学术讨论—胰岛素一相分泌在血糖控制方面的重要性.ppt

胰岛素一相分泌胰岛素一相分泌胰岛素一相分泌胰岛素一相分泌(fnm)(fnm)在血糖控制方面的重要性在血糖控制方面的重要性在血糖控制方面的重要性在血糖控制方面的重要性中日友好医院中日友好医院 内分泌科内分泌科 杨文英杨文英 第一页，共七十四页。讨论讨论(toln)内容内容l 正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌l 2 2型糖尿病人的胰岛素分泌型糖尿病人的胰岛素分泌l 早期（第一）分泌时相缺如早期（第一）分泌时相缺如(qu r)(qu r)的后果的后果l 餐后血糖定义及状态餐后血糖定义及状态第二页，共七十四页。正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌(fnm)(fnm)l合成的胰岛素储存在合成的胰岛素储存在 细胞内，通过细胞内，通过 细胞排粒作用，释放入血液细胞排粒作用，释放入血液l 细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的lCaCa+增加微管微丝活动，加速增加微管微丝活动，加速 细胞颗粒的移动细胞颗粒的移动l基础分泌量：约基础分泌量：约2424U，进餐进餐(jn cn)(jn cn)刺激：刺激：2424U左右左右第三页，共七十四页。正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌(fnm)(fnm)特点特点l胰岛素分泌为搏动式分泌胰岛素分泌为搏动式分泌l进餐后胰岛素分泌迅速增加进餐后胰岛素分泌迅速增加(zngji)(zngji),使餐后血糖水平维使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内持在一个较为严密的范围内l两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988第四页，共七十四页。正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌(fnm)(fnm)特点特点Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988500400300200100006001200180024000600胰胰腺腺胰胰岛岛素素分分泌泌pmol/min时间时间第五页，共七十四页。胰岛素分泌胰岛素分泌(fnm)的生理模式的生理模式l基础胰岛素分泌基础胰岛素分泌每餐食物吸收每餐食物吸收(xshu)完毕后完毕后(post-absorptive)夜间胰岛素分泌夜间胰岛素分泌l负荷后胰岛素分泌负荷后胰岛素分泌静脉葡萄糖负荷后静脉葡萄糖负荷后1次静脉快速推注葡萄糖后次静脉快速推注葡萄糖后高血糖钳夹试验，将血糖维持高血糖钳夹试验，将血糖维持在高水平在高水平口服葡萄糖负荷后口服葡萄糖负荷后(OGTT)混合餐后胰岛素分泌混合餐后胰岛素分泌第六页，共七十四页。“第1相胰岛素分泌”或快速(kui s)(急性)胰岛素反应(AIR)l受试者空腹状态，快速受试者空腹状态，快速(1分钟内分钟内)静注葡萄糖静注葡萄糖20克或克或25克克l连续采血测血糖及胰岛素连续采血测血糖及胰岛素l糖耐量正常糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值(fn zh)l继而快速继而快速(在在10分钟内分钟内)下降下降l此为此为“第第1相胰岛素分泌相胰岛素分泌”或或“快速胰岛素反应快速胰岛素反应”l第第2相胰岛素分泌与血糖水平密切相关，一次推注葡萄糖后，血糖在急骤上升相胰岛素分泌与血糖水平密切相关，一次推注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故第后迅速下降，故第2相分泌较为低平相分泌较为低平第七页，共七十四页。快速静脉快速静脉(jngmi)推注葡萄糖后胰岛素反应推注葡萄糖后胰岛素反应第八页，共七十四页。高葡萄糖钳夹试验(shyn)中的胰岛素双相分泌l滴注葡萄糖使血糖维持滴注葡萄糖使血糖维持(wich)在基础血糖在基础血糖98 mg/dl或更高或更高l正常人在正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放分钟内出现快速胰岛素释放(AIR)lAIR过后，血胰岛素下降过后，血胰岛素下降l在维持高血糖状态下，血胰岛素维持在一定水平在维持高血糖状态下，血胰岛素维持在一定水平lIGT及早期及早期T2DM、AIR明显减弱或消失，而后期胰岛素明显减弱或消失，而后期胰岛素处于高水平处于高水平第九页，共七十四页。第十页，共七十四页。0100200300400500600700800早期晚期总计血浆胰岛素血浆胰岛素(pmol/l)之前之后Del Prato S et al.Diabetologia 1994;37:10251035在正常人，给予较轻程度在正常人，给予较轻程度(chngd)(chngd)的高糖钳的高糖钳夹夹(110 mg/dl)(110 mg/dl)，观察胰岛素的分泌观察胰岛素的分泌第十一页，共七十四页。OGTT 时早期(zoq)胰岛素分泌的特点lOGTT中中NGT者血清胰岛素者血清胰岛素30分钟分钟达峰达峰值值(fn zh)此反映胰岛素此反映胰岛素早期分泌早期分泌第十二页，共七十四页。第十三页，共七十四页。讨论讨论(toln)内容内容l 正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌l 2 2型糖尿病人的胰岛素分泌型糖尿病人的胰岛素分泌l 早期（第一早期（第一(dy)(dy)）分泌时相缺如的后果）分泌时相缺如的后果l 餐后血糖定义及状态餐后血糖定义及状态第十四页，共七十四页。2型糖尿病患者静注葡萄糖型糖尿病患者静注葡萄糖 后的血浆后的血浆(xujing)胰岛素应答减胰岛素应答减低低Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.19882 2型糖尿病型糖尿病-健康健康(jinkng)(jinkng)对照对照IRIU/ml6040200-601005分钟分钟精氨酸精氨酸 2.5 2.5g g葡萄糖葡萄糖 20 20g g-601005第十五页，共七十四页。3.316.7 mmol/l glucose3.3健康健康健康健康(jinkng)(jinkng)胰岛细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌胰岛细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌胰岛细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌胰岛细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌第十六页，共七十四页。健康和健康和健康和健康和2 2型糖尿病胰岛细胞在葡萄糖型糖尿病胰岛细胞在葡萄糖型糖尿病胰岛细胞在葡萄糖型糖尿病胰岛细胞在葡萄糖刺激刺激刺激刺激(cj)(cj)下的胰岛素分泌下的胰岛素分泌下的胰岛素分泌下的胰岛素分泌3.316.7 mmol/l glucose3.3第十七页，共七十四页。在经过在经过在经过在经过4848小时的高浓度小时的高浓度小时的高浓度小时的高浓度FFAFFA环境培养的健康环境培养的健康环境培养的健康环境培养的健康(jinkng)(jinkng)胰岛胰岛胰岛胰岛细胞和细胞和细胞和细胞和2 2型糖尿病胰岛细胞的胰岛素分泌型糖尿病胰岛细胞的胰岛素分泌型糖尿病胰岛细胞的胰岛素分泌型糖尿病胰岛细胞的胰岛素分泌3.316.7 mmol/l glucose3.3第十八页，共七十四页。在在2型糖尿病，早期型糖尿病，早期(z(z oq)oq)相的胰岛素分泌缺失相的胰岛素分泌缺失Ward WK et al.Diabetes Care 1984;7:491502正常人正常人2型糖尿病人型糖尿病人20g 葡萄糖葡萄糖300306090120120100806040200时间(分钟)Plasma insulin(U/ml)20g葡萄糖葡萄糖3003060 90 120时间(分钟)120100806040200Plasma insulin(U/ml)第十九页，共七十四页。Time courses of serum insulin concentration during FSIGTTSerum insulin(mU/L)Time(min)第二十页，共七十四页。OGTT 时早期胰岛素分泌(fnm)的特点lOGTT中中NGT者血清胰岛素者血清胰岛素30分钟分钟达峰值，达峰值，此反映胰岛素此反映胰岛素早期分早期分泌泌lIGT、早期糖尿病、胰岛素、早期糖尿病、胰岛素峰后峰后延表示延表示(biosh)其其早期分泌减弱早期分泌减弱，而，而后期后期(60分钟以后分钟以后)胰岛素分泌胰岛素分泌增高增高(高血糖刺激所致高血糖刺激所致)第二十一页，共七十四页。第二十二页，共七十四页。Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人正常人2型糖尿病人型糖尿病人0.401.000.800.60胰胰岛岛素素平平均均浓浓度度0.200300306090120150180210240时间时间(shjin)(分钟分钟)正常人和正常人和2 2型糖尿病的病理生理学型糖尿病的病理生理学:一相消失一相消失(xiosh)(xiosh)、餐时胰岛素分泌不足随空腹血糖升高而加、餐时胰岛素分泌不足随空腹血糖升高而加重重nmol/L第二十三页，共七十四页。Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者(hunzh)(hunzh)(n=16)n=16)8008006 6amam时时 间间 1010amam2 2pmpm6 6pmpm1010pmpm2 2amam6 6amam700700600600500500400400300300200200100100 健康健康(jinkng)(jinkng)对照者对照者(n=14)n=14)胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率pmol/min2 2型糖尿病人的胰岛素分泌型糖尿病人的胰岛素分泌(fnm)(fnm)模式模式第二十四页，共七十四页。2型糖尿病胰岛素分泌型糖尿病胰岛素分泌(fnm)的搏动的搏动Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.198850040030020010000600120018002400胰胰腺腺胰胰岛岛素素分分泌泌pmol/min时间时间(shjin(shjin)060500400300200100006001200180024000600胰胰腺腺胰胰岛岛素素分分泌泌pmol/min时间时间第二十五页，共七十四页。2型糖尿病胰岛素原的分泌型糖尿病胰岛素原的分泌(fnm)Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988非糖尿病者非糖尿病者2 2型糖尿病患者型糖尿病患者(hunzh)(hunzh)pmol/L胰胰岛岛素素原原150100500601202400180时间时间(shjin)(shjin)（分钟）（分钟）8004000601202400180胰胰岛岛素素pmol/L时间（分钟）时间（分钟）第二十六页，共七十四页。B 细胞功能减退细胞功能减退(ji(ji ntu)ntu)趋势趋势Adapted from UKPDS 16.Diabetes 199510864202461212第二十七页，共七十四页。Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.19882 2型糖尿病人胰岛素分泌型糖尿病人胰岛素分泌(fnm)(fnm)特点特点l缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答l缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答l餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低(jingd)(jingd)，两餐间不，两餐间不能恢复到基础状态能恢复到基础状态l胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素分泌搏动小而不规则l胰岛素原分泌增加胰岛素原分泌增加 l胰岛素分泌逐年减少胰岛素分泌逐年减少第二十八页，共七十四页。讨论讨论(toln)内容内容l 正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌l 2 2型糖尿病人的胰岛素分泌型糖尿病人的胰岛素分泌l 早期（第一）分泌时相缺如早期（第一）分泌时相缺如(qu r)(qu r)的后果的后果l 餐后血糖定义及状态餐后血糖定义及状态第二十九页，共七十四页。早期早期(zoq)胰岛素分泌的生理意义胰岛素分泌的生理意义l抑制肝葡萄糖产生抑制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌抑制胰高糖素分泌l减轻餐后血糖上升减轻餐后血糖上升l减轻后期的高胰岛素血症减轻后期的高胰岛素血症l一相释放消失可预测一相释放消失可预测 IGT IGT 和糖尿病的发生和糖尿病的发生*l餐时胰岛素分泌对维持餐时胰岛素分泌对维持2424小时小时(xiosh)(xiosh)血糖控制非常重要血糖控制非常重要lWeyer Diabetes Care 24:89-94,2001；Metabolism,Vol 49,No 7(July),2000:pp 896-905-细胞膜上的胰岛素等待细胞膜上的胰岛素等待(dngdi)(dngdi)释放释放第三十页，共七十四页。早期早期(zoq)胰岛素分泌消失的后果胰岛素分泌消失的后果l餐后显著高血糖餐后显著高血糖l餐后高甘油三酯血症餐后高甘油三酯血症l餐后血游离餐后血游离(yul)(yul)脂酸得不到有效控制脂酸得不到有效控制l餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖导致高胰岛素血症，增加低血糖第三十一页，共七十四页。Diabetes Metab Res Rev 2001;17:164-174*P0.01;P0.05 与研究与研究(ynji)1及及3比较比较血血浆浆胰胰岛岛素素(mU/mL)胰岛素早期胰岛素早期(zoq)(zoq)(第一第一)分泌时相与分泌时相与 肝糖输出的关系肝糖输出的关系研究研究 I研究研究 II研究研究 III6060505040403030202010100 0*肝肝糖糖产产生生(mg/kg.min)0.00.01.01.00.50.52.52.52.02.01.51.5*基础基础第一时相第一时相第二时相第二时相基础基础第一时相第一时相第二时相第二时相第三十二页，共七十四页。Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:13812型糖尿病型糖尿病正常人正常人fmol/l60060120180240 300糖摄入后时间糖摄入后时间(分钟）分钟）603045血浆胰高糖素血浆胰高糖素pmol/l012024036060060120180240300血浆胰岛素血浆胰岛素mmol/l60060120 180240300糖摄入后时间（分钟）糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖血浆血糖mol/kg/min600601201802403008内源性葡萄糖生成内源性葡萄糖生成412早期胰岛素释放早期胰岛素释放(shfng)(shfng)不足造成餐后高血糖不足造成餐后高血糖第三十三页，共七十四页。胰岛素快速分泌相的减退胰岛素快速分泌相的减退(jintu)预测预测 IGT 和和 糖尿病糖尿病 的发生的发生N=254自正常人进展为自正常人进展为IGT051015202530AIR低低AIR高高4年年IGT累累积积(lij)发发病病率率010203040AIR低低AIR高高4年年dm累累积积(lij)发发病病率率N=145自自IGT进展为进展为2型糖尿病型糖尿病Weyer Diabetes Care 24:89-94,2001第三十四页，共七十四页。在不同的糖耐量状态在不同的糖耐量状态在不同的糖耐量状态在不同的糖耐量状态(zhungti)(zhungti)下，胰岛素敏感性和胰岛素分泌在下，胰岛素敏感性和胰岛素分泌在下，胰岛素敏感性和胰岛素分泌在下，胰岛素敏感性和胰岛素分泌在2 2型糖尿病阳性型糖尿病阳性型糖尿病阳性型糖尿病阳性()和阴性和阴性和阴性和阴性()家族史人群中的分布家族史人群中的分布家族史人群中的分布家族史人群中的分布NGT IGT DMHOMA IRNGT IGT DMb-细胞分泌指数Log pmol insulin.120min-1.m-2 第三十五页，共七十四页。PimaPima印地安人，由印地安人，由NGTNGT到到IGT到糖尿病的进展过程到糖尿病的进展过程到糖尿病的进展过程到糖尿病的进展过程(guchng)(guchng)中，中，中，中，胰岛素作用胰岛素作用胰岛素作用胰岛素作用(M)(M)和快速胰岛素分泌和快速胰岛素分泌和快速胰岛素分泌和快速胰岛素分泌(AIR)(AIR)的状态的状态的状态的状态4-yr 累计糖尿病发病率AIRMNGT IGTM4-yr 累计糖尿病发病率AIRIGT DMWeyers C K et al 2001;Diabetes Care 24:89-94第三十六页，共七十四页。服糖后服糖后2 2小时血糖与小时血糖与2 2小时胰岛素浓度小时胰岛素浓度(nngd)(nngd)及及 30 30分钟胰岛素释放的关分钟胰岛素释放的关系系Mitrakou A,et al.N Engl J Med.1992:326:22-29Plasma insulin pmol/l2-hr plasma glucose(mmol/l)012024036060057134809Insulin response at 30min11IGT,obeseNormal,obeseIGT,non-obeseNormal,non-obes2-hr plasma glucose(mmol/l)020040060010005713800911r=-0.75p0.0001r=0.52p0.01Insulin response at 2-hr第三十七页，共七十四页。NGTNGTNGTNGTIGTDMWeyer C et al.J Clin Invest 1999;104:7877945004003002001000012345无糖耐量减退无糖耐量减退(jintu)者者总例数总例数=23糖耐量进行性减退糖耐量进行性减退(jintu)者者总例数总例数=11胰岛素快速释放的变化胰岛素快速释放的变化和糖耐量减退和糖耐量减退(jintu)的进展的进展-5年追踪年追踪快快速速胰胰岛岛素素分分泌泌 U/mL总葡萄糖消耗率低浓度胰岛素输注总葡萄糖消耗率低浓度胰岛素输注第三十八页，共七十四页。2型糖尿病的自然型糖尿病的自然(zrn)(zrn)病程病程胰岛素介导的胰岛素介导的葡萄糖利用葡萄糖利用(lyng)(mg/kg/minute)OGTT时，血浆时，血浆(xujing)胰胰岛素浓度岛素浓度(U/ml)OGTT时，血浆葡时，血浆葡萄糖浓度萄糖浓度(mg/dl)DeFronzo RA.Diabetes 1988;37:66768718014010060204003202401608030024018012060正常正常肥胖肥胖肥胖肥胖肥胖肥胖消瘦消瘦肥胖肥胖+DM+IGT+DM+DM低胰岛素分泌低胰岛素分泌第三十九页，共七十四页。有糖尿病史的患者有糖尿病史的患者其他引起糖尿病异常的疾病其他引起糖尿病异常的疾病无糖尿病家族史的健康个体无糖尿病家族史的健康个体有糖尿病家族史的健康个体有糖尿病家族史的健康个体糖尿病患者的子女糖尿病患者的子女糖尿病患者的孪生兄弟姊妹糖尿病患者的孪生兄弟姊妹Prevalence of low insulin response(%)020406080100在各种类型糖尿病家族史的人群在各种类型糖尿病家族史的人群在各种类型糖尿病家族史的人群在各种类型糖尿病家族史的人群(rnqn)(rnqn)中，低胰岛中，低胰岛中，低胰岛中，低胰岛素分泌指数（素分泌指数（素分泌指数（素分泌指数（0.5）的分布频率的分布频率Kosaka K et al 1996;Diabet Med 13:S109-S119第四十页，共七十四页。人类(rnli)(rnli)胰岛IRS-1的多态性变化：Gly972ArgGly/GlyGly972ArgMarchetti P et al.Diabetes,2002第四十一页，共七十四页。在人类胰岛中，成熟及未成熟分泌颗粒在自然(zrn)(zrn)型()和和Gly972972Arg IRS-1 Arg IRS-1 变异型变异型()中的分布情况中的分布情况未成熟成熟(chngsh)未成熟成熟(chngsh)Marchetti P et al.Diabetes,2002第四十二页，共七十四页。在钳夹状态，存在GlyGly972972Arg IRS-1 Arg IRS-1 变异变异(biny)(biny)()及无变异()的的B细胞功能Stumvoll M et al,Diabetes,2001;50:882-6第四十三页，共七十四页。总结总结(z(z ngji)ngji)l胰岛素抵抗与胰岛素分泌异常（不正常的早期分胰岛素抵抗与胰岛素分泌异常（不正常的早期分泌）与糖尿病的发病相关泌）与糖尿病的发病相关(xinggun)并且是独立且累并且是独立且累计性相关计性相关(xinggun)l第一相胰岛素分泌第一相胰岛素分泌(fnm)的缺失可能受遗传的影响，的缺失可能受遗传的影响，并且由代谢环境的变化而进展（葡萄糖毒性和脂并且由代谢环境的变化而进展（葡萄糖毒性和脂毒性）毒性）第四十四页，共七十四页。改善胰岛素早期改善胰岛素早期(zoq)分泌的措施分泌的措施l外源性胰岛素替代外源性胰岛素替代(tdi)正规胰岛素正规胰岛素快速胰岛素类似物快速胰岛素类似物Lyspro、Aspart insulinl快速促胰岛素分泌剂快速促胰岛素分泌剂那格列奈那格列奈(唐力唐力)瑞格列奈瑞格列奈(诺和龙诺和龙)格列吡嗪格列吡嗪第四十五页，共七十四页。Lawrence S.Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal，Diabetes Care 25:1271-1276,2002 Mean concentration-time profiles of glucose in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.不同促胰岛素分泌剂对餐后血糖(xutng)的影响第四十六页，共七十四页。Lawrence S.Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal，Diabetes Care 25:1271-1276,2002 Mean concentration-time profiles of insulin in type 2 diabetic and nondiabetic subjects.不同促胰岛素分泌(fnm)剂对餐后胰岛素的影响第四十七页，共七十四页。Lawrence S.Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal，Diabetes Care 25:1271-1276,2002 Mean estimated insulin secretion rates relative to placebo for the first 60 min after the meal.Significant difference against placebo:P 0.05(),P 0.01(*).Significant difference against glibenclamide:P 0.05(),P 0.01().不同(b tn)促胰岛素分泌剂对餐后胰岛素分泌率的影响第四十八页，共七十四页。2型糖尿病患者中，早期相胰岛素的型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于口服糖负荷再造对于口服糖负荷(fh)(fh)的影响的影响(1)血浆(xujing)葡萄糖(mmol/l)血浆(xujing)胰岛素(pmol/l)血浆C-肽(mmol/l)4161006000.5分钟01603202.5-4080240普通人胰岛素快速作用胰岛素类似物*p0.05*p0.05*p0.05第四十九页，共七十四页。mg/kg/min分钟02346-30803005120葡萄糖清除率葡萄糖清除率180分钟-1.0-0.50.51.02.5-303002.0内源性葡萄糖生成内源性葡萄糖生成(shn chn)2型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于对于(duy)(duy)口服糖负荷的影响口服糖负荷的影响(2)(2)1mg/kg/min0.01.50240801201800240普通(ptng)胰岛素快速作用胰岛素类似物 第五十页，共七十四页。2型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于口服糖负荷口服糖负荷(fh)(fh)的影响的影响*第五十一页，共七十四页。2型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于型糖尿病患者中，早期相胰岛素的再造对于(duy)(duy)混合餐负荷后葡萄糖的影响混合餐负荷后葡萄糖的影响血浆胰岛素血浆胰岛素血糖变化血糖变化Bruce G et al.Diabetes 1988;37:736744第五十二页，共七十四页。讨论讨论(toln)内容内容l 正常人的胰岛素分泌正常人的胰岛素分泌l 2 2型糖尿病人的胰岛素分泌型糖尿病人的胰岛素分泌l 早期（第一）分泌时相缺如早期（第一）分泌时相缺如(qu r)(qu r)的后果的后果l 餐后血糖定义及状态餐后血糖定义及状态第五十三页，共七十四页。糖尿病合并症的病生理糖尿病合并症的病生理糖尿病合并症的病生理糖尿病合并症的病生理(shngl)(shngl)基础基础基础基础高血糖高血糖餐后血糖的升高餐后血糖的升高基础血糖的升高基础血糖的升高HbA1c第五十四页，共七十四页。餐后血糖餐后血糖(xutng)定义及状态定义及状态l进餐后的血糖，随餐后碳水化合物的吸收，在餐后进餐后的血糖，随餐后碳水化合物的吸收，在餐后1010分钟分钟左右自基础状态开始升高左右自基础状态开始升高l正常人进餐后正常人进餐后1小时小时血糖达到峰值（血糖达到峰值（140140mg/dlmg/dl）；）；2 23 3小时回复至餐前水平小时回复至餐前水平l食物食物(shw)(shw)中的碳水化合物在进餐后的中的碳水化合物在进餐后的5 56 6小时内仍然继续小时内仍然继续被吸收被吸收l2 2型糖尿病患者型糖尿病患者,由于胰岛素分泌峰值延迟由于胰岛素分泌峰值延迟,加之胰高糖素、加之胰高糖素、肝糖利用及周围组织糖利用的异常，造成餐后血糖的持续肝糖利用及周围组织糖利用的异常，造成餐后血糖的持续升高升高,在餐后在餐后2小时小时达峰达峰第五十五页，共七十四页。餐后阶段餐后阶段(jidun)(jidun)急性急性急性急性(jxng)(jxng)高血糖和糖尿病合并症高血糖和糖尿病合并症高血糖和糖尿病合并症高血糖和糖尿病合并症 Glucose FFA,Lipidsl PKCl Glucose auto-oxidationl AGEl Labile glycationl Oxidative stressl Carbonyl stress血管壁紧张血管壁紧张动脉粥样硬化动脉粥样硬化第五十六页，共七十四页。急性急性(jxng)高血糖和糖尿病并发症高血糖和糖尿病并发症l急性高血糖急性高血糖 增加肾小球滤过率和肾血流增加肾小球滤过率和肾血流 增加视网膜血流增加视网膜血流 降低运动降低运动(yndng)(yndng)和感觉神经传导速度和感觉神经传导速度 损坏内皮介导的功能损坏内皮介导的功能 激活蛋白激酶激活蛋白激酶C(PKC)C(PKC)诱导前凝固状态诱导前凝固状态 增加粘附蛋白增加粘附蛋白 诱导氧化应激诱导氧化应激第五十七页，共七十四页。餐后血糖餐后血糖(xutng)(急性高血糖）和冠心病急性高血糖）和冠心病(CHD)6050403020100每1,000例患者(hunzh)发生 CHD的危险性40114 mg/dl115133 mg/dl134156 mg/dl157189 mg/dl190532 mg/dl血糖(xutng)水平致死性CHD总CHDDonahue RP et al.Diabetes 1987;36:689Donahue RP et al.Diabetes 1987;36:6899292第五十八页，共七十四页。1.DECODE Study Grpup.Lancet 1999;354:617-621;2.Shaw Jeet.al.Diabetologia 1999;42:1050-1054;3.Barrett-Connor E et al.Diabetes Care 1998;21:1236-1239;4.Hanefeld M et al.Diabetologia 1996;39:1577-1583;5.Fontbonne A,etal.:Diabetologia,1989;6.Pyorala K,Diabetes Care,1979 餐后高血糖餐后高血糖是心血管并发症的独立是心血管并发症的独立(dl)(dl)高危因素高危因素l1999 1999 DECODEDECODE1 1,餐后餐后2 2小时血糖小时血糖(xutng)(xutng)是心血管死亡率的独立高危因素是心血管死亡率的独立高危因素l1999 1999 Pacific Pacific and and Indian Indian OceanOcean2 2,餐餐后后2 2小小时时血血糖糖升升高高可可使使死死亡亡率率加加倍倍，空空腹腹血血糖糖升升高高与与死死亡亡率无此相关性率无此相关性l1998 1998 The The Rancho-Bernardo Rancho-Bernardo StudyStudy3 3,餐餐后后2 2小小时时血血糖糖升升高高可可以以使使老老年年患患者者致致命命性性心心血血管管事事件件发发生生率升高率升高2 2倍倍l1996 1996 Diabetes Intervention StudyDiabetes Intervention Study4 4,餐后血糖与心肌梗塞发病率和死亡率相关，空腹血糖无此相关性餐后血糖与心肌梗塞发病率和死亡率相关，空腹血糖无此相关性l1989 1989 Paris Paris Prospective Prospective StudyStudy5 5 在在死死于于冠冠心心病病的的IGTIGT者者或或者者2 2型型糖糖尿尿病病患患者者中中，葡葡萄萄糖糖负负荷荷2 2小小时时血血糖糖水平显著升高水平显著升高l1979 1979 Helsinki Helsinki Policemen Policemen StudyStudy6 6 30-5930-59岁岁的的糖糖尿尿病病患患者者中中，发发生生心心血血管管并并发发症症危危险险性性的的升升高高与与葡葡萄萄糖糖耐耐量量1 1小时高血糖状态相关小时高血糖状态相关 第五十九页，共七十四页。1型糖尿病患者(%)2型糖尿病患者(%)心血管疾病1558 脑血管疾病312 肾脏病变553 糖尿病性昏迷41 恶性肿瘤011 感染104 其他1311(Pickup&Williams,1999)心血管疾病心血管疾病(jbng)(jbng)是是2 2型糖尿病早亡的主要原因型糖尿病早亡的主要原因第六十五页，共七十四页。HbAHbA1c1c 与血糖与血糖与血糖与血糖(xutng)(xutng)波动的关系波动的关系波动的关系波动的关系?Plasma glucosePlasma glucoseHbAHbA1c1c7.5%7.5%HbAHbA1c1c7.5%7.5%TimeDel Prato S.1999Patient APatient B第六十六页，共七十四页。100300Glucose(mg/dl)细胞外高糖环境对培养细胞外高糖环境对培养(piyng)的骨骼肌细胞的骨骼肌细胞的的PI3K表达的影响表达的影响14 day incubation14 day incubationPI3K Personal data-unpublished第六十七页，共七十四页。Verona 糖尿病研究糖尿病研究(ynji)1.00.90.80.70.60.51.00.90.80.70.60.5生存生存(shngcn)可能可能生存生存(shngcn)可能可能随访年份随访年份随访年份随访年份012345012345Muggeo M et al.Diabetologia 1995;38:67299.2FPGFPG均值均值(mmol/l)mmol/l)FPGFPG变异变异 (%)(%)18.5FPG=空腹血糖空腹血糖第六十八页，共七十四页。2 2 2型糖尿病患者引起型糖尿病患者引起型糖尿病患者引起型糖尿病患者引起型糖尿病患者引起型糖尿病患者引起(y(y(y nqnqnq)餐后血糖控制不良的因素餐后血糖控制不良的因素餐后血糖控制不良的因素餐后血糖控制不良的因素餐后血糖控制不良的因素餐后血糖控制不良的因素l l周围组织周围组织周围组织周围组织(zzh)(zzh)胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗l l胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂l l持续持续持续持续(chx)(chx)的餐时肝糖生成增加的餐时肝糖生成增加的餐时肝糖生成增加的餐时肝糖生成增加l l对餐时血浆胰高糖素的抑制不良对餐时血浆胰高糖素的抑制不良对餐时血浆胰高糖素的抑制不良对餐时血浆胰高糖素的抑制不良l l餐时餐时餐时餐时FFAFFA水平增高水平增高水平增高水平增高l l胃排空增强胃排空增强胃排空增强胃排空增强l l葡萄糖磷酸化酶抑制剂葡萄糖磷酸化酶抑制剂葡萄糖磷酸化酶抑制剂葡萄糖磷酸化酶抑制剂l l胰高糖素抑制剂胰高糖素抑制剂胰高糖素抑制剂胰高糖素抑制剂(GLP-1)GLP-1)l l FFA FFA 氧化抑制剂氧化抑制剂氧化抑制剂氧化抑制剂l lGLP-1GLP-1l l食物成分不合理食物成分不合理食物成分不合理食物成分不合理l l纤维素纤维素纤维素纤维素,-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素分泌（尤其是早期胰岛素分泌）缺失胰岛素分泌（尤其是早期胰岛素分泌）缺失胰岛素分泌再造胰岛素分泌再造第六十九页，共七十四页。2型糖尿病的两大发病(f bng)机制l胰岛素抵抗胰岛素抵抗由始至终贯穿于糖尿病全过程由始至终贯穿于糖尿病全过程胰岛素对肌肉、脂肪、肝脏生物效应灵敏性降低胰岛素对肌肉、脂肪、肝脏生物效应灵敏性降低l胰岛胰岛细胞功能受损细胞功能受损初期：有效代偿，糖耐量正常初期：有效代偿，糖耐量正常IGT：代偿能力轻度减退：代偿能力轻度减退糖尿病：糖尿病：早期，仍有一定代偿能力，但对早期，仍有一定代偿能力，但对高血糖而言已明显不足高血糖而言已明显不足以后，逐年减退，以后，逐年减退，细胞逐渐减少细胞逐渐减少为糖尿病加重为糖尿病加重(jizhng)，血糖难以控制，出现，血糖难以控制，出现并发症的主要原因并发症的主要原因第七十页，共七十四页。第七十一页，共七十四页。总结总结(z(z ngji)ngji)l胰岛素抵抗与胰岛素分泌异常（不正常的早期分泌）与糖尿病的胰岛素抵抗与胰岛素分泌异常（不正常的早期分泌）与糖尿病的发病相关并且是独立且累计性相关发病相关并且是独立且累计性相关l第一相胰岛素分泌的缺失可能受遗传的影响，并且由代谢环境的第一相胰岛素分泌的缺失可能受遗传的影响，并且由代谢环境的变化而进展（葡萄糖毒性变化而进展（葡萄糖毒性(d xn)和脂毒性和脂毒性(d xn)）l第一相胰岛素分泌的缺失引起肝糖调节的紊乱，引起餐后血糖的第一相胰岛素分泌的缺失引起肝糖调节的紊乱，引起餐后血糖的增高增高l第一相胰岛素释放的重建是控制餐后高血糖的有效第一相胰岛素释放的重建是控制餐后高血糖的有效(yuxio)手段手段第七十二页，共七十四页。谢谢(xi xie)！第七十三页，共