海洋药物研究新进展及其开发战略.pdf

收稿日期:2003-06-06基金项目:国家转基因专项资助项目(JY03A2202)与海南省重点科技项目资助(03201)作者简介:罗素兰(1969-),女,四川营山人,海南大学海洋学院教授,博士后.第21卷 第4期海 南 大 学 学 报 自 然 科 学 版Vol.21 No.42003年12月NATURAL SCIENCE JOURNAL OF HAINAN UNIVERSITYDec.2003文章编号:1004-1729(2003)04-0365-06海洋药物研究新进展及其开发战略罗素兰,张 本,长孙东亭,陈雪芬(海南大学 海洋学院,海南 海口570228)摘 要:概述了国内外海洋药物研究的新进展,以及加入WTO后对我国医药行业的冲击,并对我国,尤其是海南省在海洋药物领域的发展战略作一展望.关键词:海洋药物;WTO;发展战略中图分类号:R 282.77 文献标识码:A海洋药物是21世纪药学研究的新热点,也为中国海洋药物的研究与开发提供了契机.21世纪是海洋世纪,是生物技术世纪,也是世界面临人口、资源、环境三大问题挑战的世纪.海洋约占地球表面积的71%,随着陆地资源的日益减少,开发海洋,向海洋索取资源显得日益迫切.海洋作为一个巨大时空尺度的开放性复杂系统,维系着地球生态系统和人类生存的大环境,是拥有极大开发潜力的新兴领域1,2.随着人们对许多药品毒副作用的逐渐认识,严重危害人民生命的常见病、疑难杂症长期未能找到理想的治疗药物,传统的新药研究手段和方式又很难满足社会需求,海洋生物资源成为医药界关注的新热点3.各国政府竞相投入巨资进行海洋药物的研究.随着中国加入WTO,及我国市场对外开放的逐步深入,国外发达国家的制药公司纷纷“进军”我国医药市场,大量西药涌入中国,对我国的医药市场是一个严俊的挑战和考验.我国海域辽阔,海生资源丰富,尤其是滨临海南岛的南海面积最大,约为黄海、渤海、东海面积总和的2倍半,且是四海之中最深的海,最深处达5 559 m4;温暖的南海生物特别丰富,海洋无脊椎动物、脊椎动物和海洋植物的种类繁多,是我国其他海区所不能比拟的,这样众多的海洋生物是创建“中国蓝色药业”的根本,也是我国医药产业可持续发展的财富,因此,“向海洋要药”,研究开发海洋药物已迫在眉睫.1 海洋药物研究与开发概况近年来,国际上出现了大量涉及药学、食品、功能食品、化妆品、酶制剂、生物工具药方面的海洋天然产物专利产品,发现了一大批高效的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、镇痛、防治心脑血管疾病的海洋生物活性物质,多数化合物具有新药开发潜力.从资源研究上看,目前用于研究的海洋生物仅几千种,表明海洋生物具有巨大潜力等待开发与研究5.在临床上试用的海洋药物皆比市售药品的活性高,选择性强,显示出其特有的潜力,深受市场欢迎.1.1 神经系统药物和心血管系统药物 海洋生物毒素是海洋天然产物的重要组成部分,是海洋生物活性物质中研究进展最迅速的领域,它们具有结构特异、活性广泛且活性强等特点.许多高毒性海洋毒素对生物神经系统或心血管系统具有高特异性作用,可发展成神经系统或心血管系统药物的重要先导化合物,有的已被FDA批准为正式药物.如多肽类海葵毒素已作为强心药物的重要先导化合物610.芋螺毒素种类多,结构复杂,毒性强,作用快,临床上用作特异诊断试剂,作为镇痛药疗效确切,不成瘾1115;-芋螺毒素MVIIA,用于癌症、爱滋病晚期的顽痛治疗,成本比鸦片类止痛剂大大降低,它比常用麻醉药强万倍以上16,17;-芋螺毒素在小细胞肺癌的治疗中显示极好的应用前景1821.河豚毒素亦是一种较强的镇痛剂,可代替吗啡、杜冷丁等治疗神经痛.聚醚类毒素PTX(岩沙海葵毒素)、CTX(西加毒素)、MTX(刺尾鱼毒素)等分别具有强抑癌,高强心等作用,已成为新药开发的特殊模式结构.水母毒素有望研制成独特心血管药及神经分子生物学工具药22.头足毒素(也称章鱼毒素)可望开发成抗心绞痛药物.海胆毒素和海蛇毒素在心血管、抗血栓药方面将大有作为23.1.2 抗肿瘤药物 从加勒比海鞘中分离的Ecteinascidin 743用于治疗肺癌和皮肤癌,效果良好.从总合草苔虫中分离的草苔虫素和从海兔中分离的海兔毒素对白血病、乳腺癌等多种肿瘤有很好的疗效2427.从被囊动物Trididemnum中分离出来的环肽化合物,具有强烈的抗白血病和黑色素瘤活性.Aplidine,Dehydrodidemnin B,Curacin A,Discoclermolide,Eleutherobin,Halichon2drin B等均有抗肿瘤活性.上述海洋药物已进入临床或临床前期的研究.鲨鱼软骨制剂(Scatp)可克服放化疗引起的副作用,增强患者机体免疫力1).昆布多糖、海带多糖等8种多糖制成的复方海藻多糖是很好的抗癌中药制剂.从海洋昆布和麒麟菜中提取的多糖类药物海力特,临床上用于治疗慢性乙肝和各种肿瘤的有效率较高.目前应用最广的抗癌药氟尿嘧啶,是依据从隐南瓜海绵中发现的海绵核苷的结构设想合成的5.1)中国第五届海洋湖沼药物学术开发研究讨论会论文集(下册).青岛,1998.45-49.2)海洋天然产物与天然生化药物论文荟萃.全国第二届海洋生命活性物质与天然生化药物学术 讨论会论文集.上海,1998.71-72.1.3 抗菌、抗病毒类药物 从海洋生物次生代谢产物中已筛选出一大批抗菌和抗病毒活性成分28,但临床应用的先导化合物仍较少.头孢菌素是第一次世界大战后,从意大利海岸污水中发现的顶头孢霉真菌中分离出来的,以此为基础,研制出了一系列的半合成头孢菌素类抗生素.氨基糖苷8510-I,小诺霉素等抗生素均是从海洋生物中分离得到的.1955年FDA批准了第一个抗病毒海洋药物Ara2A(arabinoside),用于治疗人眼疱疹感染.此后,从海绵、珊瑚、海鞘、海藻等海洋生物中分离出了多种抗病毒活性物质.如从贪婪倔海绵中分离的Avarol和Avarone在体外w=0.1gL-1下即可抑制HIV的复制,而对正常细胞无细胞毒活性.红海海绵中的T oximsol对多种病毒逆转录酶有抑制作用.海藻Peyssondia sp.的代谢产物peyssonols A、B具有抑制HIV1、2型逆转录酶的作用,有望成为新的抗爱滋病毒药物.对大量的海洋动物提取物进行抗细菌和抗病毒试验表明,鲍鱼、牡蛎、硬壳蛤和某些腹足动物提取物中的大分子化合物,在体内、体外均显示出抗菌和抗病毒活性2).1.4 用于消炎镇痛及消化系统和泌尿系统的药物 氨基葡萄糖硫酸酯盐是从甲壳质中水解的单糖产物,用于治疗骨关节炎,风湿痹痛,腰酸腿痛,跌打损伤,伤筋动骨等症.从多棘海盘车(Asterias amurensis)中分离的海星皂苷(Asterosaponin A,B)和从罗氏海盘车(A.rollentoni)中提取663海 南 大 学 学 报 自 然 科 学 版 2003年 的总皂苷均能治疗胃溃疡,后者的商品名为“胃可安”,及其配合中药制成的“海洋胃药”已应用于临床.褐藻多糖硫酸酯(Fucoidan,简称FPS)在国外首先用于治疗慢性肾衰,挽救尿毒症患者,且无毒副作用.现已按国家二类新药获准进入临床,商品名为“肾海康”.海螵蛸具有止血、涩经止带、制酸吞酸、剑疮等功效5.1.5 其他 甲壳质及其衍生物壳聚糖,具有成膜性、可纺性、抗凝血性、促进伤口愈合、防止胃溃疡及降低胆固醇、防止癌细胞转移、消炎消肿等功能.临床上用于制成缝合线,人工泪液,人工皮肤,医用生物簿膜及治疗急性放射病,胃科疾病,关节炎等多种病症.螺旋藻(Spirulina)营养丰富,具有提高人体免疫功能、抗肿瘤、辅助激光治癌、抗贫血、抗氧化、抗疲劳、抗病毒和抗过敏等多方面的药理作用,其开发已成为热点,是21世纪优秀的健康食品.我国中科院可用基因工程技术生产融合别藻兰蛋白.牡蛎、珍珠作为传统中药材也被广泛用于临床1),2).2 加入WTO对我国生物医药的影响我国是应用海洋药物最早的国家之一,大多为中药制剂,而西药很少.加入WTO既为我国医药产业提供了机遇,同时也带来严峻的挑战.入世后对我国生物制药行业可能会造成以下冲击.2.1 进口生物药品和外资企业直接进入国内市场 进口药品在我国医药市场所占份额逐年大副度上升,1993年为11%,1998年则达40%以上.随着关税的降低,“洋药”大量涌入势必严重冲击年轻的中国生物制药产业.入世前进口关税为20%,入世后10年内将减到6.5%的水平,国内生物制药企业将失去靠关税政策保护下的竞争力.外国制药企业将迅速来中国注册新药,同时将生产线建在中国境内,甚至将新药开发的临床试验移到中国境内来完成,这将对国内相关企业造成威胁,加入WTO后,这一现象会进一步加剧.2.2 国外新药开发和国外公司市场开发的优势 生物制药,包括海洋药物是一个需要高投入的新兴行业.1997年美国对生物工程的风险投资已超过500亿美元,而且每年追加的投资都在50亿美元以上.美国国家研究委员会和国立癌症研究所每年用于海洋药物开发研究的经费分别为5 000多万美元,而NIH的海洋药物研究基金已增至11%(与合成药持平);日本海洋生物技术研究院及日本海洋科学和技术中心每年则投入经费达1亿多美元;欧洲每年投入1亿美元用于海洋药物的研究和开发.而我国十几年来对生物制药的总投入还不到10亿美元,投在海洋药物的研发资金更微不足道2.加入WTO后,同一种新药研制,一旦国外竞争对手抢先申报药品专利权,就会使国内的前期开发投资落空.外国公司市场开发优势强,具有强大的资金实力,可在市场开发上投入巨资,并可以在长时间不盈利的情况下继续生存,这是国内公司所无法相比的.2.3 知识产权的纷争 由于我国国力有限,对新药研发资金投入不足,国内大部分生物医药都是模仿而来,这将潜伏着巨大的危机.据统计,我国药品(化学药品)生产97%以上是仿制品.如我国1990年生产的783个西药品种中有97.4%是仿制产品,而仿制基因工程药物的比例更高.创制药品仅20个品种,其中只有1种抗疟药蒿甲醚进入国际市场和1种重金属解毒药二巯基丁二酸钠得到美国FDA的认可,足见我国创制一类新药的能力太弱.仿制保护期内的专利药品不能出口,只能内销.加入WTO后,欧美国家来我国申请专利越来越多,因此我们必须承认其国家专利,而目前大量仿制的药物可能会引发大量的诉讼.国外大型制药企业早已虎视眈眈,瞄准国内最大的企业下手,如果败诉,则损失惨重.有的药业投资仿制外国新药,产品还没上市就被列为起诉的“黑名单”,一些产品可能会遇到产权纠纷的问题.763 第4期 罗素兰等:海洋药物研究新进展及其开发战略3 我国海洋药物的研发战略面对入世带来的严峻挑战,我国医药行业不能悲观,尤其是在海洋药物这一新兴领域,更不能袖手旁观,而应把握机遇,发展有中国特色的海洋药物.我国海洋药物的发展战略应从以下几方面入手,才能产生具有产业化前景,国际化竞争力的海洋药物.3.1 海洋生物技术是海洋药物产业化的关键 应用生物技术手段来培植新的海洋药源生物,以获得大量海洋天然产物,是解决海洋药物药源问题的一条现实途径,是海洋药物产业化的主导技术和关键手段.其核心技术是海洋药物基因工程,即利用海洋生物的药用基因生产海洋药物或以海水养殖生物作为药物基因表达系统,以获得质优、量足、廉价的药物.分离各种有价值的海洋生物活性物质基因,是一个富有旺盛生命力的新兴产业.开展海洋药用基因的克隆以及在微生物中表达工作,是一条快捷生产海药的有效途径,且已取得重要进展.用细菌、酵母、蓝藻作为表达系统是海洋药物基因工程的重要内容29.开发新的海带表达系统,也具有广阔的应用前景2.从海洋生物中发现新化合物已较容易,但开发成海洋药物则较难.其关键在于药源难以解决,海洋生物活性物质,结构特异而复杂,且含量极微,直接利用海洋生物作原料进行分离提取,很难满足需求.又因海洋生物的种类、产地、季节的不同,其量与质都有明显的变化,由原生海洋生物直接形成药物是相当困难的,也很难通过合成手段获得目标化合物,而海洋生物药用基因的分离,克隆与表达,不但解决了药源问题,而且还能开发出一些新药源,这将带动现代养殖业的纵深发展.如从腔肠动物海葵中分离的海葵毒素基因已合成,在E.coli中重组表达,产量可达到1 mgL-1,且重组蛋白结构与活性和天然毒素相同6,30.运用海洋生物技术开发药物不但可兴起一个崭新的制药业,亦为养殖业增加一个崭新的内容.3.2 半合成技术的继续应用 以海洋生物活性物质为分子模型,通过化学结构改造(分子修饰或人工半合成)或人工合成,开发高效低毒药物是海洋药物开发的常用方法.由于大多数海洋药物结构复杂而特殊,无法全人工合成(或合成成本太高,产率太低),无法满足治疗药物的需求.以少数可大量获得的海洋天然产物(如海洋多糖、脂类、蛋白质等化合物)作为基础原料,采用定向修饰(半合成)手段研发海洋药物,仍不失为解决药源问题的途径之一.3.3 充分利用我国丰富的海洋生物资源 南海、东海、黄海和渤海属热带、亚热带、暖温带海域,海洋生物多样性高,药用资源的潜力大.南海在我国海域中最具热带特征,该海域属印度-太平洋动植物区系的部分.据估计,全球的海洋生物有50余万种,印度-太平洋区系的种数大约占一半.南海海洋生物区系约占印度-太平洋区系的1314,由此推测,南海海洋生物种类至少有6万种.而已调查研究的南海生物约6 000种4,与整个南海应有的海洋生物资源相差甚远.保守推测,南海至少有1.2万种天然活性产物(也就是潜在药源).如此丰厚的海洋药用生物资源,可说是我国医药产业的救星和财富,应加快开发.3.4 综合多学科优势,培养海药专门人才 随着生物技术向海洋生物研究领域的渗透,海洋药物的研发急需各学科的专门人才.目前,应把现有的海洋生物、基因工程、有机天然化学、药理、病理和药物学科的研究人员组织起来,联合攻关,以此加快滞后学科(如分类)的进程.同时,加快培养专门从事研究海洋天然活性物质的大学生和研究生,为我国的海洋药物研究开发和持续发展增添生力军.海南省顺应时代要求,在海南大学设立海洋学院及海洋技术研究中心,表明海南省政府不仅高度重视海洋产业,而且还为海洋药物提供了人才培养和研发基地.3.5 加大投资力度,加速海药研发 国际上开发一种新药一般需要筛选8 00010 000个化合物,需812年时间,耗资23亿美元,我国研制1种一类新药约300500万元.目前,我国经863海 南 大 学 学 报 自 然 科 学 版 2003年 济实力较薄弱,国家新药研究基金的资助面和金额也有限,其他渠道集资也有一定的困难,经费之不足严重地制约着新药的研发.发达国家医药工业以销售额的10%15%用于新药研究与开发,而我国仅为1%2%,且制药企业大多规模小,没有形成集团优势,经济实力也明显不足,每年能拿出200万元以上进行新药研究和开发的单位非常之少.因此,只有依靠政府加大投资力度,同时联合企业,海洋药物研发才能奏效.我国开始海洋药物的研发工作始于20世纪70年代末期,近十几年来,我国海洋药物的研究工作不断向广度和深度发展,取得了一系列成果,发现了数百种新化合物,开发了数种海洋新药,有些已达国际先进水平.我国第一个抗爱滋病的一类新药是从海洋藻类分离后经分子修饰而得到的海洋药物,已进入临床试验阶段.近年来,我国政府和少数地方政府对中国海洋药物事业高度重视,正在开展“科技兴海技术”的海洋药物专题研究,尤其是各种基金给予大力资助,以海洋药物为中心的专业化药业逐渐形成.未来10年,是建立我国独自的海洋药物研究开发基础的关键阶段,是最容易取得成果的黄金时期,绝不能错失此良机.海南省海域面积居全国之首,所管辖的南海生物资源独特丰富,政府应尽快加大海洋药物研究领域的投入,抢占一席之地,为持续发展我省海洋经济打下良好基础.海洋药物是时代的需要,是人类健康的保护神,我们相信,在政府和海洋药物科技工作者的共同努力下,不久的将来,我国的海洋类新药可以在国际市场上立足,必将展现出新世纪的新面貌.参考文献:1 IRELAND C M.Biomedical potential of marine natural productsJ.Marine biotechnology,1993,(1):1-5.2管华诗,耿美玉,王长云.21世纪中国的海洋药物J.中国海洋药物,2000,19(4):44-47.3关美君,林文翰,丁源.海洋药物 二十一世纪中国药学研究的新热点J.中国海洋药物,2001,20(1):1-5.4张本.海南海洋渔业自然资源特征与可持续发展战略J.自然资源学报,1998,13(5):92-97.5姜山,李化苓,邵磊.近几年海洋药物的临床应用与研究J.中国海洋药物,2001,20(1):42-45.6 G ALLAGHER M J,BLUMENTHAL K M.Cloning and expression of wild2type and mutant forms of the cardiotonicpolypeptide anthopleurin BJ.J Biol Chem,1992,267(20):13 958-13 963.7 FUL Y,LI Y,CHENGL,et al.Effect of sea anemone toxin anthopleurin2Qon sodium current in guinea pig ventricularmyocytesJ.Acta Pharmacol Sin,2001,22(12):1 107-1 112.8 MIY AMOTO S,ZHU B M,AYE N N,et al.Slowing Na+channel inactivation prolongs QT interval and aggravatesadrenaline2induced arrhythmiasJ.Jpn J Pharmacol,2001,86(1):114-119.9 RICHARD B G,TONK OVICH GS,HANCKD A.Augmentation of recoveryfrom inactivation by site23 Na channel tox2ins.A single2channel and whole2cell study of persistent currentsJ.J Gen Physiol,1999,113(2):333-346.10 DIAS2K ADAMBI B L,COMBS KA,DRUM CL,et al.The role of exposed tryptophan residues in the activity of thecardiotonic polypeptide anthopleurin BJ.J Biol Chem,1996,271(39):23 828-23 835.11 SILVESTRO G,CONTICELLO,Y OAV G,et al.Mechanisms for Evolving Hypervariability:The Case of ConopeptidesJ.Molecular Biology and Evolution,2001,18:120-131.12 ESPIRITU D J,WATKINSM,DIA MV,et al.Venomous cone snails:molecular phylogeny and the generation of toxindiversityJ.T oxicon,2001,39(12):1 899-1 916.13 McINTOSH,J M,OLIVERA B M,CRUZL J.Conus peptides as probes for ion channelsJ.Meth.Enzymol,1999,294:605-624.14 McINTOSH J M,TONES R M.Cone venomfrom accidental stings to deliberate injectionJ.T oxicon,2001,39(10):1 447-1 451.15 JAIN K K.An evaluation of intrathecal ziconotide for the treatment of chronic painJ.Expert Opin Investig Drugs,963 第4期 罗素兰等:海洋药物研究新进展及其开发战略2000,9(10):2 403-2 410.16罗素兰,张本,长孙东亭.芋螺毒素J.生物学通报,2003,38(4):7-8.17 LEWIS R J,NIELSEN KJ,CRAIKDJ,et al.Novel omega2conotoxinsfrom Conus catus discriminate among neuronalcalcium channel subtypesJ.J Biol Chem,2000,275(45):35 335-35 344.18 JONES R M,BULAJ G.Conotoxins2new vistas for peptide therapeutics J.Curr Pharm Des,2000,6(12):1 249-1 285.19 CODIG NOLA A,TARRONI P,CATTANEO M G,et al.Serotonin release and cell proliferation are under the control ofalpha2bungarotoxin2sensitive nicotinic receptors in small2cell lung carcinoma cell linesJ.FEBS Lett,1994,34(23):286-290.20 LUO S,K ULAKJ M,CARTIER G E,et al.alpha2conotoxin AuIB selectively blocks alpha3 beta4 nicotinic acetylcho2line receptors and nicotine2evoked norepinephrine releaseJ.J Neurosci,1998,18(21):8 571-8 579.21 DUTTON J L,CRAIKDJ.Alpha2Conotoxins:nicotinic acetylcholine receptor antagonists as pharmacological tools andpotential drug leadsJ.Curr Med Chem,2001,8(4):327-344.22张奕强,许实波.水母的化学和药理学研究概况J.中国海洋药物,1999,18(1):43-69.23傅余强,顾谦群,方玉春,等.海洋生物中蛋白质、肽类毒素的研究新进展J.中国海洋药物,2000,19(2):45-50.24 LUESCH H,MOORE R E,PAUL VJ,et al.Isolation of dolastatin 10 from the marine cyanobacterium Symploca spe2cies VP642 and total stereochemistry and biological evaluation of its analogue symplostatin 1J.J Nat Prod,2001,64(7):907-910.25 SCHWARTSMANN G,BRONDANI R A,BERLINCK R G,et al.Marine organisms as a source of new anticanceragentsJ.Lancet Oncol,2001,2(4):221-225.26 NOG LEL M,GERWICKW H.Isolation of four new cyclic depsipeptides,antanapeptins A2D,and dolastatin 16 froma Madagascan collection of Lyngbya majusculaJ.J Nat Prod,2002,65(1):21-24.27 LUESCH H,Y OSHIDA W Y,MOORE R E,et al.Symplostatin 3,a new dolastatin 10 analogue from the marine cya2nobacterium Symploca spJ.J Nat Prod,2002,65(1):16-20.28 RINEHART KL.Marine natural products as resource of antiviral,antimicrobia and antineoplastic agentsJ.Pure&Aool.Chem,1981,53:795-817.29 HARUK O T.Expression of EPO synthesis gene cluster from SHEWANELLA sp in a transgenic marine cyanobacteriumsynechococcus spJ.Microbiology,1997,43:2 725-2 731.30张均顺,张培军.海葵多肽神经毒素结构与功能研究新进展J.海洋与湖沼,1998,29(2):212-218.Recent Research Progress and DevelopmentStrategy of Marine DrugsLUO Su2lan,ZHANGBen,ZHANGSUN Dong2ting,CHEN Xue2fen(Ocean College,Hainan University,Haikou570228,China)Abstract:New development of marine drug study in the world was outlined,as well as effect of joiningWTO on Chinese drug industry.Developing strategy of marine drugs in China,especially in Hainan Prov2ince was discussed.Key words:marine drugs;WTO;developing strategy073海 南 大 学 学 报 自 然 科 学 版 2003年