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头孢吡肟或亚胺培南单药治疗实体肿瘤患者中性粒细胞减少伴发热的疗效观察
【摘要】 目的 分析头孢吡肟或亚胺培南治疗实体肿瘤患者中性粒细胞减少伴发热的疗效和不良反应。方法 216例中性粒细胞减少伴发热的实体肿瘤肿瘤患者，分别用头孢吡肟或亚胺培南为单一的经验性治疗，对比其临床疗效、病原菌清除率和不良反应。结果 两组临床有效率分别为%和%，平均退热时间分别为(±)和(±)d。抗生素应用的时间分别为7～18d，中位时间为14和7～16d，中位时间为12d，中性粒细胞恢复时间两组均为5～14d，中位时间为10d，病原菌清除率分别为%和%。两组的不良反应发生率分别为%和%。结论 头孢吡肟或亚胺培南作为经验性治疗中性粒细胞减少伴发热的实体肿瘤均有较好的疗效，且疗效相当，不良反应轻，耐受性好。
【关键词】 中性粒细胞减少； 发热/治疗； 头孢吡肟； 亚胺培南
在中性粒细胞减少患者中，至少有1/2的发热存在明确的或潜在性的感染，至少有1/5的中性粒细胞100/mm3的患者存在菌血症［1］。引起菌血症的细菌很多，革兰阳性细菌最常见的为金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌；革兰阴性细菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌最常见［2，3］。主要的感染部位有呼吸道、消化道等。头孢吡肟为第四代头孢菌素和碳青霉烯类的亚胺培南具有广谱、低毒、耐β内酰胺酶等特点，对包括铜绿假单胞菌在内的革兰阴性菌有良好的抗菌活性，对除肠球菌以及耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)以外的革兰阳性菌也有效，为治疗中性粒细胞减少性发热的首选药物之一［4］。
本文前瞻性分析比较头孢吡肟、亚胺培南单一的抗感染治疗中性粒细胞减少伴发热的实体肿瘤患者的疗效。
1 资料与方法
　病例选择
本院2004年9月～2007年9月住院的化疗患者有中性粒细胞减少伴发热者。粒细胞减少定义见WHO毒副作用标准［中性粒细胞计数(ANC)500/mm3或1000/mm3，但预计会降至500/mm3］。粒细胞减少并发热(febrialneutropenia，FN)的定义为单次口温≥℃(需排除环境因素的影响)或体温≥℃且持续时间≥1h，未找到明确原因［1］。通过检查了解感染可能发生的部位，最初检查包括全血细胞分析、电解质、肝肾功能和大小便常规检查，尽早进行体液、血液或导管尖培养。有呼吸道症状者或发热超过24h者行胸部x线检查。皮肤受损者行微生物检查或病理检查，排除标准：发热不由肿瘤本身、药物、输注血液制品等非感染因素引起；入选前3d应用抗生素治疗(包括预防用药)；入选前3个月内使用过头孢吡肟或亚胺培南，肝肾功能中重度损害及已知对本试验用药过敏或耐药者。纳入病例共99例(表1)。
　治疗方法
将患者随机分为两组，分别接受头孢吡肟(施贵宝公司产品，商品名：马斯平)，用法：，静脉滴注，q12h。亚胺培南(默沙东公司产品，商品名：泰能)，用法：，静脉滴注，q8h。单一经验抗感染治疗。除非临床出现新的情况或新的培养结果，上述经验性治疗在3～5d后进行疗效评估［5～7］。①初始治疗3～5d后患者体温减退时的调整。经临床或细菌学明确存在感染的患者至少治疗10d；临床或细菌学不能明确存在感染，但经验性抗感染治疗有效的，则至少应用至体温 表1 患者的一般资料
头孢吡肟组亚胺培南组头孢吡肟组亚胺培南组例数4752单纯化疗33性别(男/女)26/2130/22放化疗4347平均年龄(范围) (6～73) (8～62)单纯放疗12消化系统肿瘤811感染部位呼吸系统肿瘤1113 肺部感染79妇科肿瘤63 肠道感染45泌尿系肿瘤54 菌/败血症21转移性肿瘤98 尿路感染21头颈部肿瘤24 其它32其它69 不明原因发热2934
正常后5d，除非患者仍持续粒细胞缺乏，总疗程21d；②治疗3～5d后仍持续发热的调整。如果临床情况未恶化，继续原抗菌药物治疗方案；如果感染发生进展，加用万古霉素，有指征时联用氨基糖苷类；如果5d后仍发热，估计中性粒细胞减少持续5～7d以上考虑加用抗真菌药物；③初始治疗d3后患者体温恢复正常时的调整。ANC是简单而重要的停用抗菌药物的指标。如果患者ANC连续2d≥500/mm3，如果患者没有明确的感染部位，如果未得到阳性的培养结果，在体温恢复正常≥48h后停止使用抗菌药物；如果d7患者中性粒细胞仍500/mm3，如果未发生并发症，在患者体温恢复正常5～7d后停止抗菌药物治疗。若病情恶化或有致命性感染发生，可随时根据需要更改药物。
　疗效判断标准
本研究的设计为经验性治疗方案，因此多数患者缺乏病原学依据及细菌药敏的资料，评价以临床评估为主。采用如下标准：①有效。感染的临床症状和体征好转或完全消失；②无效。细菌感染的临床症状和体征无变化或恶化。
对有细菌药敏资料的患者用如下综合方案进行评估［8］：①痊愈。感染的临床症状和体征完全消失，细菌培养阴性；②显效。感染的临床症状和体征好转，细菌培养阴性；③有效。感染的临床症状和体征略有好转，但细菌培养仍为阳性；④无效。感染的临床症状和体征无变化或恶化，且细菌培养持续阳性。
　安全性评价
包括患者的主诉、体格检查发现与实验室检查结果，将肯定与药物有关和很可能与药物有关的列为不良反应。
　统计分析
计数资料采用卡方检验。
　　2 结果
　临床疗效
单用头孢吡肟组47例中临床有效34例(%)，抗生素应用的时间为7～18d，中位时间为14d；中性粒细胞恢复时间为5～14d，中位时间为10d；平均热退时间(±)d。单用亚胺培南组52例中临床有效40例(%)，抗生素应用的时间为7～16d，中位时间为12d；中性粒细胞恢复时间为5～14d，中位时间为10d；平均热退时间(±)d。两组的临床有效率经卡方检验无显着性差异。
　综合疗效
头孢吡肟组9例(%)获得细菌学资料，共检出17例次8株细菌。病原菌的临床分布为呼吸道10例次(%)，血液2例次(%)，小便5例次(%)。亚胺培南组12例(%)获得细菌学资料，共检出23例次13株细菌。病原菌的临床分布为呼吸道14例次(%)，血液1例次(%)，小便6例次(%)，咽拭子2例次(%)。两组检出革兰阳性菌主要是凝固酶阴性葡萄球菌、金葡菌、肠球菌等；革兰阴性菌主要是铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯、鲍曼不动杆菌等。头孢吡肟组痰培养检出3株酵母18例次，亚胺培南组痰和小便培养检出4株酵母21例次，但是否就是真正的致病菌无法确定。两组综合疗效见表2。
　安全性
头孢吡肟组发生不良反应3例(%)，皮疹、腹泻、静脉炎、皮肤瘙痒等未停药给予对症治疗后好转。表2 头孢吡肟组与亚胺培南组综合疗效两组的综合疗效无显着性差异。亚胺培南组发生不良反应4例(%)，主要是腹泻、恶心，头晕、头痛，斑丘症，皮肤瘙痒等，无癫痫发作病例。两组病例中均有肝功能轻度损害的发生，主要表现为谷丙转氨酶升高，但同用药品较多且对症处理后都恢复正常，故无法考证与两药的关联性。
3 讨论
发热性中性粒细胞减少(FN)是癌症化疗患者常见且严重的并发症，不仅可引起严重的感染，降低患者的生存质量，增加医疗费用，而且常导致此后的化疗剂量减少，化疗间隔延迟，降低治疗的有效率，影响远期效果，更严重者造成患者死亡。据报道有4%～21%的死亡率［1］。在发热开始早期经验性使用广谱抗菌药物已成为惯例，但是明确的用药方法尚有争议［9］。一些研究发现，在中性粒细胞减少性发热患者中，单一药物治疗和多药联合方案无显着性差异［10］，第三或第四代头孢菌素(头孢他啶或头孢吡肟)或碳青霉烯(亚胺培南或美罗培南)可成功作为单药应用［11］。
根据我们既往的病原菌流行调查，在恶性肿瘤放化疗后合并感染粒细胞减少的情况下，革兰阴性菌占据主要地位，最常见的菌株依次是铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌和鲍曼不动杆菌等，一般多为耐药菌。同时考虑头孢吡肟、亚胺培南耐β内酰胺酶除对革兰阴性菌有强大抗菌作用外，对链球菌属和肺炎球菌、甲氧西林敏感的金葡菌具有较好的疗效。因此，本研究选择头孢吡肟或亚胺培南作为单药经验性治疗的一线选择。
本文在治疗中性粒细胞减少伴感染的实体肿瘤患者中，比较了头孢吡肟与亚胺培南的临床疗效无统计学差异，两者的临床有效率分别为%和%，与文献报道有些差异［7，12］，可能与各地区各医院病房的细菌流行病学不一致和入选患者中性粒细胞减少程度及持续时间不同有关［13］。对于有细菌学资料的病例两组患者的细菌清除率分别是%和%，分析原因首先是检出耐药葡萄球菌及肠球菌对两药均不敏感，其次呼吸道和尿液中均定植有大量的细菌，留取标本时患者很难做到规范操作，因此，痰和小便培养出的阳性结果较难区分是定植菌、污染菌或致病菌，对疗效的评估有一定的影响。第三，可能与部分患者混合有真菌感染有关。
两组患者治疗过程中感染病灶始终不明确的占相当一部分，分别为%(29/47)、%(34/52)。可见对于癌症化疗患者中性粒细胞减少伴发的感染近一半是不明原因的，即无感染源也无病原菌。20世纪50年代和60年代的早期研究证实，发生革兰阴性菌感染的粒细胞减少患者的较差预后是由于发热最初的24～48h没有得到治疗［11］。在这种情况下经验用药显得极为重要。从本次病例研究可见头孢吡肟或亚胺培南可单一经验性治疗肿瘤患者粒细胞减少感染具有较好的疗效和安全性。
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