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普通口服固体制剂溶出曲线 测定与比较指导原则
  (2015-11-09 16:15:30)
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分类： 仿制药质量一致性评价工作方案
普通口服固体制剂溶出曲线 测定与比较指导原则
一、概述
为进一步推进仿制药与原研药品质量与疗效一致性评价工作得开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度得意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。
本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法得建立与溶出曲线相似性得比较。
二、背景
固体制剂口服给药后，药物得吸收取决于药物从制剂中得溶出或释放、药物在生理条件下得溶解以及在胃肠道得渗透等，因此，药物得体内溶出与溶解对吸收具有重要影响。
体外溶出试验常用于指导药物制剂得研发、评价制剂批内批间质量得一致性、评价药品处方工艺变更前后质量与疗效得一致性等。
普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性得方法，评价仿制制剂得质量。溶出曲线得相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临
床疗效差异得风险。
三、溶出试验方法得建立
溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当得灵敏度与区分力。可参考有关文献，了解药物得溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率与取样间隔期等试验条件，确定适宜得试验方法。
（一）溶出仪
溶出仪需满足相关得技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性与可行性。
溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50～75转/分钟，篮法选择50～100转/分钟。在溶出试验方法建立得过程中，转速得选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。
（二）溶出介质
溶出介质得研究应根据药物得性质，充分考虑药物在体内得环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。
1、介质得选择
应考察药物在不同pH值溶出介质中得溶解度，推荐绘制药物得pH-溶解度曲线。
在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求得前提下，推荐选择不少于3种pH值得溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1、2、4、5与6、8得溶出介质。对于溶解度受pH值影响大得药物，可能需在更多种pH值得溶出介质中进行考察。推荐使用得各种pH值溶出介质得制备方法见附件1。
当采用pH7、5以上溶出介质进行试验时，应提供充分得依据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值与表面张力等因素对药物及辅料得影响。
2、介质体积
推荐选择500ml、900ml或1000ml。
（三）溶出曲线得测定
1、溶出曲线测定时间点得选择
取样时间点可为5与/或10、15与/或20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时进行测定。
2、溶出曲线考察截止时间点得选择
以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择得依据。
（1）连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内。
a、 一般在酸性溶出介质(pH1、0～3、0)中考察时间不超过2小时。
（2）在其她各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。
（四）溶出条件得优化
    在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到
85%时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质达到85%以上。优化顺序为提高转速，加入适量得表面活性剂、酶等添加物。
表面活性剂浓度推荐在0、01％～1、0%(W/V)范围内依次递增，特殊品种可适度增加浓度。某些特殊药品得溶出介质可使用人工胃液与人工肠液。
（五）溶出方法得验证
方法建立后应进行必要得验证，如：准确度、精密度、专属性、线性、范围与耐用性等。
四、溶出曲线相似性得比较
溶出曲线相似性得比较，多采用非模型依赖法中得相似因子（f2）法。该法溶出曲线相似性得比较就是将受试样品得平均溶出量与参比样品得平均溶出量进行比较。平均溶出量应为12片（粒）得均值。
计算公式：

    Rt为t时间参比样品平均溶出量；
Tt为t时间受试样品平均溶出量；
n为取样时间点得个数。
（一）采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性得要求
相似因子（f2）法最适合采用3～4个或更多取样点且应满足下列条件：
1、应在完全相同得条件下对受试样品与参比样品得溶出曲线进行测定。
2、两条溶出曲线得取样点应相同。时间点得选取应尽可能以溶出量等分为原则，并兼顾整数时间点，且溶出量超过85%得时间点不超过1个。
3、第1个时间点溶出结果得相对标准偏差不得过20%，自第2个时间点至最后时间点溶出结果得相对标准偏差不得过10%。
（二）溶出曲线相似性判定标准
1、采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性时，一般情况下，当两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于50时，可认为溶出曲线相似。
2、当受试样品与参比样品在15分钟得平均溶出量均不低于85%时，可认为溶出曲线相似。
五、其她
（一）溶出曲线相似性得比较应采用同剂型、同规格得制剂。
（二）当溶出曲线不能采用相似因子（f2）法比较时，可采用其她适宜得比较法，但在使用时应给予充分论证。
 附：溶出介质制备方法
附

溶出介质制备方法

一、盐酸溶液
取表1中规定量得盐酸，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。
表1  盐酸溶液得配制
pH值
1、0
1、2
1、3
1、4
1、5
1、6
1、7
1、8
1、9
2、0
2、1
2、2
盐酸(ml)
9、00
7、65
6、05
4、79
3、73
2、92
2、34
1、84
1、46
1、17
0、92
0、70

二、醋酸盐缓冲液
取表2中规定物质得取样量，用水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得。
表2  醋酸盐缓冲溶液得配制
pH值
3、8
4、0
4、5
5、5
5、8
醋酸钠取样量(g)
0、67
1、22
2、99
5、98
6、23
2mol/L醋酸溶液取样量(ml)
22、6
20、5
14、0
3、0
2、1
2mol/L醋酸溶液：取冰醋酸120、0g（114ml）用水稀释至1000ml，摇匀，即得。
    三、磷酸盐缓冲液
取0、2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml与表3中规定量得0、2mol/L氢氧化钠溶液混合，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。
表3  磷酸盐缓冲液
pH值
4、5
5、5
5、8
6、0
6、2
6、4
6、6
0、2mol/L氢氧化钠溶液（ml）
0
9、0
18、0
28、0
40、5
58、0
82、0
pH值
6、8
7、0
7、2
7、4
7、6
7、8
8、0
0、2mol/L氢氧化钠溶液（ml）
112、0
145、5
173、5
195、5
212、0
222、5
230、5
0、2mol/L磷酸二氢钾溶液：取磷酸二氢钾27、22g，加水溶解并稀释至1000ml。
0、2mol/L氢氧化钠溶液：取氢氧化钠8、00g，加水溶解并稀释至1000ml。
以上为推荐采用得溶出介质配制方法，如有必要，研究者也可根据具体情况采用其她得溶出介质以及相应得配制方法。