黄峻-心力衰竭患者利尿剂的选择.ppt

钠水潴留钠水潴留/容量超负荷与心衰的关系容量超负荷与心衰的关系 钠水潴留钠水潴留/容量超负荷容量超负荷既是心衰的结果，既是心衰的结果，又是心衰进一步进展的又是心衰进一步进展的“原因原因”第一页，共四十二页。大多数患者在住院期间大多数患者在住院期间体重没有或只有轻微下降体重没有或只有轻微下降Fonarow GC.Rev Cardiovasc Med.2003;4(suppl 7):S21-S30.onarow GC.Rev Cardiovasc Med.2003;4(suppl 7):S21-S30.第二页，共四十二页。3 2014 2014中国心衰指南：急性力衰处理流程中国心衰指南：急性力衰处理流程第三页，共四十二页。2014中国心衰指南慢性收缩性心衰的基本治疗方案：“金三角”醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂ACEI/或或ARB受体阻滞剂受体阻滞剂金三角中华医学会心血管病学分会,等.中华心血管病杂志.2014,42(2):98-122.第四页，共四十二页。慢性收缩性心衰药物治疗处理流程有充血症状/体征无充血症状/体征利尿剂+ACEI(或ARB)+受体阻滞剂ACEI(或ARB)+受体阻滞剂仍一NYHA-级，LVEF35%醛固酮拮抗剂仍NYHA-级LVEF35%窦律且HR70次/分加伊伐布雷定仍NYHA-级LVEF45%地高辛第五页，共四十二页。慢性心衰优化的治疗方案利尿剂：使液体滞留消失，处“干重”状态ACEI：达目标剂量或最大耐受剂量 阻滞剂：达目标剂量或最大耐受剂量醛固酮拮抗剂：最大剂量20mg/天 伊伐布雷定：2.5-7.5mg bid第六页，共四十二页。利尿剂和金三角的关系利尿剂和金三角的关系利尿剂是金三角的基座消除液体潴留是金三角发挥作用的基础为了消除液体潴留和容量超负荷，利尿剂的应用是必不可少的。第七页，共四十二页。主要内容心力衰竭容量负荷控制的重要意义心力衰竭容量负荷控制的重要意义心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难解決容量超负荷的新思考方法解決容量超负荷的新思考方法 新型利尿剂应用新型利尿剂应用 超滤技术的社用超滤技术的社用第八页，共四十二页。利尿剂是心衰住院患者最常用的药物利尿剂是心衰住院患者最常用的药物静脉使用心衰药物病人(%)N=2300/7931记录的左心室射血分数 0.40 89.412.510.57.412.76.21.10102030405060708090100利尿剂多巴酚丁胺多巴胺米力农硝酸甘油奈西立肽硝普钠The ADHERE Registry database.Data from 7931 patients collected between July 2001 and July 2002(unpublished data).ADHERE ADHERE 注册研究注册研究第九页，共四十二页。利尿剂的局限性：利尿剂的局限性：晚期心力衰竭袢利尿剂剂量和死亡率晚期心力衰竭袢利尿剂剂量和死亡率Eshaghian,S.et al.:Am.J.Cardiol.,97(12),1759-1764,2006时间时间024681012141618202224P0.00010-40mg（n=465）40-80mg（n=365）80-160mg（n=320）160mg（n=204）100806040200Kaplan-Meier Kaplan-Meier 生存评估袢利尿剂在晚期收缩性心衰的作用，剂量分成种，随访生存评估袢利尿剂在晚期收缩性心衰的作用，剂量分成种，随访年年（%）（月）生生存存率率第十页，共四十二页。利尿剂的局限性：利尿剂的局限性：ESCAPEESCAPE研究研究:利尿剂剂量和死亡率关系利尿剂剂量和死亡率关系住院期间利尿剂最大用量住院期间利尿剂最大用量住院期间利尿剂最大用量住院期间利尿剂最大用量 (mg)(mg)(mg)(mg)预测的预测的预测的预测的观察到的观察到的观察到的观察到的0.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50 0100100200200300300400400500500600600700700死死死死亡亡亡亡率率率率Hasselblad V,et al.Hasselblad V,et al.J Card Fail.J Card Fail.2005 2005第十一页，共四十二页。袢利尿剂抑制致密斑增加肾素-血管紧张素活性增加醛固酮心脏重构和纤维化左心室功能异常心力衰竭一袢利尿剂对心衰患者袢利尿剂对心衰患者RAASRAAS系统影响系统影响 Schrier.JAmCollCardiol.2006;47:1-8.第十二页，共四十二页。13l主要为袢利尿剂如呋塞米、托塞米、布美他尼,全部或大部静脉应用l中等剂量，在起初6 h不超过80 mg，起初24 h不超过200 mg。与平时应用相比，增加一倍。DOSE研究表明常规剂量与高剂量比较，复合终点事件无差异l襻利尿剂单用效果不佳，可以增加剂量，加用噻嗪类利尿剂，或联用两种襻利尿剂利尿剂的应用方法利尿剂的应用方法第十三页，共四十二页。主要内容心力衰竭容量负荷控制的重要意义心力衰竭容量负荷控制的重要意义心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难心力衰竭容量负荷控制的基本策略和困难解決容量超负荷的新思考方法解決容量超负荷的新思考方法 新型利尿剂应用新型利尿剂应用 超滤技术的社用超滤技术的社用第十四页，共四十二页。急性心力衰竭伴体液潴留急性心力衰竭伴体液潴留可选择的治疗策略可选择的治疗策略利尿剂利尿剂-新型利尿剂托伐普坦新型利尿剂托伐普坦血管扩张剂血管扩张剂-新活素新活素(萘西立肽萘西立肽)正性肌力药正性肌力药超滤超滤第十五页，共四十二页。新型利尿剂药新型利尿剂药托伐普坦托托伐伐普普坦坦是是一一种种选选择择性性V2V2受受体体抑抑制制剂剂，可可竞竞争争性性阻阻断断抗抗利利尿尿激激素素(ADHADH与与)V2V2受受体体的的结结合合，终终止止自自由由水水重重吸吸收收过过程程，使使不不含含电电解解质质的的自自由由水水从从集集合合管管排排出出增多增多,产生利尿作用产生利尿作用其特点是排水不排钠。其特点是排水不排钠。第十六页，共四十二页。托伐普坦心衰主要临床试验托伐普坦心衰主要临床试验 ECLIPSEECLIPSE 托伐普坦均可显著降低肺毛细血管楔压、右心房和肺动脉压托伐普坦均可显著降低肺毛细血管楔压、右心房和肺动脉压托伐普坦显著提高尿量而不影响肾功能托伐普坦显著提高尿量而不影响肾功能 METEORMETEOR 托伐普坦不恶化心肌重构托伐普坦不恶化心肌重构对于死亡和因心衰住院综合终点，托伐普坦有良好效果对于死亡和因心衰住院综合终点，托伐普坦有良好效果 VICTORVICTOR 单用托伐普坦的排尿量超过单用呋塞米单用托伐普坦的排尿量超过单用呋塞米托伐普坦同时能使血钠纠正到正常范围，不影响血钾以及其它电托伐普坦同时能使血钠纠正到正常范围，不影响血钾以及其它电解质，耐受性更好解质，耐受性更好ACTIVACTIV in CHFin CHF托伐普坦对基线时有低钠血症、肾功能不全和充血症状患者有益托伐普坦对基线时有低钠血症、肾功能不全和充血症状患者有益 EVERESTEVEREST 托伐普坦能明显改善心衰症状无明显副反应托伐普坦能明显改善心衰症状无明显副反应托伐普坦不影响总体生存率托伐普坦不影响总体生存率对低钠伴心衰的患者能改善心血管所致死亡率对低钠伴心衰的患者能改善心血管所致死亡率第十七页，共四十二页。EVEREST EVEREST 试验试验:心衰伴低钠血症患者心衰伴低钠血症患者基线钠基线钠 130 mEq/L对象对象(意向性分析人群意向性分析人群总体心血管病死率总体心血管病死率/病残率病残率(意向性分析意向性分析)HR 1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp 30%改变改变 30%时间时间(天数天数)0100200第二十三页，共四十二页。中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究中药芪苈强心胶囊治疗心衰研究治疗组治疗组NT-proBNP下降超过下降超过30%的患者比例显著增多的患者比例显著增多 -JACC 2013项目指标试验组对照组下降率超过30%否n(%)127(52.05%)168(68.02%)是n(%)117(47.95%)79(31.98%)合计244247两组比较P0.001(n)31.98%(79例例)47.95%(117例例)试验组（试验组（244例）例）对照组（对照组（247例）例）第二十四页，共四十二页。左室射血分数治疗后显著提高左室射血分数治疗后显著提高试验组试验组对照组对照组（%）项目项目指标指标试验组试验组对照组对照组基线基线Mean(SD)31.85(641)31.86(6.46)访视访视4Mean(SD)38.31(9.21)36.28(9.72)访视访视4与基线差值与基线差值Mean(SD)6.33(8.60)3.89(8.41)组内访视组内访视4与基线比较与基线比较P值值0.0010.001访视访视4与基线差值两组比较与基线差值两组比较P值值0.001访视访视4与基线变化率与基线变化率Mean(SD)0.23(0.33)0.14.(0.28)组内访视组内访视4与基线变化率与基线变化率比较比较P值值0.0010.001两组访视两组访视4与基线变化率与基线变化率比较比较P值值0.001左室射血分数左室射血分数基线基线访视访视4 4第二十五页，共四十二页。两组复合终点事件发生率两组复合终点事件发生率项目项目指标指标试验组试验组对照组对照组复合终点复合终点事件事件无无n(%)233(95.49%)220(89.07%)有有n(%)11(4.51%)27(10.93%)两组比较两组比较P0.008复合终点事件分类比较复合终点事件分类比较复合终点事件试验组（244例）对照组（247例）心力衰竭死亡心力衰竭死亡47复苏成功的心脏骤停复苏成功的心脏骤停01静脉使用强心、扩血管静脉使用强心、扩血管药药4h以上而未入院以上而未入院02因心衰症状、因心衰症状、体征加重而入院体征加重而入院816因心衰恶化放弃治疗因心衰恶化放弃治疗01全因性死亡全因性死亡00脑卒中脑卒中11总和总和1127第二十六页，共四十二页。两组左室舒张末期内径治疗前后变化两组左室舒张末期内径治疗前后变化项目项目指标指标试验组试验组对照组对照组基线基线Mean(SD)66.54(10.13)66.63(10.67)访视访视4Mean(SD)64.75(10.73)65.02(10.50)访视访视4与基线差值与基线差值Mean(SD)-1.74-1.11组内访视组内访视4与基线比较与基线比较P值值0.0010.001访视访视4与基线差值与基线差值两组比较两组比较P值0.535访视访视4与基线变化率与基线变化率Mean(SD)-0.03-0.01组内访视组内访视4与基线与基线变化率比较变化率比较P值0.0010.001两组访视两组访视4与基线与基线变化率比较变化率比较P值0.519左室舒张末期内左室舒张末期内径径（mm)基线基线访视访视4 4试验组试验组对照组对照组第二十七页，共四十二页。芪苈强心胶囊的利尿作用芪苈强心胶囊的利尿作用临床经验提示，该药有良好的利尿作用临床经验提示，该药有良好的利尿作用可考虑应用于金三角后仍有症状，或常规应用利可考虑应用于金三角后仍有症状，或常规应用利尿剂效果不理想的患者，可加强利尿作用尿剂效果不理想的患者，可加强利尿作用该药利尿作用的机制有待进一步研究。可能对肾该药利尿作用的机制有待进一步研究。可能对肾小球细胞膜的水通道蛋白发挥作用小球细胞膜的水通道蛋白发挥作用第二十八页，共四十二页。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMK VLRRHKPS重组人脑重组人脑BNPBNP（新活素），即萘西立肽（新活素），即萘西立肽D DN NA A基基因因重重组组技技术术、大大肠肠杆杆菌菌为为生生产产菌菌种种制制成成的的冻冻干干粉粉针针剂剂3 32 2个个氨氨基基酸酸分分子子量量：3 34 46 64 4 D Da a与与内内源源性性脑脑利利钠钠肽肽具具有有 相相同同的的氨氨 基基酸酸排排序序、空空间间结结构构和和生生物物活活性性，因因此此具具 有有相相同同的的作作 用用机机制制。第二十九页，共四十二页。抑制神经内分泌系统过度激活抑制神经内分泌系统过度激活资丁AndrewJ,Burger,etal.CongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌第三十页，共四十二页。利钠排尿，对利钠排尿，对K+K+及及SCrSCr无影响无影响资MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P0.05P0.05P0.05第三十一页，共四十二页。1.奈西立肽使气急症状减少奈西立肽使气急症状减少2.2.奈西立肽对全因死亡率无不良影响奈西立肽对全因死亡率无不良影响3.3.奈西立肽应用不会使奈西立肽应用不会使肾功能恶化。肾功能恶化。临床应用有效和安全临床应用有效和安全在利尿剂基础上静滴新活素，在利尿剂基础上静滴新活素，可以增强利尿效果可以增强利尿效果ASCEND-HFASCEND-HF试验结果试验结果第三十二页，共四十二页。超滤脱水可调可控可预测中国心衰超滤治疗的专家共识第三十三页，共四十二页。VascularSpaceUFVascularSpaceInterstitialSpace(edema)NaNaNaNaKPH2OKPPR 血液超滤替代利尿血液超滤替代利尿 快速单超脱水比常规血透快速单超脱水比常规血透 超滤具有更好的耐受性超滤具有更好的耐受性超滤超滤-心衰的容量管理心衰的容量管理第三十四页，共四十二页。小膜面积滤器0.1-0.3 m2 低血流速度(10-50 ml/min)低体外循环容积 65 ml(total)外周浅表静脉或中心静脉穿刺不需要透析技术支持不用频繁检测电解质和血气超滤技术进步中国心衰超滤治疗的专家共识第三十五页，共四十二页。SAFE Study EUPHORIA Study RAPID-CHF Study UNLOAD Study CARRESS-HF Study 结结结结果果果果显显显显示示示示，新新新新型型型型血血血血液液液液滤滤滤滤过过过过装装装装置置置置实实实实现现现现机机机机械械械械性性性性利利利利尿尿尿尿治治治治疗疗疗疗心心心心衰衰衰衰安安安安全全全全有有有有效效效效，能能能能有有有有效效效效缓缓缓缓解解解解钠钠钠钠水水水水潴潴潴潴留留留留、缩缩缩缩短短短短住住住住院院院院时时时时程、降低再住院率程、降低再住院率程、降低再住院率程、降低再住院率急性心衰的容量管理急性心衰的容量管理第三十六页，共四十二页。37中国早期超滤或利尿剂治疗HF的对照研究n主要疗效评价指标 基线、治疗后3h、6h、12h、24h、72h、出院时、出院后30天呼吸困难评分n样本量 270例，试验组：对照组=1:1n研究周期 2015.5-2015.8n牵头单位 阜外心血管病医院、北京大学第一医院第三十七页，共四十二页。超滤的重要作用超滤的重要作用-利钠利钠 体外超滤从血浆抽出水和低分子量溶质，形成与血浆等张的超滤体外超滤从血浆抽出水和低分子量溶质，形成与血浆等张的超滤液。各种利尿剂均产生低张尿，尿钠浓度低于血浆。因此，液。各种利尿剂均产生低张尿，尿钠浓度低于血浆。因此，超滤清除超滤清除钠的能力优于利尿剂。钠的能力优于利尿剂。第三十八页，共四十二页。心衰伴明显的液体潴留容量负荷增加导致心衰症状加重需要住院治疗的患者利尿剂抵抗或利尿效果不满意心衰超滤适应症中国心衰超滤治疗的专家共识第三十九页，共四十二页。急性左心衰超滤治疗40分钟心衰超滤适应症中国心衰超滤治疗的专家共识第四十页，共四十二页。总结心衰容量趋超负荷的控制具有重要意义，有利于心衰容量趋超负荷的控制具有重要意义，有利于药物发挥治疗效果，抑制心衰的进展药物发挥治疗效果，抑制心衰的进展心衰容量超负荷控制的传统方法是应用利尿剂，心衰容量超负荷控制的传统方法是应用利尿剂，但存在利尿剂抵抗，大剂量又可能产生不良影响，但存在利尿剂抵抗，大剂量又可能产生不良影响，促进心衰进展和增加死亡率。促进心衰进展和增加死亡率。解決容量超负荷的新方法是及时应用新型利尿剂解決容量超负荷的新方法是及时应用新型利尿剂托托伐普坦、中药芪苈强心胶囊和新活素伐普坦、中药芪苈强心胶囊和新活素专用于心衰的超滤技术十分很有效，使用方法专用于心衰的超滤技术十分很有效，使用方法第四十一页，共四十二页。内容总结钠水潴留/容量超负荷与心衰的关系。利尿剂+ACEI(或ARB)+受体阻滞剂。ACEI：达目标剂量或最大耐受剂量。阻滞剂：达目标剂量或最大耐受剂量。主要为袢利尿剂如呋塞米、托塞米、布美他尼,全部或大部静脉应用。DOSE研究表明常规剂量与高剂量比较，复合终点事件无差异。新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌。外周浅表静脉或中心静脉穿刺。270例，试验组：对照组=1:1第四十二页，共四十二页。