学术讨论—第十三章-肝功能不全.ppt

第十三章第十三章 肝功能不全肝功能不全 Hepatic Insufficiency病理病理(bngl)生理学教研室生理学教研室第一页，共七十七页。教学要求教学要求n1熟悉肝功能不全的概念。熟悉肝功能不全的概念。n2了解肝功能不全的分类及病因了解肝功能不全的分类及病因(bngyn)。n3熟悉和了解肝功能不全临床综合征的发熟悉和了解肝功能不全临床综合征的发 生机制。生机制。n4掌握和熟悉肝性脑病的病因发病学。掌握和熟悉肝性脑病的病因发病学。n5了解肝性功能性肾衰竭。了解肝性功能性肾衰竭。第二页，共七十七页。肝脏肝脏(gnzng)的功能的功能（1 1）物质代谢）物质代谢糖：糖：脂脂蛋白质蛋白质水、电解质水、电解质激素激素低血糖低血糖血浆蛋白血浆蛋白醛固酮灭活醛固酮灭活低钾血症低钾血症第三页，共七十七页。n（2 2）凝血：）凝血：n（3 3）分泌）分泌(fnm)(fnm)和排泄：和排泄：n（4 4）屏障和生物转化）屏障和生物转化合成凝血因子、合成凝血因子、清除清除(qngch)(qngch)活化了的凝血因子、活化了的凝血因子、合成纤溶酶原、抗纤溶酶合成纤溶酶原、抗纤溶酶清除纤溶酶原激活物清除纤溶酶原激活物第四页，共七十七页。肝实质肝实质(shzh)细胞和枯否细胞受损细胞和枯否细胞受损 代谢、分泌、合成代谢、分泌、合成(hchng)、解毒与免疫障碍、解毒与免疫障碍 致致 肝肝 损损 伤伤 因因 素素 Concept of Hepatic Insufficiency第五页，共七十七页。【案例【案例(n l)13-1】n患者男性，患者男性，65岁。岁。14年前因年前因上腹部不适感、疼痛及食欲不振上腹部不适感、疼痛及食欲不振而住而住院治疗。住院检查院治疗。住院检查肝大肋下肝大肋下2.5cm，肝功能正常，经服用，肝功能正常，经服用“保保肝药物肝药物和对症治疗后好转出院。出院后常有腹胀，上腹部和对症治疗后好转出院。出院后常有腹胀，上腹部钝痛，病情时轻时重。钝痛，病情时轻时重。n4年前上述年前上述症状加重，出现皮肤、巩膜黄染症状加重，出现皮肤、巩膜黄染，进食后上腹部不，进食后上腹部不适感加剧，腹胀明显，并伴有恶心、呕吐，便稀，症状反复持续适感加剧，腹胀明显，并伴有恶心、呕吐，便稀，症状反复持续至今。至今。n近半年来，病人进行性消瘦，四肢乏力，近半年来，病人进行性消瘦，四肢乏力，面色憔悴面色憔悴，皮肤、巩皮肤、巩膜黄染加深，尿少，下肢浮肿膜黄染加深，尿少，下肢浮肿，活动不便，活动不便，鼻和齿龈时有出血，鼻和齿龈时有出血，常有便血。常有便血。1天前因吃牛肉出现恶心、呕吐、神志恍惚，烦躁不安天前因吃牛肉出现恶心、呕吐、神志恍惚，烦躁不安而而急诊急诊(jzhn)入院。入院。n患者患者自年轻时大量饮酒，常年不断自年轻时大量饮酒，常年不断。既往无疟疾史，亦无血吸。既往无疟疾史，亦无血吸虫、疫水接触史。虫、疫水接触史。第六页，共七十七页。n体格检查体格检查n体温体温365，脉搏，脉搏90min，呼吸，呼吸26min，血压，血压13090mmHg。患者发育正常，。患者发育正常，营养差，消瘦，神志恍惚，烦躁营养差，消瘦，神志恍惚，烦躁不安，皮肤、巩膜黄染，腹壁静脉曲张，面部及前胸有多个蜘不安，皮肤、巩膜黄染，腹壁静脉曲张，面部及前胸有多个蜘蛛痣，腹部膨隆，肝肋下蛛痣，腹部膨隆，肝肋下2.5cm，质较硬，边缘钝。脾肋下，质较硬，边缘钝。脾肋下3 cm，腹水征阳性，腹水征阳性。心肺未发现异常，。心肺未发现异常，双下肢凹陷性水肿双下肢凹陷性水肿(+)，食道吞钡，食道吞钡X线显示食道下段静脉曲张线显示食道下段静脉曲张。n实验室检查实验室检查n血红蛋白：血红蛋白：120g/L，白细胞：，白细胞：45X109/L，中性细胞：，中性细胞：76，淋巴细胞：，淋巴细胞：26。血清胆红素血清胆红素（黄疸指数正常（黄疸指数正常3.5-17.2molL）：）：27molL，丙氨酸氨基转移酶（，丙氨酸氨基转移酶（ALT正常正常10-40U/L）128U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（，天门冬氨酸氨基转移酶（AST正常正常10-40U/L）132U/L，单胺氧化酶，单胺氧化酶62单位，单位，血氨：血氨：8908molL，血浆总蛋白：，血浆总蛋白：52gL，白蛋白：，白蛋白：27gL，球，球蛋白：蛋白：25gL。n入院后，静脉输入谷氨酸钠、葡萄糖、维生素、肌苷等，入院后，静脉输入谷氨酸钠、葡萄糖、维生素、肌苷等，限制限制蛋白质摄入，口服大量蛋白质摄入，口服大量(dling)抗生素，并用酸性溶液灌肠。抗生素，并用酸性溶液灌肠。经经积极抢救后，病人神志逐渐清楚，病情好转，准备出院。积极抢救后，病人神志逐渐清楚，病情好转，准备出院。第七页，共七十七页。n次日，患者大便时次日，患者大便时突觉头晕、虚汗、乏力，站立困突觉头晕、虚汗、乏力，站立困难而昏倒难而昏倒在厕所中，被发现时患者面色苍白，在厕所中，被发现时患者面色苍白，血压血压9040mmHg，病情好转。第二天清晨，患者，病情好转。第二天清晨，患者再再次出现神志恍惚，烦躁不安，尖叫次出现神志恍惚，烦躁不安，尖叫。检查时双手。检查时双手出现出现扑翼样震颤，大便呈柏油样。继后发生昏迷扑翼样震颤，大便呈柏油样。继后发生昏迷，血压血压13065mmHg，瞳孔中度散大，对光反射瞳孔中度散大，对光反射减弱，皮肤、巩膜深度黄染，黄疸减弱，皮肤、巩膜深度黄染，黄疸(hungdn)指数：指数：58molL，丙氨酶氨基转移酶：，丙氨酶氨基转移酶：160U/L，血，血氨：氨：106.7molL。经各种降氨治疗后，血氨经各种降氨治疗后，血氨降至降至61.82molL，但上述症状无明显改善，但上述症状无明显改善，病人仍处于昏迷状态。后改用左旋多巴静脉滴注，病人仍处于昏迷状态。后改用左旋多巴静脉滴注，经过一周的治疗，症状逐渐减轻，神志渐渐恢复。经过一周的治疗，症状逐渐减轻，神志渐渐恢复。又经过月余的综合治疗，临床症状基本消失，出又经过月余的综合治疗，临床症状基本消失，出院疗养。院疗养。第八页，共七十七页。第一节第一节 肝性脑病肝性脑病(hepatic hepatic encephalopathyencephalopathy)的概念的概念(ginin)(ginin)及临床表现及临床表现一一.肝性脑病的概念肝性脑病的概念(ginin)急、慢性肝功能衰竭急、慢性肝功能衰竭(shuiji)或严重慢性实质或严重慢性实质性肝脏疾病性肝脏疾病引起的，以引起的，以代谢紊乱代谢紊乱为基础的为基础的精精神神经神神经综合征。综合征。第九页，共七十七页。二二.临床表现：临床表现：n一期（前驱期）一期（前驱期）：轻度性格、行为异常（欣快激动或淡漠少言，衣冠：轻度性格、行为异常（欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺），可有扑翼样震颤不整或随地便溺），可有扑翼样震颤n二期（昏迷前期）二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主n三期（昏睡期）三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主：以昏睡和精神错乱为主n四期（昏迷期）四期（昏迷期）：神志完全：神志完全(wnqun)丧失，不能唤醒丧失，不能唤醒第十页，共七十七页。轻轻微微性性格格、行行为为(x x n ng gw w i i)改改变变第十一页，共七十七页。睡睡眠眠障障碍碍、行行为为(x x n ng gw w i i)失失常常第十二页，共七十七页。扑翼样震颤扑翼样震颤(zhn chn)(zhn chn)Flapping Tremor(Asterixis)第十三页，共七十七页。昏昏 睡睡、精精 神神 错错 乱乱 第十四页，共七十七页。昏昏 迷迷肝昏迷肝昏迷(hnm)(Hepatic Coma)第十五页，共七十七页。第二节第二节 肝性脑病的原因肝性脑病的原因(yunyn)(yunyn)与分与分型型一一.原因原因(yunyn)n肝性脑病的原发病肝性脑病的原发病n门脉性肝硬化门脉性肝硬化n重型病毒性肝炎重型病毒性肝炎n原发性肝癌原发性肝癌n严重胆道感染严重胆道感染n晚期血吸虫病晚期血吸虫病第十六页，共七十七页。第十七页，共七十七页。第十八页，共七十七页。第十九页，共七十七页。第二十页，共七十七页。二二.分型分型1.1.根据根据(gnj)(gnj)病程急病程急缓：缓：肝性脑病肝性脑病急性急性(jxng)肝性肝性脑病脑病慢性慢性(mn xng)肝肝性脑病性脑病暴发性肝炎或肝毒性药物暴发性肝炎或肝毒性药物门脉性肝硬化或晚期血吸虫病门脉性肝硬化或晚期血吸虫病第二十一页，共七十七页。2.根据根据(gnj)发病原因、毒性物质进入机体的途径不同：发病原因、毒性物质进入机体的途径不同：肝性脑病肝性脑病内源性肝性脑病内源性肝性脑病外源性肝性脑病外源性肝性脑病第二十二页，共七十七页。由急性由急性(j(j x x ng)ng)严重肝细胞坏死引起，毒性物严重肝细胞坏死引起，毒性物质在通过肝脏时未经解毒即进入体循环。质在通过肝脏时未经解毒即进入体循环。内源性肝性脑病内源性肝性脑病第二十三页，共七十七页。多由慢性肝脏多由慢性肝脏(gnzng)疾患引起，毒性物质通疾患引起，毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环。过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环。外源性肝性脑病外源性肝性脑病第二十四页，共七十七页。内源性和外源性肝性脑病的区别(qbi)n特征特征 内源性肝性脑病外源性肝性脑病n常见病因常见病因 暴发性病毒性暴发性病毒性 有门体分流的肝硬化有门体分流的肝硬化n病情缓急病情缓急 多为急性经过多为急性经过 慢性复发性慢性复发性n毒物是否毒物是否 n经过肝脏经过肝脏n诱因诱因无明显无明显(mngxin)诱因多数能找到明显诱因多数能找到明显(mngxin)诱因诱因n血血NH3 不升高不升高 升高升高n预后预后极差极差 较好较好毒物入肝不能毒物入肝不能有效有效(yuxio)地被清除地被清除未经肝脏处理未经肝脏处理经分流入体循环经分流入体循环第二十五页，共七十七页。第三节第三节 肝性脑病的发病肝性脑病的发病(f bng)(f bng)机制机制多数肝性脑病病人脑组织没有明显的特异性形态学改变。n氨中毒学说氨中毒学说n假性神经递质学说假性神经递质学说n血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说n-氨基丁酸学说氨基丁酸学说n其它神经其它神经(shnjng)(shnjng)毒质在肝性脑病中的作用毒质在肝性脑病中的作用第二十六页，共七十七页。一、氨中毒一、氨中毒(zhng d)学说学说1)1)肝性脑病发作时，血、脑脊液中肝性脑病发作时，血、脑脊液中NHNH3 32)2)慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食(ynsh)(ynsh)或口服较多的或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食(ynsh)(ynsh)后好转。后好转。3)3)动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑4)Reye4)Reye综合症：鸟氨酸循环中必需的某些酶缺乏，既有血综合症：鸟氨酸循环中必需的某些酶缺乏，既有血NHNH3 3升高，又并发昏迷升高，又并发昏迷1.证据证据(zhngj)第二十七页，共七十七页。2.正常人血氨的来源正常人血氨的来源(liyun)与去与去路路尿尿尿尿素素素素 尿素尿素尿素尿素(nio(nio s)s)酶酶酶酶氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸 氧化酶氧化酶氧化酶氧化酶NHNH3 3NHNH4 4+HH+OHOH-粪粪粪粪 NHNH3 3鸟鸟AA 循环循环(xnhun)尿素尿素尿素尿素腺苷酸腺苷酸腺苷酸腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰谷氨酰胺酶胺酶75%25%NH3Generation Intestine Kidney MuscleClearance Urea Cycle Others第二十八页，共七十七页。氨的去路氨的去路(ql)肝脏尿素肝脏尿素(nio s)的合成的合成肾脏以铵排出肾脏以铵排出转化为谷氨酸、谷氨酰胺转化为谷氨酸、谷氨酰胺第二十九页，共七十七页。3.3.肝衰时，血氨升高肝衰时，血氨升高(shn o)(shn o)的机的机理理（1）清除）清除(qngch)不足不足（2）产）产NH3增加增加(zngji)：第三十页，共七十七页。腺苷酸腺苷酸腺苷酸腺苷酸 NH3 谷氨酰胺谷氨酰胺 尿尿尿尿素素素素 氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸 NHNH3 3 鸟氨酸循环鸟氨酸循环障碍障碍 ATPATP 酶受损酶受损酶受损酶受损门门-体分流体分流(fn(fn(fn(fn li)li)li)li)使肠内氨不使肠内氨不经鸟氨酸循环经鸟氨酸循环（1）氨清除）氨清除(qngch)不不足足鸟鸟AA 循环循环(xnhun)尿素尿素 NHNH3 3 NHNH3 3 第三十一页，共七十七页。Ornithine or Urea Cycle精氨酸精氨酸Arginine瓜氨酸瓜氨酸Citrulline鸟氨酸鸟氨酸OrnithineUreaNH3NH3+CO2+3ATP肝功能衰竭肝功能衰竭:酶活性降低酶活性降低;ATP减少减少(jinsho)；底物缺乏；底物缺乏第三十二页，共七十七页。鸟鸟AA循环循环(xnhun)NH3NHNH3 3NHNH3 3（2）氨生成）氨生成(shn chn)(shn chn)过过多多氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸尿尿尿尿素素素素NHNH3 3尿素酶尿素酶尿素酶尿素酶 氧化酶氧化酶氧化酶氧化酶腺苷酸腺苷酸腺苷酸腺苷酸NH3 肠黏膜淤血、肠黏膜淤血、水肿，菌群活跃水肿，菌群活跃(huyu)(huyu)合并肾衰弥散至合并肾衰弥散至肠道的尿素肠道的尿素 肌肉产氨肌肉产氨尿素尿素尿尿素素 第三十三页，共七十七页。4.4.血氨增多血氨增多(zn du)(zn du)引起肝性脑病的机引起肝性脑病的机制制（1 1）干扰脑的能量代谢）干扰脑的能量代谢（2）对神经递质的影响：）对神经递质的影响：（3 3）对神经）对神经(shnjng)(shnjng)细胞膜的作用细胞膜的作用第三十四页，共七十七页。丙酮酸丙酮酸 乙酰辅酶乙酰辅酶(f mi)(f mi)A A 草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸ATP谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺+ATP+NH3+NH3NADHNAD-氨基丁酸氨基丁酸乙酰胆碱乙酰胆碱1423葡萄糖葡萄糖乙酰辅酶乙酰辅酶A 生成生成(shn chn)减少减少消耗消耗-酮酮戊二酸戊二酸 消耗消耗NADH消耗消耗ATP血氨升高血氨升高(shn o)对能量代谢的影响对能量代谢的影响(1)第三十五页，共七十七页。丙酮酸丙酮酸 乙酰辅酶乙酰辅酶(f mi)(f mi)A A 草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸ATP谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺+ATP+NH3+NH3NADHNAD-氨基丁酸氨基丁酸乙酰胆碱乙酰胆碱1423葡萄糖葡萄糖兴奋性递质兴奋性递质：ACh和谷氨酸和谷氨酸抑制性递质抑制性递质：谷氨酰胺和谷氨酰胺和-氨基丁酸氨基丁酸影响影响(yngxing)脑神经递质间的平衡脑神经递质间的平衡脑神经递质间的平衡脑神经递质间的平衡第三十六页，共七十七页。（3 3）氨对神经）氨对神经(shnjng)(shnjng)细胞膜的抑制细胞膜的抑制作用作用 氨干扰神经细胞膜上的氨干扰神经细胞膜上的Na+、K+-ATP酶的活性；酶的活性；氨与氨与K+有竞争作用有竞争作用(zu(zu y y ng)ng)，影响，影响K+在神经在神经细胞膜内外的正常分布。细胞膜内外的正常分布。第三十七页，共七十七页。案例(n l)13-1n1.该患者因食牛肉而诱发肝性脑病，这该患者因食牛肉而诱发肝性脑病，这是因为高蛋白饮食是因为高蛋白饮食(ynsh)增加了氨的来源。增加了氨的来源。n2.入院后限制蛋白质摄入、口服抗生素入院后限制蛋白质摄入、口服抗生素以及酸性溶液灌肠使病情好转，是因为以及酸性溶液灌肠使病情好转，是因为减少氨的来源。减少氨的来源。n以上说明肝性脑病与血氨增高有关以上说明肝性脑病与血氨增高有关第三十八页，共七十七页。5.氨中毒氨中毒(zhng d)学说的不足学说的不足n部分部分(b fen)肝昏迷的病人，血氨正常肝昏迷的病人，血氨正常n血氨很高的病人不一定出现昏迷血氨很高的病人不一定出现昏迷n有些血氨有些血氨并昏迷的病人，降低血氨后，并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好转昏迷并不好转第三十九页，共七十七页。二、假性神经递质学说二、假性神经递质学说(xu shu)n19701970年年ParkesParkes首先首先(shuxin)(shuxin)报道报道L-L-多巴治疗多巴治疗肝昏迷获得成功肝昏迷获得成功n其后，其后，FischerFischer等对肝昏迷的发生提出等对肝昏迷的发生提出了假性神经递质学说了假性神经递质学说第四十页，共七十七页。假性神经递质学说内容：肝性脑病的发生是由于正常神经递质合肝性脑病的发生是由于正常神经递质合成减少或假性神经递质在突触部位堆积，成减少或假性神经递质在突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍使神经突触部位冲动的传递发生障碍(zhng i)，从而引起细胞功能紊乱，最后导致昏迷。，从而引起细胞功能紊乱，最后导致昏迷。第四十一页，共七十七页。1 1、假性神经递质学说、假性神经递质学说(xu shu)(xu shu)的证据的证据（1 1）门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇胺）门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇胺，NE NE（2 2）肝性脑病病人肝性脑病病人(bngrn)(bngrn)，血中和尿中苯乙胺、酪胺，血中和尿中苯乙胺、酪胺，且其，且其的程度与脑功能紊乱相平行。的程度与脑功能紊乱相平行。（3 3）L-L-多巴可有效地改善脑病的病情，此是该学多巴可有效地改善脑病的病情，此是该学说的最具说服力的证例说的最具说服力的证例第四十二页，共七十七页。2 2、正常、正常(zhngchng)(zhngchng)觉醒的觉醒的维持维持网状结构与意识网状结构与意识 意识的维持意识的维持(wich)是脑干是脑干-间脑间脑-大脑大脑皮层之间功能相互联系的结果，皮层之间功能相互联系的结果，其中脑干网状结构中上行激动其中脑干网状结构中上行激动系统具有极其重要的作用。系统具有极其重要的作用。上行激动系统能够激动整个上行激动系统能够激动整个大脑皮层的活动，维持其兴奋性大脑皮层的活动，维持其兴奋性，使机体处于醒觉状态。，使机体处于醒觉状态。第四十三页，共七十七页。3.假性神经递质概念假性神经递质概念(ginin)false neurotransmitter FNTn假性神经递质假性神经递质苯乙醇胺和羟苯乙苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构醇胺的化学结构(jigu)与真性神经递质去甲与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺的化学结构肾上腺素和多巴胺的化学结构(jigu)相似，相似，但其传递信息的生理功能却远低于去甲但其传递信息的生理功能却远低于去甲肾上腺素，故称之为肾上腺素，故称之为FNT。第四十四页，共七十七页。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCH2CH2NH2去甲去甲去甲去甲(q ji)(q ji)肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素noradrenaline多巴胺多巴胺dopaminedopamine苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺phenylethanolamine羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺octopamineoctopamine第四十五页，共七十七页。4 4、假性神经递质的来源及引起脑病的机理、假性神经递质的来源及引起脑病的机理正常时正常时肠道中的氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸）肠道中的氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸）细菌细菌(xjn)(xjn)作用作用胺（酪胺、苯乙胺）胺（酪胺、苯乙胺）入肝入肝代谢清除代谢清除肝衰时，肝衰时，血胺入脑血胺入脑在脑羟化酶作用下在脑羟化酶作用下苯苯乙醇胺、羟苯乙醇胺。乙醇胺、羟苯乙醇胺。第四十六页，共七十七页。gutliverbrainNormal metabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO第四十七页，共七十七页。Tyrosine tyraminephenylalanine phenylethylamineLiver Liver failurefailureTyraminephenylethylanine第四十八页，共七十七页。Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine Liver Liver FailureFailure肝衰竭肝衰竭(shuiji)(shuiji)Shunting门门-体分流体分流(fn li)(fn li)Tyraminephenylethylamine酪胺苯乙胺第四十九页，共七十七页。Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine Liver failureLiver failure 肝衰竭肝衰竭(shuiji)(shuiji)Shunting门门门门-体分流体分流体分流体分流(fn(fn li)li)Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶第五十页，共七十七页。苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶多巴多巴多巴胺多巴胺去甲去甲(q ji)肾上肾上腺素腺素苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺芳香族氨基酸脱羧酶芳香族氨基酸脱羧酶-羟化酶羟化酶酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺芳香族氨基酸脱羧酶芳香族氨基酸脱羧酶-羟化酶羟化酶酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶多巴胺多巴胺-羟化酶羟化酶正常神经递质及假性神经递质生成正常神经递质及假性神经递质生成(shn chn)途途径径第五十一页，共七十七页。FNT引起(ynq)脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy)FNTreplacingNNTNNT（取代（取代（取代（取代(qdi)(qdi)）DisturbingDisturbingneurotransmission神经冲动神经冲动(chngdng)(chngdng)传递受传递受阻阻Encephalopathy脑脑病病部位？部位？第五十二页，共七十七页。FNT取代取代(qdi)NNT的部位的部位网状结构上行激动网状结构上行激动(jdng)系统系统昏迷昏迷(hnm)纹状体纹状体朴翼样震颤朴翼样震颤第五十三页，共七十七页。案例(n l)13-1n经各种降氨治疗后，血氨降至经各种降氨治疗后，血氨降至61.82molL，但上述症状无明显改，但上述症状无明显改善，病人仍处于昏迷状态。后改用左旋善，病人仍处于昏迷状态。后改用左旋多巴静脉滴注，经过一周的治疗，症状多巴静脉滴注，经过一周的治疗，症状逐渐减轻，神志渐渐恢复。逐渐减轻，神志渐渐恢复。n以上证明肝性脑病除与氨中毒有关外，以上证明肝性脑病除与氨中毒有关外，还与假性神经递质大量还与假性神经递质大量(dling)形成有关。形成有关。第五十四页，共七十七页。5 5、假性神经递质学说假性神经递质学说(xu shu)(xu shu)的不足的不足（1 1）肝硬化死亡）肝硬化死亡(swng)(swng)病人，脑多巴胺和病人，脑多巴胺和NENE并不并不减少减少（2 2）大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内）大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NENE和多和多巴胺巴胺，但动物活动无明显变化，但动物活动无明显变化第五十五页，共七十七页。三、血浆氨基酸失衡三、血浆氨基酸失衡(sh hn)学学说说该学说是假性神经递质学说的补充和发展该学说是假性神经递质学说的补充和发展1.1.证据证据 对血氨基酸含量对血氨基酸含量(hnling)(hnling)分析，发现某些氨基分析，发现某些氨基酸含量酸含量(hnling)(hnling)与脑病的发展平行。如：游离色与脑病的发展平行。如：游离色氨酸氨酸/BCAA/BCAA可反映脑病昏迷程度。可反映脑病昏迷程度。第五十六页，共七十七页。2 2血浆氨基酸失衡血浆氨基酸失衡(sh hn)(sh hn)特特征征芳香族氨基酸芳香族氨基酸(AAA)苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支链氨基酸支链氨基酸(BCAA)亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸AAA BCAA由正常由正常(zhngchng)(zhngchng)33.5变为变为0.61.2第五十七页，共七十七页。3.血浆氨基酸失衡机制血浆氨基酸失衡机制(jzh)正常时正常时BCAA不被肝脏代谢而由肌肉利用；不被肝脏代谢而由肌肉利用；AAA：苯丙氨酸、酪氨：苯丙氨酸、酪氨酸等由肝灭活酸等由肝灭活肝功能肝功能 胰岛素灭活胰岛素灭活 血浆胰岛素血浆胰岛素 骨骼肌、脂肪对骨骼肌、脂肪对障碍，障碍，BCAA的摄取和分解的摄取和分解 血浆血浆BCAA 门体分门体分 胰高血糖素灭活胰高血糖素灭活 胰岛素胰岛素流增加流增加 血氨血氨 胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌 胰高血糖素胰高血糖素 分解分解合成合成蛋白质中蛋白质中AAA释放释放，而肝利用和分解，而肝利用和分解 AAA的能力的能力 血浆血浆AAA BCAA/AAA 通过竞争通过竞争同一载体同一载体进入到脑内进入到脑内 的的AAA FNT，NA、DA 在脑，苯丙氨酸、酪氨酸在脑，苯丙氨酸、酪氨酸酪氨酸羟化酶活性酪氨酸羟化酶活性，而脱羧酶活性，而脱羧酶活性 多巴多巴胺、胺、NE，而苯乙醇胺、羟苯乙醇胺，而苯乙醇胺、羟苯乙醇胺。脑组织中假性神经递质来源：脑组织中假性神经递质来源：肠道肠道胺胺入脑入脑 血液中血液中AAA入脑入脑第五十八页，共七十七页。血浆血浆(xujing)氨基酸失衡机制氨基酸失衡机制 肝肝AAA 糖糖 异生与分解异生与分解(fnji)胰高血糖素胰高血糖素 组织蛋白组织蛋白(dnbi)(dnbi)分解分解 肌肉和肝脏肌肉和肝脏 释放释放AAA 胰岛素胰岛素 骨骼肌和脂肪骨骼肌和脂肪 摄取利用摄取利用BCAA 肝功能障碍肝功能障碍 第五十九页，共七十七页。苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱羧脱羧-羟羟 化化酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱羧脱羧-羟化羟化AAABCAA血脑屏障血脑屏障5-羟色氨酸羟色氨酸5-羟色胺羟色胺羟化羟化脱羧脱羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯丙苯丙aa酪酪aa色色aa羟化羟化羟化羟化羟化酶羟化酶羟化酶羟化酶脱羧酶脱羧酶脱羧酶脱羧酶 -羟化酶羟化酶羟化酶羟化酶*第六十页，共七十七页。n色氨酸代谢成色氨酸代谢成5-HT5-HT，是抑制性递质，可被，是抑制性递质，可被NENE神经元神经元摄取、储存摄取、储存(chcn)(chcn)，代替其，代替其NENE，故，故5-HT5-HT也是假性神经也是假性神经递质。递质。n假性神经递质：假性神经递质：苯乙醇胺、羟苯乙醇胺、苯乙醇胺、羟苯乙醇胺、5-HT5-HT第六十一页，共七十七页。血浆氨基酸失衡学说认为脑内的血浆氨基酸失衡学说认为脑内的FNT不仅仅来自肠道，不仅仅来自肠道，当当血浆中血浆中AAA水平升高，通过血脑屏障的水平升高，通过血脑屏障的AAA增加，增加，脑组脑组织可以利用这些织可以利用这些AAA自身合成自身合成FNT，并，并抑制真性神经递抑制真性神经递质质（去甲肾上腺素、多巴胺）的合成，因此，（去甲肾上腺素、多巴胺）的合成，因此，肝昏迷肝昏迷发生时可能是由于发生时可能是由于FNT取代了真性神经递质，也可能取代了真性神经递质，也可能是由于脑内真性神经递质合成受阻是由于脑内真性神经递质合成受阻(shu z)，或者是二者，或者是二者综合作用的结果综合作用的结果，所以说，所以说血浆氨基酸失衡学说是假性血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展神经递质学说的补充和发展。第六十二页，共七十七页。4.4.氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说(xu shu)(xu shu)的不足的不足n1 1、BCAA/AAABCAA/AAA与脑病病情不平行与脑病病情不平行n2 2、增加、增加BCAABCAA不一定逆转肝性脑病不一定逆转肝性脑病n3 3、食入或注入、食入或注入(zh r)(zh r)大量色氨酸未引起昏迷。大量色氨酸未引起昏迷。尽管如此，该学说仍是用尽管如此，该学说仍是用BCAABCAA治疗肝性脑病的理论基治疗肝性脑病的理论基础础第六十三页，共七十七页。四、四、-氨基丁酸学说氨基丁酸学说(xu shu)nGABAGABA是主要的抑制性神经递质是主要的抑制性神经递质n正常时血中正常时血中GABAGABA由肠道菌合成，被肝清除由肠道菌合成，被肝清除(qngch)(qngch)。n肝衰时，肝衰时，GABAGABA血脑屏障通透性血脑屏障通透性，入脑，入脑不足：以动物实验为基础，临床报道少，有待验证。不足：以动物实验为基础，临床报道少，有待验证。第六十四页，共七十七页。中枢神经功能中枢神经功能(gngnng)抑制的抑制的机制机制GABAGABA进入脑内，与突触后进入脑内，与突触后膜的受体结合，引起细胞膜的受体结合，引起细胞膜外膜外CLCL-内流，使神经元呈内流，使神经元呈超级化阻滞状态超级化阻滞状态(zhungti)(zhungti)，造，造成中枢神经功能抑制。成中枢神经功能抑制。第六十五页，共七十七页。五、当前五、当前(dngqin)的观点的观点n氨在肝性脑病的发生过程中起关键作用氨在肝性脑病的发生过程中起关键作用n单纯氨中毒学说不能完满解释单纯氨中毒学说不能完满解释(jish)肝性脑病的发肝性脑病的发生生n目前研究氨对脑氨基酸代谢的影响。目前研究氨对脑氨基酸代谢的影响。第六十六页，共七十七页。1、血血NH3 胰高血糖素胰高血糖素 氨基酸糖异生氨基酸糖异生产产NH3 分解代谢分解代谢AAA为维持为维持(wich)血糖，胰岛素血糖，胰岛素BCAA摄取摄取氨基酸氨基酸失衡失衡(sh hn)第六十七页，共七十七页。2 2、在脑，、在脑，NHNH3 3谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺。谷氨酰胺。谷氨酰胺自脑外溢谷氨酰胺自脑外溢(wi y)(wi y)血氨基酸失衡血氨基酸失衡促进色促进色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸入脑氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸入脑假性递质生成假性递质生成 诱发脑病。诱发脑病。对假性神经递质和氨基酸失衡学说进行了修正。对假性神经递质和氨基酸失衡学说进行了修正。第六十八页，共七十七页。3 3、血、血NHNH3 3增强增强GABAGABA能神经元传导。故能神经元传导。故NHNH3 3与与GABAGABA是协同是协同(xitng)(xitng)作用。作用。第六十九页，共七十七页。不同类型的肝性脑病机制不同：不同类型的肝性脑病机制不同：慢性慢性(mn xng)：高血氨是主要的因素：高血氨是主要的因素爆发性：氨基酸失衡可能更重要爆发性：氨基酸失衡可能更重要第七十页，共七十七页。六、其它六、其它(qt)因素因素n硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性n毒性物质甲基吲哚毒性物质甲基吲哚(yn du)与吲哚与吲哚(yn du)的毒性作用的毒性作用n毒物的协同作用毒物的协同作用第七十一页，共七十七页。第四节第四节 肝性脑病的诱发肝性脑病的诱发(yuf)(yuf)因素因素n消化道出血和不适当的蛋白饮食消化道出血和不适当的蛋白饮食n感染感染n便秘便秘n医源性因素医源性因素n止痛、镇静止痛、镇静(zhnjng)、麻醉剂使用不当、麻醉剂使用不当n输入大量库存血输入大量库存血n利尿剂使用不当利尿剂使用不当肝功减退时易引起药物在体内蓄积肝功减退时易引起药物在体内蓄积毒性物质使脑对中枢抑制毒性物质使脑对中枢抑制(yzh)药的敏感药的敏感性增大性增大肝功障碍时血浆白蛋白减少，药物易肝功障碍时血浆白蛋白减少，药物易通过血脑屏障通过血脑屏障第七十二页，共七十七页。案例(n l)13-1n1.该患者第一次发生肝性脑病的诱因该患者第一次发生肝性脑病的诱因(yuyn)主要是高蛋白饮食（吃牛肉）。主要是高蛋白饮食（吃牛肉）。n2.住院期间再次发生肝性脑病其主要诱住院期间再次发生肝性脑病其主要诱因是食管下段曲张的静脉破裂导致产氨因是食管下段曲张的静脉破裂导致产氨增多以及发生失血性休克所致。增多以及发生失血性休克所致。第七十三页，共七十七页。第六节第六节 肝性脑病的治疗肝性脑病的治疗(zhlio)(zhlio)原则原则n防治诱因防治诱因n降低血氨降低血氨口服乳果糖等口服乳果糖等n纠正血浆氨基酸失衡纠正血浆氨基酸失衡n促进促进(cjn)(cjn)正常神经递质功能的恢复正常神经递质功能的恢复左旋多巴（左旋多巴（L-DOPAL-DOPA）n清除体内毒性物质，促进肝功能恢复及肝细胞再清除体内毒性物质，促进肝功能恢复及肝细胞再生生第七十四页，共七十七页。复习(fx)思考题n一一.名词解释名词解释:n1.肝性脑病肝性脑病n2.内源性内源性肝性脑病肝性脑病n3.外源性外源性肝性脑病肝性脑病n4.假性神经递质假性神经递质第七十五页，共七十七页。n二二.问答题问答题:n1.试述肝功能衰竭患者血氨增多的机制。试述肝功能衰竭患者血氨增多的机制。n2.血血氨升高对脑有何毒性作用？氨升高对脑有何毒性作用？n3.肝肝硬硬变变伴伴有有消消化化道道出出血血病病人人发发生生肝肝性性脑脑病病可能可能(knng)的机制是什么？的机制是什么？n4.严严重重肝肝脏脏疾疾病病病病人人在在并并发发碱碱中中毒毒时时为为什什么么易出现肝性脑病？易出现肝性脑病？n5.假假性性神神经经递递质质是是如如何何形形成成的的？它它们们在在肝肝性性脑病发病中有何作用？脑病发病中有何作用？n6.简述肝性脑病的血浆氨基酸失衡学说。简述肝性脑病的血浆氨基酸失衡学说。第七十六页，共七十七页。内容(nirng)总结第十三章 肝功能不全。肝实质细胞和枯否细胞受损。既往无疟疾史，亦无血吸虫、疫水接触史。诱因无明显诱因多数能找到明显诱因。预后极差 较好。上行激动系统能够激动整个。以上证明肝性脑病除与氨中毒有关外，还与假性神经递质大量形成(xngchng)有关。该学说是假性神经递质学说的补充和发展。氨基酸糖异生产NH3。为维持血糖，胰岛素BCAA摄取。不同类型的肝性脑病机制不同：第七十七页，共七十七页。