第六章---镇静催眠抗癫痫药02.ppt

第一节 镇静(zhnjng)(zhnjng)催眠药Sedative-hypnoticsl镇静药：能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪(qngx)的药物；l催眠药：能促进和维持近似生理睡眠的药物第一页，共三十五页。按结构类型镇静按结构类型镇静(zhnjng)(zhnjng)催眠药分催眠药分为为l巴比妥类药物巴比妥类药物（Barbiturates）l苯并二氮卓类药物苯并二氮卓类药物（Benzodiazepines）l其它其它(qt)杂环类药物杂环类药物（Other Heterocycles）第二页，共三十五页。l一.巴比妥类第三页，共三十五页。苯巴比妥戊巴比妥第四页，共三十五页。l一般(ybn)合成方法：第五页，共三十五页。第六页，共三十五页。构效关系(gun x)(gun x)巴比妥类药物属于结构非特异性药物，其作用的强弱和快慢(kuimn)主要取决于药物的理化性质，与药物的解离常数（pKa）及脂溶性（脂水分配系数）有关，作用时间的长短与5位上的两个取代基在体内的代谢快慢有关。第七页，共三十五页。l影响巴比妥类药物活性的一个重要因素是药物的酸性。巴比妥药物的酸性与药物的解离状态有关。l巴比妥酸和5-单取代衍生物在生理(shngl)pH条件下，99%以上是离子状态，几乎不能透过血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静催眠作用。而5，5-双取代衍生物的酸性比巴比妥酸低得多，在生理(shngl)pH条件下不易解离，以分子形式通过细胞膜及血脑屏障，进入中枢神经系统发挥作用。第八页，共三十五页。l影响巴比妥类药物活性的另一个重要因素是药物的脂/水分配系数。保证在体内的转运.5位上的两个取代基的总碳数以48为最好，使药物有适当的脂溶性，若总碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用(zuyng)。在酰亚胺氮原子上引入甲基，可降低酸性和增脂溶性。如己琐巴比妥的pKa为8.4，在生理pH条件下，约有90%未解离，因此起效快、作用时间短。将2位的氧原子换成电子等排体硫原子脂溶性增加,起效快。作用时间短。如硫喷妥钠为超短时催眠药，临床上多用作静脉麻醉药。第九页，共三十五页。l二.苯并二氮卓类l(一)苯二氮卓类药物的发展l这类药毒副作用较小，为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物(yow)。氯氮卓首先于1960年用于临床。l后来研究发现同型物地西泮，作用较氯氮卓强。第十页，共三十五页。苯并二氮卓类药物结构特征苯并二氮卓类药物结构特征l一般(ybn)含有5-苯基1，4-苯并二氮卓母核，A环为苯环第十一页，共三十五页。地西泮利眠宁第十二页，共三十五页。(一一)结构结构(jigu)(jigu)分类分类1.安定安定(ndng)(ndng)类类地西泮（Diazepam，安定(ndng)），为目前临床上常用药物。第十三页，共三十五页。地西泮地西泮在体内在体内(t ni)(t ni)代谢后生成代谢后生成羟基安定羟基安定即即替马西泮替马西泮(Temazepam)(Temazepam)。进一步代谢成。进一步代谢成去甲羟基安定去甲羟基安定即奥沙西泮(Oxazepam)。他们与地西泮相似的疗效，体内消除半衰期比。他们与地西泮相似的疗效，体内消除半衰期比较长，超过较长，超过100100小时小时第十四页，共三十五页。第十五页，共三十五页。l在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加药物对代谢的稳定性，并可提高与受体的亲合力，生理活性强，用药剂量小，如艾司唑仑、阿普唑仑、三唑仑。l在1，2位上并合咪唑环，如咪达唑仑，作用强度与安定相似，但起效快，作用时间短。由于碱性较强，可做成盐水溶液，用于麻醉(mzu)前给药。l在4，5位上并合四氢恶唑环，如卤恶唑仑，恶唑仑，为前药，含氧环可在代谢过程中除去。第十六页，共三十五页。奥沙西泮劳拉西泮硝西泮第十七页，共三十五页。ll三、其他类药物l结构不同于前面(qin mian)两类，有些结构较新，疗效超过前面(qin mian)两类。l(一)醛类l水合氯醛第十八页，共三十五页。l(二)氨基甲酸酯类l甲丙氨酯，主要(zhyo)用于治疗神经官能症的焦虑、紧张和失眠，也用于精神紧张性头痛及眩晕症。第十九页，共三十五页。l(三)杂环酰胺类l甲乙哌酮于1955年用于临床，镇静、催眠作用与司可巴比妥相似，在治疗剂量，抑制REM睡眠，停药后发生反跳。其副反应与巴比妥类相似，长期(chngq)使用也产生依赖性。l 甲喹酮第二十页，共三十五页。唑吡坦(zolpidem)在欧洲,已被广泛使用。目前,在世界各地许多国家,包括美国也在使用。从90年代(nindi)以来,美国以唑吡坦作为主要的镇静催眠药,已有逐步取代苯二氮艹卓类药物的趋势。(四)咪唑(m zu)并吡啶类第二十一页，共三十五页。l(五)吡咯(blu)并吡嗪酮类l佐匹克隆，Zopiclone 1987年上市(shngsh)第二节 抗癫痫药第二十二页，共三十五页。l癫痫是一种常见的发作性神经症状,机理尚不清楚,一般认为是大脑局部病灶神经元兴奋性过高，反复发生阵发性放电而引起的脑功能异常。该类疾病常具有突发性、暂时性和反复发作的特点。按照国际癫痫发作分类法，主要分为(fnwi)按照国际癫痫发作分类法，主要分为(fnwi)大发、小发作、精神运动性发作等第二十三页，共三十五页。一、巴比妥类及其同型物一、巴比妥类及其同型物（Barbiturates and Their Derivatives）第二十四页，共三十五页。l苯巴比妥（Phenobarbiral）是最早用于抗癫痫的有机合成药，目前(mqin)仍广泛用于临床，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。其作用机理为抑制中枢神经系单突触和多突触传递，导致神经细胞兴奋性降低，也增加运动皮质的电刺激阈值，因而提高了发作的阈值。第二十五页，共三十五页。二、内酰脲类及其同型物二、内酰脲类及其同型物（Acetyl urea）第二十六页，共三十五页。l自发现催眠药苯巴比妥有抗癫痫作用后,导致对有关化合物的广泛(gungfn)研究。结果发现苯巴比妥的类似物苯妥英(Phenytoin)有很好的抗癫痫效作用l大发作首选,小发作无效第二十七页，共三十五页。丁二酰亚胺类药物（Succinimides）l将乙内酰脲类结构中的-NH-以其电子(dinz)等排体-CH2-取代第二十八页，共三十五页。三、苯二氮卓类三、苯二氮卓类（Benzodiazepines）第二十九页，共三十五页。l具有镇静、催眠、抗焦虑作用的苯二氮卓类药物均具有抗惊厥作用，地西泮、氯硝西泮、硝西泮、劳拉西泮等临床上用作抗癫痫药，用于控制各种(zhn)癫痫，对失神小发作、婴儿痉挛症、肌阵挛性及运动不能性发作疗效较好。第三十页，共三十五页。四、二苯并氮杂卓类四、二苯并氮杂卓类（Dibenzazepines）第三十一页，共三十五页。卡马西平(Carbamazepine)属于二苯并氮杂卓类化合物。主要用于用苯妥英等其它药物难以控制的大发作、复杂(fz)部分性发作或其它全身性或部分性发作，对失神发作无效奥卡西平(Oxcarbazepine)是卡马西平的10-酮基衍生物，临床用途同卡马西平。其作用可能在于阻断脑细胞的电压依赖性钠通道，因而可阻止(zzh)病灶放电的散布。1990年上市第三十二页，共三十五页。五、脂肪酸类五、脂肪酸类(Alkyl acids)第三十三页，共三十五页。丙戊酸及其衍生物l丙戊酸(Valproicacid,7-16)和丙戊酸钠(Sodiumvalproate,7-17)为广谱抗癫痫药，主要适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作l丙戊酰胺(Valpromide,7-18)是一种广谱抗癫痫药，见效快，毒性低，对各种(zhn)癫痫都有效。第三十四页，共三十五页。内容(nirng)总结第一节镇静催眠(cumin)药Sedative-hypnotics。这类药毒副作用较小，为镇静、催眠(cumin)、抗焦虑的首选药物。(一)醛类。(二)氨基甲酸酯类。(三)杂环酰胺类。(五)吡咯并吡嗪酮类。是卡马西平的10-酮基衍生物，临床用途同卡马西平。丙戊酸及其衍生物第三十五页，共三十五页。