手性与手性药物.docx

手性与手性药物【摘要】 近年来，手性药物的临床意义引起人们的广泛关注，手性药物的开发已成为国际研究的热点。本文对手性和药物手性的概念、研究的实际意义以及手性药物研究现状进行阐述，说明手性药物具有广阔的市场前景。【关键词】 手性；手性药物Abstract：Recently,clinical sigmificance of chiral drug attracts wideof chiral drug was an heated discussion of internatiomalpaper expounded the concept of chirality and drug ,chiral actual meaning of research,and progresses on the research of chiral drug,showed that market foreground of chiral drug was extensive. Key words:Chirality;Chiral drug. 1 手性 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子1。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。 人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan2。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。1956年Pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，Thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致万例胎儿致残，即海豹婴。于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺R型具有镇静作用，而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是S型还是R型，作为药物都有致畸作用。1984年荷兰药理学家Ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他的一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重视。2001年诺贝尔化学奖授予了3位美日科学家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前，研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯的手性药物，已成为许多实验室和医药公司追求的目标。 2 药物的手性 据统计，1800个药物，具有手性中心的就有1026种，占57。现在市场上只有61种药物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体(左、右旋各半)混合形式。研究表明，不同的对映体在人体内的药理，代谢过程，毒性和疗效存在着显着差异25，大致有以下几个类别 对映体之间有相同或相近的某一活性 如丙氧芬右旋具有镇痛作用，左旋具有镇咳的作用，二者作用相似。而普萘洛尔左旋体和右旋体具有杀灭精子的作用，其对映体均可作为避孕药，作用相同。抗凝血药华法林(Warfarin)以外消旋体供药，研究发现其S(-)异构体的抗凝血作用比R(+)体强2 6倍，但S(-)异构体在体内消除率亦比R(+)体大25倍，所以，实际抗凝血效力相似。 一个对映体具有显着的活性但其对映体活性很低或无活性 一般认为若某一对映体只有外消旋体的1 的药理活性，则可以认为其无活性。因为这微小的活性可能来源于掺杂于该单一对映体中微量的活性单一对映体。例如氯苯吡胺(扑尔敏，Ehlorpheniramine)右旋体的抗组胺作用比左旋体强100倍。抗菌药氧氟沙星的s(-)异构体是抗菌活性体，而R(+)异构体则无活性。属于这一类的药物还有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。 对映体有相同、但强弱程度有差异 某一活性抗癌药环磷酰胺(Eyelophosphamide)，其手性中心不是在通常的碳原子，而在磷原子。其(S)异构体活性是(R)异构体的2倍，然而，对映体毒性几乎相同。有时一个异构体具有较强的副作用，也应予考虑。如氯胺酮(Ketamine)是以消旋体上市的麻醉镇痛剂，但具有致幻等副作用，进一步的药理研究证实(S)异构体活性是(R)异构体的三分之一，却伴随着较强的副作用。 对映体具有不同性质的药理活性，可以分几种情况来讨论对映体的不同活性，可起到“取长补短、相辅相成”的作用 一个突出的例子是利尿药茚达立酮(Indaerinone)。其(R)-异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用；而(S)-异构体有促进尿酸排泄的作用。进一步的研究表明对映体达到一定比例能取得最佳疗效。对映体存在不同性质的活性，可开发成2个药物 丙氧芬(Pmpoxyphene)的右旋体(2S、3R)为镇痛药，但左旋体(2R、3S)具有镇咳作用，现在两者已分别作为镇痛药和镇咳药应用于临床。柳氨苄是一种心管药，其异构体是1阻滞活性的阻滞剂，产生阻滞作用，而阻滞活性则归因于SR体，用于治疗高血压的是RR体。一个对映体具有疗效，而其对映体产生副作用或毒性 青霉胺(Penieillamine)的D一型体是代谢性疾病和铅、汞等重金属中毒的良好治疗剂，但它的L型体会导致骨髓损伤，嗅觉和视觉衰退以及过敏反应等临床上只能用D青霉胺。又如，酞胺哌啶酮(反应停)的-(+)异构体具有镇静的作用而-(-)异构体可引起致畸反应。对映体具有相反的活性 巴比妥类药物的对映体对中枢神经系统发生相反的作用，如1甲基5苯基5丙基巴比土酸，其(R)异构体有镇静、催眠活性，而(S)异构体引起惊厥。 由此可见，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的：即一个异构体对疾病起作用，而另一个异构体却疗效甚微，或不起作用，甚至可能有毒副作用。为此，1992年美国FDA6开始要求，手性药物以单一对映体形式上市。这样不仅疗效确切、副作用小，且临床用量少。 3 手性药物 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合,将互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构称为对映体(enantiomer)，对映体各有不同的旋光方向：左旋、右旋、外消旋，分别用(-)、(+)、()符号表示。药物分子的手性标记通常采用R/S序列标记法。对于氨基酸、肽类、糖类、环多元醇及其衍生物的立体命名，也用D、L或俗名表示。过去多数化学药品是由等量的左旋(S型)和右旋(R型)两种对映体组成的外消旋体，只含有单一对映体即光学纯度较高的药物，与外消旋药物相比，具有疗效好、副作用小等特点7。 手性药物的作用机制 手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的8，也就是在人体内药物通过与具有特定物理形态的受体反应起作用。药物的两种立体异构体中，只有一种更适合与受体或活性部位结合。如果两种立体异构体都能适合受体，结合将是不太紧密的，因而药物将会不太活泼。通常，一种同分异构体有选择地结合，而另一种具有较小的或无活性。 手性药物的制备 合成手性药物的方法主要有化学合成法和生物合成法两种9-11。化学合成法是指采用化学控制等手段来获得手性化合物，主要有：不对称合成法就是将不对称因素如手性试剂、催化剂等作用于某种底物进行反应，使之只形成一个对映体的手性产品；化学拆分法将外消旋体转化为非对映体，由于非对映体的物理性质不相同，人们可以将它们分开，最后再把分离得到的两种衍生物分别变为原来的旋光化合物，即可达到拆分的目的。选择吸附法利用某种旋光性物质作为吸附剂，使之选择性的吸附外消旋体中的一个异物体，从而达到拆分的目的。另外，还有动力学拆分法、色普拆分法、物理拆分法、手性源合成法等。 生物合成法是指利用生物催化剂进行手性化合物拆分核不对称合成的方法。主要有天然产物提取法从生物体内分离提取手性化合物是最直接、最原始的获得手性物的方法。由于受生物资源和手性物含量的限制，此法难以满足人类对某些有价值的手性物日益增长的需要；酶法拆分外消旋体利用生物酶将外消旋体进行拆分，得到光学纯的化合物；酶法不对称合成利用酶的高度立体选择性,潜手性的底物可选择性地转化为光活化合物。另外，还有微生物法、催化抗体法、现代生物技术等方法获得手性药物。 手性药物的研究现状 自从1992年美国FDA开始要求手性药物以来，手性药物在研发的新药中所占比例逐年增加18，据市场统计1993年单一对映体药物的销售额为350亿美元，而至1997年年销售额约增加到400600亿美元，1999年世界药品市场有1/3为手性药物，2000年增加到40%，全球销售额达到1330亿美元，2002年全球500种畅销药物中手性药物有289种，占59，专家预计2008年达到2000亿美元，2010年可望超过2500亿美元。由于手性药物市场前景看好，巴斯夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了各自的手性中间体开发机构。如美国陶氏化学与澳大利亚Alchemia公司合作，专门从事手性碳水化合物类药品与营养品寡聚糖类的开发；罗地亚与Aldrich公司合作，共同投资300万美元生产手性医药中间体；Cambrex公司与Synthon公司也在着手开发一系列手性药物中间体12-14。 我国手性药物的工业生产多采用传统的拆分方法，对外消旋最终产物或对消旋中间体进行拆分。早在上世纪6O年代我国就开展了甾体化合物的微生物转化研究，并用于工业生产。从上世纪70年代后期开始，我国进行手性化合物的生物合成研究，实现了L天冬氨酸和L苹果酸的工业化。最近几年，多种化学合成手性药物及其中间体实现了工业化。我国手性药物工业虽有一定基础，但在化学合成和生物合成的工业化应用并不多，与世界手性工业的发展有较大差距。我国“十五”期间已投入200亿元进行手性关键技术的研发，在该领域取得了重要的科研成果。四川大学在设计和制备手性固定相方面已获得发明专利，并完成产业化技术的开发。此外，们还开发了生物催化拆分与获得发明专利的特殊分离技术联用，制备手性药物中间体光学活性戊醇等的生产技术。中科院成都有机所将手性技术推向市场，将包结拆分技术应用于手性药物的生产，取得了较好的经济效益。成都生物所在手性生物技术开发和应用方面，也取得了显着成就1517。 4 展望 手性药物不仅具有技术含量高、疗效好、副作用小的优点，而且与创制新药相比，开发手性药物相对要风险小，周期短，耗资少，成果大，不仅具有重大的科学价值，同时也蕴藏着巨大的经济效益。目前，我国面临入世后的激烈竞争，如何发展有自主知识产权的手性药物及合成方法，已成为化学、生物学、医学和药学等学科急待攻克的热点问题。专家18对我国手性药物的研发提出了4点建议：一是加强单一异构体的合成技术开发；二是开发具有自主知识产权的新药；三是重视手性分析设备特别是手性柱的开发应用；四是加强与制剂、生物学等学科的合作交流。研究人员在选择手性药物产品开发课题前，应加强交流，优势互补联合攻关，避免重复投入。 【参考文献】 1官家乐，高原，高鸿慈.手性药物J.中国医院药学杂志，2001，21(7)：443-445. 2马纪伟，闰东良.手性和手性药物J.井冈山医专学报，2005，l2：24-26.3顿彬，刘会臣.手性药物对映体在药效学与药代动力学的相互作用J.中国临床药理学杂志, 2005,22(1)：66-69.4杜建红，夏叔泉.药物发展中的外消旋体和对映体J.国外医药合成药、生化药、制剂分册，1994，15：206-208.5李全，谢毓云.药物的光学异构体与药效J.中国药物化学杂志，1996，6：151-154.6孟飞.手性药物开发战略及研究进展J.医药化工，2004，8：12-18.7王艳波，张瑛，聂文辉.开发生产手性药物的重要意义J首都医药，2005，54-25.8华维一，许国友.药物手性、药理作用与新药开发J.现代应用药学, 1993，10：4-7.9于平，岑沛霖，励建荣.手性化合物制备的方法J.生物工程进展,2001，21：89-92.10Kawano S,Horikawa M,Yasoharaal. Microbial Enztioselective Reductionof Acetylpyridine DerivativesJ.Biosci Biotecnol Biochem, 2003, 67(4)：809-815.11郭莉娜, 陈灿, 黄明智, 等.不对称催化反应合成手性药物的研究进展J.精细化工中间体，2006，36：1-5.12丁慈.手性药物的开发与前景J.中国医药情报, 1998，4：83-85.13王普善，王宇梅.手性药物开发战略的再认识J.精细与专用化学品，2004，12：4-7.14张宇.手性药物的发展趋势J.国外药讯，2004，6：51-52.15成化.“手性药物国家工程研究中心”项目通过评估J.中国西部科技，2005，11：15-15.16张宇.手性药物研究取得重要进展J.中国医药技术与市场, 2005, 5(4)：37-37.17丁慈手.性药物研究进展和国内市场J.制药原料及中间体信息, 2005, 12：27-28.18钱鸣蓉，陈亚坤，曾苏.手性药物的研究策略J.中国现代应用药学，2004，21：461-464.