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BNP在心血管疾病中的研究进展 【关键词】 BNP 关键词：BNP;心血管疾病;研究进展 脑钠素也称为脑钠利尿因子,或称为脑钠肽,或称为脑钠尿肽(brain natriuretic factor or peptide ,BNP)。最先由日本学者Matruo在1988年首先分离出这种物质，故命名为脑钠素，其氨基酸序列特别是功能性C端的氨基酸序列与ANP结构非常相似，作用也非常相近。 1BNP的分子结构 PreproBNP:BNP前体原，包括proBNP和signal peptide:proBNP,又称-BNP，包括NT-proBNP和BNP32；signal peptide,即BNP26，又称信号肽，BNP是由26个氨基酸残基组成的神经肽，是BNP肽类的最基本结构；NT-proBNP，不具有生物活性的BNP形式，由肾排泄，BNP32具有生物活性的BNP形式，促进利尿排钠。 2BNP受体介导的信号传递 分为ANP-R1型受体和ANP-R2型受体；BNP主要与ANP-R2结合，与ANP-R1的亲和力较低。 和ANP-R2介导的信号传递：ANP-R1信号传递机制，通过鸟苷酸环化酶的作用，使细胞内的cGMP的水平升高，进一步激活G激酶。ANP-R2信号传递机制，通过二酰基甘油激酶C传递途径的激活，二酰基甘油激酶使二酰基甘油磷酸化生成磷酸脂，二酰基甘油可调节蛋白激酶C活性；或是导致三磷酸肌醇的产生。三磷酸肌醇和二酰基甘油均参与细胞内钙离子和相关酶的调节。 3BNP的生理作用 舒张血管：BNP直接作用于血管内游离钙离子，使其浓度减少的结果：BNP舒张血管的作用是不依赖内皮细胞的，血管口径越大反应越强，反之则减弱，可能与受体密度有关；且BNP舒张血管的作用具有选择性，对不同部位的动脉作用强度不同。 降低血压：BNP的降压作用如ANP一样，也是由于BNP的直接舒张血管的作用引起的心血量减少，以至于心输出量减少的结果。 利钠利尿：BNP利钠利尿作用与肾灌流压和肾小球滤过率增加，肾小管对钠和水的重吸收减少有关；抑制血管紧张素和醛固醇；BNP可抑制肾上腺分泌醛固酮，并可抑制肾素的分泌，使ANG 的形成减少，使醛固酮分泌减少从而使钠和水的排出增多。 抑制交感神经的传出冲动：其作用强度与ANP相似，作用机制也基本相同，还参与压力感受性调节；抑制动物饮水和摄盐；中枢性利钠利尿。 4BNP在心血管疾病中的作用 在CHF中的应用 诊断左室舒张功能减退：Emily1等人在比较BNP与多普勒探测心室舒张功能减退的有效性时发现，BNP检测能可靠地探测到在超声心动图表现出来的心室舒张功能减退的存在。在心室收缩功能正常的病人，BNP升高和舒张期充盈异常，可能对心室舒张功能减退的诊断有所帮助。心室舒张功能正常者平均BNP浓度为33+3pg/ml；心室舒张功能减退者为286+31pg/ml,限制性充盈异常者比前者高 408+66vs202+30pg/ml）;E/A比值正常时BNP水平为139+65pg/ml，时为227+61pg/ml，时为339+87pg/ml；DTs正常时BNP水平为77+34pg/ml，160ms时为249+43pg/ml，与超声心动图示舒张功能正常的CHF病人相比，仅仅舒张功能减退的病人BNP水平显着增高。 诊断左室收缩功能减退：Troughton2等人研究表明在106个左室射血分数下降的单纯性收缩功能减退的病人中，平均BNP水平比单纯性舒张功能减退的病人增加更多，在BNP水平和心肌松弛指数之间存在着显着的相关性。BNP与心肌适应指数之间也存在显着的相关性。BNP与心室充盈压之间也存在着显着的相关性。在多因分析中，BNP水平在舒张功能正常阶段，与LVEF，RV收缩减退，瓣膜的返流程度，年龄和肌酐清除率相比是独立预测指标。 诊断慢性充血性心力衰竭：Quyen3等研究在急诊监护情况下，BNP对CHF诊断的有效性时发现，BNP浓度在80pg/ml时诊断CHF的准确率为95%，在更低浓度其阴性预测价值为98%，与其它变量相比，在CHF患者中BNP是一个显着和独立的预测因素。在诊断为CHF的患者平均BNP水平为1076+138pg/ml,未诊断者为38+4pg/。最终诊断为肺疾患但无CHF的病人平均BNP水平为86+39pg/ml最终诊断为CHF的患者为1076+138pg/ml；CHF诊断的准确率在BNP浓度为80pg/ml水平就比较理想；在急救部被诊断为CHF的15个病人其BNP平均浓度为46+13pg/ml，在来院时未被诊断而后来被诊断为CHF的15个病人为742+337pg/ml。McDonagh4等研究表明，BNP在18pg/ml浓度水平时，阴性预测价值为97%。Maeda5等研究得出，在CHF患者中，与ANP，ET-1，NE等比较，在预测高LVEDP的CHF患者，BNP是具有独立和显着的预测指标。Maisel6等研究得出，BNP水平相对于其它因素而言，在确定CHF源性或非CHF源性的呼吸困难时更准确。Morrison7等的研究得出，有CHF患者的BNP水平为+798pg/ml,有肺疾患病史但最近的主诉为CHF源性呼吸困难的患者BNP水平为731+764pg/ml，有CHF病史但最近确认为COPD的患者BNP水平为47+23pg/ml。 预测CHF患者猝死：Rudolf8等人在应用BNP预测CHF病人的猝死时发现，在多变量分析中，与ANP，N-BNP，大分子内皮素比较，仅仅logBNP水平是独立的预测因素。对CHF患者的猝死预测，BNP水平是一个强有力的独立预测因素。Cox比例风险模型对猝死的分析中显示，logBNP水平是唯一独立预测猝死的因素。Kaplan-Meier生存分析发现，logBNP130pg/ml的病人的生存率显着高于130pg/ml的病人；异常的BNP升高似乎对无症状的左室功能受损的诊断是敏感的指标；BNP和N-BNP均持续增高与左室功能进行性损害是一致的。Richard9等报道了中上水平N-BNP患者，用卡维地洛治疗减少了CHF病人的死亡和心衰发生的危险性；卡维地洛可能降低过量产生的BNP的刺激反应。Cheng10等论证了在失代偿CHF病人治疗中，BNP的变化水平对预后是强有力的预测指标。Troughton等应用N-BNP对心衰治疗进行指导时发现，N-BNP似乎是预测左室功能和预后的最强指标。 预测CHF患者的发病率和死亡率：Keido11等人研究表明，CHF患者经过三个月理想治疗后与ANP，ET-1，TNF-a，NE等相比较，仅仅高水平的血浆BNP和白介素-6是独立的危险因素。若二者联合预测发病率和死亡率，其敏感性和特异性更高。若CHF患者在接受足量ACE-1和 受体阻滞剂治疗三个月后，血浆BNP和IL-6水平仍高，此类患者属高危组病人，应加强监护；Tsutamoto12等研究表明，在无症状或有轻微症状的左室功能减退的患者，与血管紧张素-和内皮素-相比，仅仅BNP水平是一个预测发病率和死亡率的生化标志。 对再入院的风险评估：Logeart13等人对住院病人进行出院前BNP检测，以评估再入院的风险。研究表明，在两组相同条件下的病人，幸存者经过六个月的监测，合并主要终点事件的CHF患者的再入院率，系列BNP检测为有效手段。在105个幸存者的研究中，BNP水平与出院前多普勒检测结果相关。相反，在临床症状和LVEF方面的预测价值不大。出院前的BNP检测有很好的辨别能力，在多因素分析中，保持有单独的显着的重要性在97个幸存者的有效研究中，出院前的BNP检测也是最有效的参数。在升高的出院前BNP检测范围内，死亡和再入院的风险也随之增加。 检测的费效比：在LVEF下降的患者中，Heidenreich14等人研究表明，在1000个无症状患者中，根据超声检测有异常而随之进行的BNP筛选检测增加了护理费用（男性$176，000， 女性$101，000）而改善了结果，男性每QALY花费$22,000,女性每QALY花费为$77,700。在人群中有EF下降趋势的超过1%，根据超声检查而随之进行的BNP筛选，每获得1QALY花费少于$50,000。如果诊断左室功能减退导致显着的生活质量或收入下降，BNP筛选的费效比似乎不那么吸引人。 在心肌梗塞中的应用 与心肌梗塞：Arakawa17等对心梗后BNP和CK峰浓度研究后发现，两者呈正相关，提示心梗后BNP的浓度与梗死的面积有关。这些研究表明，心梗后BNP浓度对预后有非常重要的意义。 与AMI后的猝死：Tapanainen18等人的研究，在521个AMI病人中，终点结果为总的死亡率和非心源性猝死和猝死。在出院前分析血浆总的ANP，N-ANP，BNP浓度和EF。在随后进行的为期4313个月的随访期中，总的死亡率是%，心源性死亡为%，其中%发生猝死。在非变量分析中，所有发生非心源性猝死患者的高水平的BNP和低EF被预测。BNP和EF也作为心源性猝死的预测指标()，而升高的BNP是最强有力的预测指标。在修校的临床变量中，仅仅是升高的BNP水平和降低的EF值是AMI后心源性猝死的显着预测指标。 预测ST段升高的MI的预后：Mega19等人研究了438个6h内发生STEMI病人，其结果在30天内被检测。与幸存者相比，在BNP平均水平较高的病人中死亡率较高。BNP水平80pg/ml的病人，其死亡危险显着增高。心肌的肌钙蛋白在最高和最低的死亡率方面可以作为一个鉴别因素。CRP与结果没有联系。与校正的cTnI，hsCRP及主要的临床预测因子，BNP水平80pg/ml的患者的死亡率增加7倍。以上患者更容易有冠脉血流缺损和抬高的ST段的不完全恢复。 冠脉造影有UA和非ST段抬高的MI：Sadanandan20等人在2220个有UA/NSTEMI病人中随机检查了276个患者的BNP水平和相关的冠脉造影数据。他们发现,在总共233个BNP水平80pg/ml病人中,有43个假阳性。BNP80pg/ml的病人冠脉造影发现罪犯血管的狭窄程度更高，其罪犯血管的TIMI血流纠正程度更高。LAD与非LAD的罪犯血管相比的平均BNP水平更高,BNP水平80pg/ml与80pg/ml发生在LAD的罪犯血管 1Emily Lubien ;Anthony DeMaria; Padma Krishnaswamy; et,2002,105:595-601. 2Richard W Troughton,Christopher Mframpton,Timothy G Yandie,et ， 2000,355:1126-1130. 3Quyen Dao ,Padma Krishnaswamy,Radmila Kazanegra, etAm Coll Cardilo， 2001，37:379-385 4McDonagh TA,Robb SD,Murdoch DR,et ,1998,351:13 5Kelko Maeda,Takayoshl Tsutamoto,Atsuyuki Wada,etHeart J,1998,135:825-832 6Alan Sal,The New Endland Jof Med,2002,347:161-167 7Morrison LD,Harrison A,Krishnaswamy P, Coll Cardiol,2002:39:202-209. 8Rudolf Berger,Martin Huelsman,Karin Strecker,et ,2002,105:2392-2397. 9Richarda AM,Nicholls MG,Yandle TG,etMed,2001;40(3)232-236 10Cheng V,kazanagra R,Garcia A,etAm Coll Cardilo,2001,37:386-391. 11Keido Maeda,Takayoshi Tsutamote,Atsuyuki Wada,et al,J Am Coll of Cardiol，2000,36:1587-1593 12T Tsutamoto,A Wada,K Macda,etHeart J,1990,20:1799-1807 13DamienLogeart,MD,GabrielThabut,MD,PatrickJourdain,MD,Christophe Chavelas,MD,Pascale Beyne,PHD,Florence Beauvais,MD,Erik Bouvier,MD,Alain Cohen Solal,MD, PHD,et al2003,43(4)636-641 14Paul .Heidenreich,MD,MS,MS,Gregg .Fonarow,MD,MD,Lynne .Stevenson,MD,Paul .Shekelle,MD,PHD,et alJ Am Coll Cardiolo,2003,43(6)：1019-1026 15Michael ,Martin G,Larson,Daniel Levy,Emelia ,Thomas ,et alHypertension，2003，41：978-983 16Kim van der Zander,AlphonsHouben,Abraham ,Thomas ,et alHypertension，2003，41:119-123 17Arakawa N,Nakamura M,Aoki H,et ,1994，85(5)：334-340 18Jari ,MD,Kai ,MD,Timo ,MD,Olli Vuolteenaho,MD,Juhani Leppaluoto,MD,Heikki ,MD,FACC,et alJ Am Coll Cardiolo,2003,43(5)：757-763 19Jessiea L,Mega,MD,David ,MD,MPH,FACC,JamesLemos,MD,FACC,Mare ,MD,MPH,Sabina ,MPH,Nader Rifai,PHD,erAm Coll cardiolo,2004,44(2)：335-339 20Saihari Sadanandan,MD,Christopher ,MC,Kasi Chekuri,MD,Sabina ,mph,Peter ,MD,David ,MD,MPH,JamesLemos,MD,et alJ Am Coll cardiolo,2004,44(3)：564-567