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原发性胆囊癌早期诊断进展【摘要】 分析近年来关于胆囊癌诊断、治疗的文献以及相关流行病学资料可以发现，由于诊断技术的进步胆囊癌临床检出率逐年升高，但是总体诊断率仍然低下。不断发展的影像与分子生物学技术，相关癌基因与抑癌基因的深入研究是进一步提高胆囊癌早期诊断水平的重要基础。【关键词】 胆囊肿瘤；诊断 胆囊癌恶性程度高， 预后极差，五年存活率在010，早期诊断是提高疗效的重要环节，据报道国内有病理诊断的胆囊癌3922例，Nevin分期共434例，只占%1。因此，提高早期胆囊癌和亚临床期胆囊癌的术前诊断率，是提高疗效、改善胆囊癌预后的关键。 目前胆囊癌变的原因还不完全清楚，熟悉胆囊癌的高危因素，可以提高早期诊断率。高危因素有：50岁以上的中老年女性胆囊结石患者；病程较长，胆囊结石病史在5年以上者；胆囊结石患者B超提示胆囊壁有局限性增厚者；胆囊结石直径大于2cm或胆囊颈部嵌顿结石；胆囊结石患者，近期胆囊区疼痛变为持续性，并有明显消化功能障碍症状，消瘦乏力者；单发胆囊息肉直径10mm或10mm但多发者；胆囊无功能、瓷化胆囊，以及发展成为瓷化胆囊的胆囊壁钙化；胆胰管合流异常；一些致癌物质，如甲基胆蒽。 虽然近年来肿瘤的分子生物学和免疫学研究进展迅速，但目前为止还没有发现胆囊癌的特异性且敏感性强的肿瘤标记物。早期病例临床症状、体征很不典型，放射学征象依旧不明显，影响胆囊癌的早期诊断、治疗和预后。 1 影像学诊断 超声检查 目前对胆囊癌的早期诊断首推B超检查，常用于对胆囊癌的筛选2。检出的胆囊最小病变直径为2mm，能显示胆囊内隆起性病变的大小、部位、数目、内部结构以及与胆囊壁关系。凡病变大于10mm，形态不规则，基底宽，内部回声不均匀，呈单发性或合并结石且有自觉症状者应高度怀疑早期胆囊癌。B超检查时有较大程度的设备及操作者依赖因素，二者的充分结合才能减少误诊率和漏诊率。B超检查的敏感性易受胃肠胀气、腹壁脂肪肥厚、胆囊充盈状态的影响，当合并有急性胆囊炎、胆囊结石时，胆囊癌往往容易漏诊。 近年来彩色多普勒超声、内镜超声的应用使得胆囊癌的诊断率有了提高。彩色多普勒超声可测及胆囊癌组织、胆囊壁的彩色血流以及动脉频谱，可与最多见的胆固醇息肉相鉴别3，敏感性、特异性较高，还可了解门静脉和肝动脉情况。内镜超声可避免肠内积气与内容物的影响，分辨率高，成像清晰，能较好显示癌肿的浸润深度4,5。对微小病变确诊和良恶性鉴别诊断价值高，但对于平坦型早期胆囊癌，诊断能力有所下降。同时，还可在超声引导下穿刺行细胞学检查。 超声检查仍是随访胆囊病变大小最简易的手段。 计算机断层成像 计算机断层成像的胆囊癌诊断敏感性不如B超，但其诊断正确率明显优于B超，且能提供周围浸润与淋巴结扩散范围的信息，对胆囊癌的分期诊断有参考价值。CT通过造影剂加强和薄层扫描可以在短时间内获得高清晰的扫描图像并通过任意角度轴面重建，获得高精度的三维重建图像是胆囊癌的主要诊断方法之一。经静脉胆道造影下螺旋CT可以清楚显示胆道影像，明确胆囊管汇合异常及胆胰管合流异常，后者是胆囊癌发生的高危因素之一6。增强螺旋CT在胆囊癌分期诊断上有无创、简便、精确的优点，有利于胆囊癌的定性、定位诊断，了解病变和周围组织的关系，可用来判断有无血管受侵，有无周围组织浸润和侵犯程度，有利于手术等治疗方案的制订，预后判断。 CT仿真内镜技术是一种无创诊断工具，它能对人体空腔脏器表面进行三维重建，获得人体腔道三维解剖结构。近几年对CTVE的研究较少，关于CTVE对胆囊癌的诊断价值还待进一步探讨7。 磁共振胆胰管造影 胆囊癌的磁共振表现与CT相似，但费用更贵。近年出现的磁共振胆胰管造影是一项无创性胆道影像学诊断技术，是根据胆汁含有大量水分且有较长的T2弛豫期，利用MR的重T2加权技术效果突出长T2组织信号，使含有水分的胆道、胰管结构显影，能在不用造影剂、不受胆道梗阻影响的情况下获得胆、胰管系统的三维图像，且可以排除周围组织对胆道的重叠影响，磁共振胆胰管造影能获得清晰胰、胆管图像8,9。MRCP在胰、胆管梗阻时有很高的诊断价值。磁共振胆胰管造影可以作为胆囊癌的高危因素-胆胰管合流异常的筛检方法。MRCP对无胆道梗阻的早期胆囊癌效果仍不如超声检查。内镜逆行胆胰管造影 内镜逆行胆胰管造影对早期胆囊癌诊断意义并不大。5%左右的病例在ERCP检查时可见胆囊影，息肉样充盈缺损，肝总管和胆总管受压移位等征象，50病例胆囊不显影。适于肝总管或胆总管占位病变的鉴别，采集胆汁进行细胞学检查。经皮肝穿刺胆管造影应用 经皮肝穿刺胆管造影对已经出现的阻塞性黄疸可显示其阻塞部位，诊断价值高，可用于排除其他胆道病变。但对早期胆囊癌诊断价值不高。正电子发射断层成像 近几年正电子发射断层成像作为一种新技术用于胆囊癌的诊断。最近Koh等的一项研究表明，氟18标记的脱氧葡萄糖正电子发射断层X线摄影对于胆囊癌的鉴别诊断能起到重要的辅助作用，用于术前分期，对残余病灶以及术后肿瘤复发进行检测。在手术前采用FDG-PET检测，以出现FDG的局部聚集为恶性标准，并将结果与术后病理学结果进行比较。观察发现，FDG-PET诊断胆囊癌的敏感性和特异性分别为75%80和82%，并且在隆起型胆囊癌患者，FDG聚集更加明显10。2 细胞学检查 细胞学检查单用时阳性率不高，与影像学检查合用诊断率可达到50%左右，临床上该检查应用较少。若影像学检查对胆囊癌仍不能确诊，必要时可行细胞学检查，进行细胞学检查的途径有：ERCP下取胆汁；ETCG取胆汁；B超引导下胆囊穿刺；经皮肝穿刺胆道取胆汁。其中ETCG是最符合正常生理的胆囊内胆汁采取法。胆汁脱落细胞检查有癌细胞可以达到定性目的。 3 肿瘤标记物 至今尚未发现胆囊癌特异性肿瘤标记物。癌胚抗原和糖链抗原19-9在胆囊癌患者的血与胆汁中均有一定阳性率，特别是糖链抗原19-9阳性率较高，为81，但二者的特异性较差，升高程度与病期相关，对诊断有一定帮助。检测胆汁内的肿瘤标记物较血液中更为敏感。肿瘤标记物的联用检测能显着提高确诊率，也是在尚缺乏胆囊癌特异性标记物的情况下行之有效的方法11,12。 4 基因诊断方面 癌基因 目前发现和胆道肿瘤有关的癌基因主要有Ras,C-myc,C-erbB-2，某些细胞因子及其受体。 在胆囊癌的早期发现中值得关注的是合并胆胰管合流异常6，而伴有合流异常的胆囊癌K-ras基因异常发生率显着高于不伴有合流异常的胆囊癌病例13。近年来关于胰液中K-ras基因的变异检查，对胰腺癌诊断有效性的报道日益增多，在胰腺癌中K-ras基因的突变率高达90,提示胆汁的基因分析也可以用于胆囊癌的诊断。关于Ras基因的研究结果差异较大，需做进一步的研究分析14。 C-erbB-2癌基因是第一个被发现编码生长因子受体的基因，它的产物与表皮生长因子高度同源，具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，其结构和功能与表皮生长因子受体有高度相似性，参与信号转导，从而调节细胞生长15。有报道C-erbB-2的过表达存在于%的胆囊癌患者，与癌瘤的组织学分型、淋巴结转移、浆膜受侵有关。 最近发现，端粒酶在胆囊癌中表达的阳性率为%,而在胆囊良性病变中几乎不表达。端粒酶的检测采用端粒酶重复序列扩增法可以在肿瘤细胞很少的情况下检测到端粒酶的活性，若合用组织学检查将有利于提高胆囊癌的诊断率16。 抑癌基因 相关的抑癌基因主要有p53、p16、结肠腺瘤性息肉病基因、Rb等。其中研究最多的是p53基因。 在1979年前认为p53基因是一种癌基因，1989年才开始认识到它不是癌基因而是抑癌基因，原来认为是癌基因的p53基因实质是一种变异型p53基因，而不是野生p53基因15。p53作为肿瘤抑制因子，几乎所有恶性肿瘤的发生均与其基因改变有关。在胆囊癌的研究中有关p53基因的突变率报道不等,为%,其中Scarpa采用的PCR-SSCP的方法最为敏感,结合直接测序法,其突变率为%。目前大多数学者认为,p53基因和胆囊癌的增殖、恶性程度及预后有关17。 p16基因在原发性胆囊癌中的表达阳性率，显着低于在胆囊良性病变中的表达18。国内有报道胆囊癌p16蛋白总表达率为%,在低分化肿瘤阳性表达率明显低于高分化肿瘤,说明p16突变与失活参与了胆囊癌的进展,p16基因的存在可能阻止胆囊癌的发展。有研究显示p16的异常表达与胆囊癌的浸润、转移和预后有明显相关性19。 综上所述，尽管目前对原发性胆囊癌的早期诊断率偏低,根治性手术切除率不高,预后较差。目前对胆囊癌相关基因的研究主要集中在p53和ras上20，随着对胆囊癌的认识以及基础研究取得了明显进展，影像学技术的进步，进一步研究发现敏感性和特异性均高的肿瘤标记物,正确认识胆囊癌的癌前病变,对于早期发现、早期诊断、早期治疗胆囊癌有重要的现实意义。 【参考文献】 1 邹声泉,张林.全国胆囊癌流行病学调查报告.中国实用外科杂志,2000,20：44. 2 郑树森，梁廷波，秦运升，等.原发性胆囊癌98例疗效及预后评析.中华外科杂志，2004，42：519.3 Komatsud T,Ishida H ,Kono K ,etcarcinoma:color dopplerImaging,2000,25:194-197.4 Fujita N,Noda Y,Kobayashi G,et al. 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