BNP与 NT-proBNP对心衰诊断与治疗的临床意义.pdf

BNPBNP 与与 NT-proBNP NT-proBNP 对心衰诊断与治疗的临床意义对心衰诊断与治疗的临床意义作者作者:韩雅玲(沈阳军区总医院)赵昕(沈阳军区总医院)关键词：韩雅玲心衰BNP AHF慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一种复杂的临床症候群，是各种心脏病的终末期表现。随着人口老龄化、急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）发病率的增加和现代人不恰当生活方式的悄然流行，CHF 和急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）发病率呈逐渐上升。文献报道，55 岁-64 岁年龄组人群 CHF 的发病率是 0.7，75-84 岁年龄组其发病率升至 13.0，老年人群 CHF 的总发病率是 0.8-2。在我国，每年因 CHF 入院患者超过一百万，每个医保患者中至少 1 人会在出院 30 天内再次入院，最常见原因是CHF反复发作，据统计因 CHF 住院的费用占总治疗费的 67-75。近 10年来，随着对 CHF 发病机制的逐渐深入，对其的治疗效果已有很大提高，显著降低了 CHF 的致残率和致死率。然而，对CHF 患者的早期诊断仍存在困难，尚缺乏大家认可的简便、经济、实用的检测手段。本文就血浆脑钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）与 N 末端 B 型脑钠肽前体（NT-proBNP）在心力衰竭诊断中价值的进展和现状做一综述。一、BNP 生物学特性1988 年日本学者 Tetsuji Sudoh 首次从猪脑内分离得到一种多肽，命名为 BNP。目前认为，在人类和脊椎动物存在着利钠肽（natriureticpeptide,NP）家族，这个家族至少包括了心钠素（ANP），BNP,C 型钠尿肽（CNP），D 型利钠肽（DNP），V 型利钠肽（VNP）和尿扩张素（Urodilatin）。其中，BNP 在 CHF 诊断（尤其是早期诊断）中的价值和意义日益引起人们的重视。1、BNP 的分泌：正常人的 BNP 以颗粒形式储存于心房肌，其浓度约为心室中的100 倍，但心室是 BNP 合成、分泌的主要部位。心室壁在血容量增加和压力超载刺激下 BNP mRNA 表达增加，翻译形成具有 134 个氨基酸的 BNP 原前体（pro-proBNP）。此前体通过酶切成 108 个氨基酸的 BNP 原（proBNP），再在氨基端切 l-76 氨基酸成 NT-proBNP，所剩下的 77-108 位氨基酸即为 BNP。2、BNP 的半衰期：BNP 的生物半衰期为 23min，平均清除率为 2.69Lmin。NT-proBNP 与BNP呈等摩尔释放，但在心力衰竭时血浆NT-proBNP的浓度比BNP高2-10倍，半衰期为 60-120min。NT-proBNP 在体外 4环境下能保存 6d，20能保存 10d，而 BNP 室温下保存4h，4下24 h，-20保存72h。可见，在体外 NT-proBNP 比 BNP 更加稳定。3、BNP 的生理功能：BNP 释放入循环后，受脑钠肽 A 型受体（NPR-A）和脑钠肽 C 型受体（NPR-C）两种受体调节。这些受体定位于细胞膜上。BNP 与 NPR-A受体结合后，跨膜转运催化鸟苷三磷酸转化为环磷酸鸟苷（cGMP）的循环。cGMP 有强大的舒张血管、降低周围血管阻力的作用，并作为NP 的第二信使，从而发挥其促进肾脏排钠利尿的生物学活性。另外，BNP 可以看作是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的天然拮抗剂，可提高肾小球滤过率，有效防止水钠潴留，同时抑制交感神经系统。BNP 舒张血管的作用与血管口径相关。血管口径越大，对BNP 的反应越强，口径越小，反应也逐渐减弱，这可能与不同血管的受体密度存在差异有关。健康人静脉注射 BNP 能缩短心室等容舒张期的时间，明显增加EA 流速积分比率，改善舒张期充盈功能，改善心肌重构。4、BNP 的病理生理功能：当 CHF 时，血容量的增加导致心室壁张力增加，NP 系统被显著激活，心室压力及室壁张力增加或心室扩张，心室腔增大，引起BNP 分泌、释放增多。BNP 通过与靶细胞特异性受体结合，激活鸟苷酸环化酶，促进胞内环磷酸鸟苷合成增加，以第二信使发挥作用。已有较多研究表明，血浆 BNP 水平与左室舒张末期压力（LVEDP）呈正相关，与左室射血分数（LVEF）呈负相关。在 CHF 早期即可出现血浆 BNP、NT-proBNP 水平增高，而且增高的幅度与其严重程度呈正相关。二、NT-proBNP 对心力衰竭诊断的意义 1、AHF 的诊断：血浆 NT-proBNP 水平对 AHF 和 CHF 的诊断都具有显著意义，有文献报道:心源性呼吸困难患者早期在胸片和心脏超声尚未有解剖结构和血流动力学异常之前 BNP（包括 NT-proBNP）即可出现明显改变，无症状心衰组患者的 NT-proBNP 浓度也有明显升高。对于一些老年患者，常存在心力衰竭合并肺功能障碍，或肺部疾病合并心功能障碍，使用NT-proBNP 作为鉴别指标后可找到主因，使治疗更具有针对性，缩短了疑似患者的确诊时间，减少就医费用，甚至改善转归，是一项很好的筛查、诊断及预后指标。因此，血浆NT-proBNP 应当成为 AHF 患者的常规检查。Steg 等对有急性呼吸困难症状的患者进行超声心动图和血浆BNP检测，发现 CHF 患者较非心力衰竭患者年龄偏大（68 5 岁 比 61.6 岁），LVEF 偏低（39.5比 56.1），血浆 BNP 水平明显增高（683 比 129 pgml）。在诊断心力衰竭方面，BNP 的 ROC 曲线下面积显著高于 LVEF 的ROC 曲线下面积（0.89 比 0.78）。若以 BNP100pgml 作为诊断心力衰竭的诊断标准，敏感性为 89，特异性为 73。而 LVEF50的敏感性为 70，特异性为 77。两者单独使用的确诊率分别为67和55，联合使用后可提高到82。若进一步结合临床症状、ECG 和胸片情况则可提高到 97.3。Gustasson等对367例怀疑心力衰竭的病人进行NT-proBNP测定和心脏超声检查，结果表明：在 LVEF40和30的病人，NT-proBNP的 ROC 曲线下面积分别为 0,87 和 0.93，以 125pgml（75 岁）为切点在 LVEF40的病人其诊断敏感度、特异度为97、46，阳性、阴性预测值分别是 15、99，在 LVEF30病人其诊断敏感度、特异度为 100、56，阳性、阴性预测值分别是 7、100，以 450pgml（75 岁）为切点并不提高诊断率，也就是说 NT-proBNP 125pgml 能有效地排除心力衰竭。应用 NT-proBNP 诊断心力衰竭的研究表明：NT-proBNP 诊断心力衰竭的准确性在于它的高阴性预测值（100）从而使其能很好的排除心力衰竭，提高了其对心力衰竭的诊断率。2009年 3 月 ACCFAHA 在 JAMA 和 Circulation 杂志发表的更新版的2009成人心力衰竭诊治指南更强调了 BNP 和 NT-proBNP 的价值，推荐用于呼吸困难而尚未确定心源性的患者，最后的诊断需结合所有临床资料而非仅凭此单项指标（I-A）。在病情危急、临床心力衰竭诊断不清患者的诊断及其危险分层中，BNP 和 NT-proBNP 均有价值（IIa-A）。2、慢性舒张性心力衰竭的诊断：目前，舒张性心力衰竭（DHF）的诊断尚缺乏准确、高效的方法。BNP 浓度测定对于（DHF）的诊断确有一定的应用价值，Emily 等对294 例患者进行了心脏彩色多普勒和血BNP 水平检测，发现 DHF 组的平均血 BNP 水平较正常对照组明显增加。Angeja 和 Grossman 也建议使用“BNP 升高而 LVEF 正常来简单定义 DHF。Mottram 等将 BNP 水平与心脏超声所评价的舒张功能障碍分级进行相关分析，发现两者密切相关，尤其是 II 级及级的 DHF 患者。Carsten 应用心导管技术测定患者的心脏舒张功能，经与血浆 BNP 和 NT-proBNP 做相关性分析后发现，NT-proBNP较 BNP 有着更高的血浆浓度和稳定性，是一个更为敏感的诊断 DHF 的检验指标。研究表明，在 LVEF 正常的心力衰竭患者，NT-proBNP 值和舒张早期左室的驰缓指数有关，如左室驰缓时间常数、舒张晚期左室驰缓指数、左室舒张末压和左室僵硬系数，NT-proBNP 值也随左室舒张功能不全的程度而变化，NT-proBNP 和左室舒张末压的相关性很高，其价值在于除了对仅有症状的 DHF 患者的诊断具有诊断意义外，还是左室 DHF 临床前期的理想筛查方法，如果选用较高的NT-proBNP（220pg/m1）值做为标准，即可达到很高的阳性预测价值，同时，当用 NT-proBNP120pg/ml做为标准时即有很高的阴性预测价值，即：NT-proBNP 在 120pg/ml 和220pg/ml 时，其阴性和阳性预测值分别在93和 80。因此，NT-proBNP无疑为排除 DHF 提供了一个新的有效手段。3、慢性收缩性心力衰竭的诊断：慢性收缩功能不全性心力衰竭以左心室扩大和LVEF 降低为标志，是心衰的常见临床类型。与舒张性心衰比较，其住院死亡率更高。临床上常以纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级、左心室大小、LVEF 等指标来判断收缩功能不全性心力衰竭的病情和预后。近年的研究肯定了BNP 和NT-proBNP 作为心力衰竭的生化标志物的临床价值，二者在心力衰竭的诊断和病情判断中的临床价值相同。Jenny 等的研究显示以 BNP 和 LVEF40两个诊断标准相比较，诊断优势比为1:1.6，而和其他所有临床诊断标准比较其诊断优势比更高，为 1:30.6。Troughton 等的研究证实，对重症收缩功能不全性心力衰竭患者以达到NT-proBNP200 pmolL为目标进行强化治疗较常规临床治疗，能够更显著的降低患者的病死率。三、NTproBNP 在心力衰竭预后评估及危险分层中的应用多年以来，临床医生对心力衰竭患者心功能的评判都沿用NYHA分级，仅依靠患者症状评定心功能极不可靠；用心脏超声检测心功能虽具备无创性的优点，但准确度取决于超声专业人员的技术水平，重复性较差。NT-proBNP 是更简单、方便、快捷的用来评价心功能的检测方法。其升高对于心力衰竭的预测是一个很有价值的标记物，反映出心力衰竭的严重程度，还可以作为重要的危险分层指标。Wieczorek 等认为血浆BNP 水平与心力衰竭的 NYHA 分级呈正相关，NYHA I 级的 BNP 为 83.1pgml（49.4-137 pg/m1），NYHA级的 BNP 为 235pgml（137-391pgm1），NYHA级的 BNP 为 459pgml（200-871pgml），NYHA级的BNP 为 1119pgml（728-1300pgm1）。因此，血浆BNP 水平具有较强的预测作用，血浆 BNP 水平与心力衰竭患者活动能力有相关性，是心功能恶化的强预测因子。Fonarow 与 Januzzi 等报道在失代偿的收缩功能不全性的心力衰竭患者，入院时的血浆 NT-proBNP 在住院期间死亡的患者显著高于存活出院的患者；NT-proBNP 值越高，住院病死率越高。在NT-proBNP 高于3500pmolL 切点值以上者，预测死亡的敏感性、特异性和准确性均达到 70左右，特别是其阴性预测值高达98，而阳性预测值（10.9）与实际住院病死率一致；入院时的血浆 NT-proBNP 值是失代偿的收缩功能不全性心力衰竭患者住院死亡的独立预测因素。血浆中的BNP 和NT-proBNP 浓度与心力衰竭患者的病死率、再入院率以及发生猝死的风险都明显相关，BNP 已成为心力衰竭患者预后的重要标志物。四、NT-proBNP 对心衰治疗转归的判断 Murdoch 等将一些使用 ACEI 的 CHF 患者分为 BNP 治疗组和临床常规治疗组，两组均继续使用 ACEI，但前者根据血浆BNP 水平给予 BNP剂量上的相应增加（当 BNP50pgrnl 时增加给药剂量），后者采用经典的 ACEI 治疗方案，比较后发现两组扩血管治疗均可以逐渐降低血浆BNP 水平，但前者要强于后者，特别是在第个4 月时分别降低了 42.1和 12，且 BNP 治疗组对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制作用更强，并明显减慢了心率及平均动脉压。而在治疗前有较高 BNP 浓度的左心室舒张压（left ventricular diastolic pressure，LVDP）患者，使用卡维地洛治疗后降低了病死率，减轻了心力衰竭，提示 BNP 可作为选择性受体阻滞剂治疗心力衰竭的一项指标。另一项研究（n=69）将心力衰竭患者随机分为NT-proBNP 监测组与常规临床监测组，其NT-proBNP 目标水平定为 200ngL。经过 3.5 年治疗后显示，NT-proBNP监测指导组比对照组的心血管事件（包括死亡、再住院及心力衰竭失代偿事件）明显减少（p0.05），且上述事件出现延迟（p0.05），ACEI用量较高。NT-proBNP 监测指导组的NT-proBNP 水平比基线下降了79nmolL，而对照组仅降低 3nmolL。但是值得一提的是，该试验中受体阻滞剂及螺内酯的应用较少。有人认为 NT-proBNP 水平受药物影响较小，用其来监测心力衰竭治疗药物的疗效可能优于BNP。因此，BNP在心力衰竭治疗中可用于对治疗药物的选择及疗效监测，指导利尿剂和血管扩张剂的应用，有可能代替 SwanGans 漂浮导管测定肺毛细血管楔压来指导调整血管扩张药物的剂量。若患者BNP 很高，治疗无效，则可采取或换用其他的治疗措施，如心脏移植、植入心室辅助装置和埋藏式心脏复律除颤器。结束语综上所述，BNP 参与了心力衰竭的发生、发展及病程演变。BNP对心力衰竭的诊断价值正日益引起许多学者的关注，它可以用来筛查AHF 和 CHF，识别收缩及舒张性心力衰竭，判断心室功能、监测心力衰竭的药物治疗的效果，并用于判定心力衰竭的预后和转归，寻找有效药物种类和剂量，有助于实现个体化治疗。随着循证证据的积累，或许将来可能成为传统 CHF 治疗药物以外的一线诊断指标和治疗药物，其临床应用将会具有更加广阔的前景。