半衰期
(小时)
作用时间
(小时)
代谢/排泄
氯磺丙脲
100～500
1
2～7
36
60
肾
甲磺丁脲
500～3000
2～3
3～4
3～28
6～12
肝
格列本脲
1.25～15
1～3
2～6
10
16～24
肝/肾
格列吡嗪
2.5～30
1～3
1～3
7
12～24
肝/肾
格列吡嗪控释片
5～20
1
6～12
7
24
肝/肾
格列喹酮
15～180
1～3

1～2
8
肝/胆
格列齐特
40～320
1～2
5
10～12
10～24
肝/肾
格列美脲
1～8
1
2～3
5～9
16～24
肝/肾
 磺脲类药物的降糖机制
     1.胰腺内作用机制
     现已清楚，促使β细胞ＡＴＰ敏感的钾离子（ＫＡＴＰ）通道关闭是胰岛素释放的主要机制，磺脲类药物以及葡萄糖（经过转运、磷酸化、氧化代谢产生ＡＴＰ）均可经过此机制刺激胰腺β细胞释放胰岛素。近年来对磺脲药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的分子机制认识也在不断深入和完善，包括以下两条途径：
     ①依赖ＫＡＴＰ通道的途径：
     磺脲类药物经过与β细胞膜上的磺脲类药物受体特异性结合，使ＫＡＴＰ通道关闭，细胞内的Ｋ＋外流受阻，因而细胞内Ｋ＋ 浓度升高细胞膜去极化触发Ｌ－型电压依赖的
Ｃａ2＋通道开放细胞外Ｃａ2＋内流增加使胞浆内Ｃａ2＋浓度升高刺激胰岛素分泌颗粒向细胞外分泌。这一过程可能由Ｃａ2＋／钙调蛋白依赖的蛋白激酶（ＣａＭＫ）介导。
     ②不依赖ＫＡＴＰ通道的途径：近十年来发现，磺脲类药物并不但局限于与β细胞膜上的ＳＵＲ结合，研究中发现3Ｈ标记的格列美脲和3Ｈ标记的格列本脲还可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一种65ＫＤ蛋白结合。经过对β细胞的电压钳研究还证实，磺脲类药物可不经过关闭ＫＡＴＰ通道而直接加强Ｃａ2＋依赖的胰岛素分泌作用。这些均提示磺脲药物具有不依赖ＫＡＴＰ通道的促胰岛素分泌作用。Ｅｒｉｋ Ｒ 等最近阐述了其作用的分子模式：分泌颗粒内ｐＨ值降低是胰岛素分泌颗粒释放的必要条件，胰岛素分泌颗粒膜上的ｖ－型质子泵（ｖ－Ｈ＋－ＡＴＰａｓｅ）负责将Ｈ＋泵入分泌颗粒内使颗粒内环境酸化，这一过程需颗粒膜上的ＣＩＣ－3氯离子通道同时将Ｃｌ－转运入颗粒内以保持电中性。磺脲类药物与胰岛素分泌颗粒膜上的65ＫＤ蛋白受体（ｇＳＵＲ）结合后，引起与之耦连的ＣＩＣ－3氯离子通道活性增加，后者与分泌颗粒膜上的ｖ－Ｈ＋－ＡＴＰａｓｅ协同作用，分别将细胞浆中的Ｃｌ－和Ｈ＋转运入分泌颗粒内，使颗粒内的微环境极度酸化，从而引起胰岛素以胞吐方式分泌（如图）。

图　磺脲类药物直接加强Ｃａ２＋依赖的促胰岛素分泌作用模式
(Diabetes ,51:S33-S36)
2.胰腺外作用机制
     近年采用葡萄糖钳夹技术研究发现，磺脲类药物除了对β细胞有直接刺激作用外，还可使外周葡萄糖利用增加10％～52％（平均29％），但也有研究者认为，此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改进。总体看来，不同磺脲类药物可能具有不同程度的内在拟胰岛素作用，但大多数磺脲类药物需在较高的血药浓度时才具有此作用，因此可能并不具有实际临床意义。大量研究报道格列美脲在离体培养的脂肪细胞和肌细胞中，具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用。格列美脲可激活细胞内特异的蛋白磷酸化酶而促进ＧＬＵＴ4／1的转位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶－3的活性，从而促进外周组织对葡萄糖的利用。格列美脲的胰外作用分子模式：格列美脲以一种不能饱和的及时间依赖的方式直接插入脂肪细胞／肌细胞细胞膜上的Ｃａｖｅｏｌａｅ／ＤＩＧｓ区（Ｃａｖｅｏｌａｅ／Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ－ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ－ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｒａｆｔｓ），经过对ＤＩＧｓ结构／组成直接影响和／或经过诱导ＧＰＩ－ＰＬＣ激活进而使ＧＰＩ－脂质／蛋白从ＤＩＧｓ区脂溶性释放，进而引起特异性ＤＩＧ／ｃａｖｅｏｌａｅ成分的重新分布。结果，酰化的非受体酪氨酸激酶（ｎｏｎ－ＲＴＫ），例如ｐｐ59Ｌｙｎ，从ｃａｖｅｏｌｉｎ（一种29ＫＤ的膜蛋白）分离并迁移至细胞膜的非ＤＩＧＳ区而被解除抑制。这些过程伴随着Ｃａｖｅｏｌｉｎ酪氨酸磷酸化，可进一步使ｐｐ59Ｌｙｎ和Ｃａｖｅｏｌｉｎ间的相互作用失去稳定性或抑制它们重新结合。被活化的ｎｏｎ－ＲＴＫ使ＩＲＳ蛋白在特定的酪氨酸残基磷酸化，进而发动代谢性的拟胰岛素信号经过ＰＩ－3Ｋ通路沿着ＩＲＳ下游的胰岛素信号级联传向脂质和糖原合成途径及ＧＬＵＴ4转位装置。
磺脲类药物的有效性
     １．降糖作用
     多项临床试验表明，磺脲类药物刺激胰岛素释放可达原有的２倍左右，各种磺脲类药物降糖作用的强度有所不同，但经剂量调整后，每片磺脲药物的降糖效果基本相当。磺脲类药物降糖幅度直接与起始治疗时的空腹血糖（ＦＰＧ）水平有关。对于起始治疗时ＨｂＡ１ｃ＜１０％、ＦＰＧ为２００ ｍｇ／ｄｌ左右的２型糖尿病患者，磺脲药物可使ＦＰＧ 降低６０～７０ ｍｇ／ｄｌ，ＨｂＡ１ｃ降低1.5％～2.0％。磺脲类药物每日使用剂量范围较大，在一定剂量范围内，磺脲类药物降糖作用呈剂量依赖性，取决于病人尚存的胰岛功能，但超过最大有效浓度后降糖作用并不随之增强，相反副反应明显增加。例如普通剂型的格列吡嗪最大允许剂量可达３０ ｍｇ／日；格列吡嗪控释片（最大剂量为２０ ｍｇ／日）能使药物在２４小时内以较低浓度持续释放，可维持血药浓度５０～３００ ｎｇ／ｍｌ，恰好位于格列吡嗪有效血药浓度范围内。ＦＰＧ＜２５０ ｍｇ／ｄｌ、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体（ＩＣＡ）或谷氨酸脱羧酶抗体（ＧＡＤＡ）阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好。
    ２．葡萄糖依赖的降糖作用
    磺脲类药物对胰岛β细胞的刺激效应在一定程度上还受血糖浓度的影响，即所谓的“葡萄糖依赖作用”。试验证实磺脲类药物在较低的血药浓度时，不同的血糖水平刺激胰岛素分泌的作用不同。现有资料显示，格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时，每日口服１次维持２４小时较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少。另外，随着对胰岛素分泌时相的深入研究发现，不论静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌，还是进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系。不幸的是，几乎所有的糖耐量受损（ＩＧＴ）和糖尿病患者的早相胰岛素分泌均消失，以恢复胰岛素生理分泌模式为目的的治疗手段可有效预防２型糖尿病患者餐后血糖的波动，甚至有可能预防ＩＧＴ发展到糖尿病。现有数据显示第二代磺脲类药物中的格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂能够改进负荷后早相胰岛素分泌。
３．其它作用
冠心病是２型糖尿病患者的主要死亡原因，２型糖尿病常常伴有多种心血管疾病的危险因素，因此人们也很想了解磺脲类药物是否也能改进这些危险因子。已有的大多数研究显示，磺脲类药物对血脂无明显影响或有较轻的改进作用，如甘油三脂（ＴＧ）水平下降，这种效应可能是继发于血糖下降的间接作用结果。格列吡嗪和格列齐特对凝血和纤溶系统（ＰＡＩ－１）的影响研究结果不尽一致，因此它们对微血管病变的益处尚需进一步大规模临床研究确认。
    ４．联合用药
    使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时，能够合并使用双胍类、噻唑烷二酮类、α－糖苷酶抑制剂、胰岛素。同一患者一般