类风湿关节炎RA.ppt

类风湿关节炎治疗类风湿关节炎治疗(zhlio)药物药物与药学监护与药学监护肖青青(qn qn)第一页，共一百一十七页。类风湿关节炎（类风湿关节炎（RA）概述）概述(i sh)类风湿关节炎(rheumatoidarthritisRA)是一种以侵蚀性关节炎为主要(zhyo)表现的全身性自身免疫病。以双手和腕关节(gunji)等小关节(gunji)受累为主的对称性、持续性多关节(gunji)炎。关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失最终可导致关节畸形和功能丧失。此外，患者尚可有发热及疲乏等全身表现。定义特点病理血清中可出现类风湿因子(RF)及抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体等多种自身抗体。血清第二页，共一百一十七页。RA流行病学流行病学(li xn bn xu)本病以女性多发，男女患病比例约1:3；RA可发生于任何年龄，以30 50岁为发病的高峰(gofng)；我国大陆地区的RA患病率约为0.2%0.4%；全球各人种总发病率为1%2%。中华医学会风湿病学分会,类风湿关节炎诊断及治疗指南(zhnn).中华风湿病学杂志,2010第三页，共一百一十七页。RA的病因的病因(bngyn)和发病机理和发病机理l未明l由基因、环境共同(gngtng)相互作用，引发体内一系列自身免疫反应和炎症反应，最终导致软骨和骨破坏第四页，共一百一十七页。RA的病因和发病的病因和发病(f bng)机理机理第五页，共一百一十七页。RA的病因和发病机理的病因和发病机理-环境环境(hunjng)、易感因、易感因素素l吸烟或其他形式的支气管压力(yl)l抗感染药物、病毒感染、牙周炎和胃肠道微生物等l环境和基因的相互作用第六页，共一百一十七页。RA的病因和发病的病因和发病(f bng)机理机理l确切(quqi)病因未明RA基因环境易感因素第七页，共一百一十七页。RA病理病理(bngl)改变改变l滑膜炎(synovitis)l血管翳(pannus)：围绕关节间隙的正常滑膜(hu m)继续增生肥厚并转化形成血管翳(pannus)，类似肿瘤的浸润性生长，造成关节破坏、畸形及功能障碍。l骨质疏松和关节变形：血管翳中的含有导致炎性渗出的腐蚀酶，侵袭关节软骨，导致关节间隙狭窄，同时对骨的侵蚀引起骨质疏松，而关节周围结构（韧带，肌腱）的破坏导致关节变形。第八页，共一百一十七页。RA患者患者(hunzh)关节病理变化关节病理变化正常人RA患者(hunzh)第九页，共一百一十七页。RA病理变化病理变化第十页，共一百一十七页。RA关节关节(gunji)症状症状l晨僵(morning stiffness)l痛与压痛(ytng)l关节肿l关节畸形l特殊关节受累的表现l关节功能障碍第十一页，共一百一十七页。RA关节关节(gunji)症状症状l晨僵(morningstiffness)l病变的关节在夜间(yjin)静止不动后出现较长时间的(至少一小时)的僵硬，如胶粘着样的感觉。见于95%以上的患者，持续时间与关节炎症成正比，是病情活动指标之一。l疼痛(pain)、压痛(tenderness)l关节痛往往是最早的关节症状l最常出现的部位为腕、掌指关节、近端指间关节、其次是趾、膝、踝、肘、肩等关节l多呈对称性、持续性，但时轻时重l受累关节的皮肤可出现褐色色素沉着第十二页，共一百一十七页。RA关节关节(gunji)症状症状l 关节肿胀(swelling)l多因关节腔积液及关节周围软组织炎症引起，病程长者可因滑膜慢性炎症后肥厚而引起肿胀l对称性l常见为腕、掌指关节、近端指间关节、膝关节等l 关节畸形(joint deformity)l 晚期(wnq)，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形，天鹅颈畸形，纽扣花畸形等第十三页，共一百一十七页。RA关节关节(gunji)症状症状梭形肿胀梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜尺侧偏斜峰谷畸形(jxng)第十四页，共一百一十七页。RA关节关节(gunji)症状症状l特殊受累(shu li)l关节颈椎的可动小关节l颞颌关节l胸锁关节l环杓关节l髋关节第十五页，共一百一十七页。RA关节关节(gunji)症状症状l关节受累(shu li)的特点l小关节l近端指间关节、掌指关节、腕关节l对称性l早期可为单侧受累l持续性l6周，因病程而异l晨僵l1小时 第十六页，共一百一十七页。RA关节关节(gunji)外症状外症状l全身表现l发热、乏力、体重下降l脏器受累l心脏、脾、肺、神经系统l血管炎l中小动脉受累多见l血管外膜病变为主l累及皮肤者临床表现为掌红斑，皮肤的血栓性紫癜及溃疡(kuyng)形成，指端坏死或溃疡，肢端坏疽，雷诺现象等。深部血管炎可累及各个系统。第十七页，共一百一十七页。RA关节关节(gunji)外症状外症状l类风湿结节类风湿结节l是本病较特异的皮肤表现，是本病较特异的皮肤表现，出现在出现在20-30%20-30%患者患者l多位于关节隆突部及受压部多位于关节隆突部及受压部位位(bwi)(bwi)的皮下的皮下l大小不一、质硬、无压大小不一、质硬、无压痛、对称性分布痛、对称性分布l提示本病的活动提示本病的活动l与类风湿因子相关与类风湿因子相关第十八页，共一百一十七页。RA实验室检查实验室检查(jinch)l血常规l血沉(ESR)lC反应(fnyng)蛋白(CRP)l免疫复合物和补体l类风湿因子(RF)l关节滑液第十九页，共一百一十七页。RA实验室检查实验室检查(jinch)l血常规l可有轻至中度贫血l活动期患者(hunzh)可有血小板增高l白细胞数及分类多正常l血沉l观察滑膜炎症和疾病活动性的指标，无特异性lC反应蛋白l与疾病活动性有关l免疫复合物和补体l70患者可出现各种类型的免疫复合物急性期和活动期血清补体增高第二十页，共一百一十七页。RA相关自身相关自身(zshn)抗体抗体名称(mngchng)敏感性（%）特异性（%）RFRF 6070 86 AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 4769 93 anti-CCPanti-CCP 4782 96抗角蛋白抗体(AKA)抗核周因子(ynz)(APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(AFA)抗环瓜氨酸肽抗体(anti-CCP)第二十一页，共一百一十七页。影像学检查影像学检查(jinch)lX线l双手、腕关节以及其他受累关节的X线片对本病的诊断有重要意义。l不适合早期诊断，晚期可作为金标准l关节病变的分期 lI 期 关节端的骨质疏松；lII期 关节间隙(jin x)因软骨的破坏而变得狭窄；l期 关节面出现虫凿样破坏性改变；l期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直第二十二页，共一百一十七页。影像学检查影像学检查(jinch)lMRIlMRI可以显示关节炎性反应初期出现的滑膜增厚、骨髓水肿和轻度关节面侵蚀，有益于RA的早期诊断。l超声检查l高频超声能清晰显示关节腔、关节滑膜、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度及形态等，彩色多普勒血流显像(CDFI)和彩色多普勒能量图(CDE)能直观地检测关节组织(zzh)内血流的分布，反映滑膜增生的情况，并具有很高的敏感性。第二十三页，共一百一十七页。诊断诊断(zhndun)要点要点l症状及体征为主l辅助检查(jinch)为辅l正确运用诊断标准第二十四页，共一百一十七页。RA诊断诊断(zhndun)标准标准1987年美国年美国(mi u)风湿病学院（风湿病学院（American college of rheumatology,ACR）第二十五页，共一百一十七页。RA诊断诊断(zhndun)标准标准总分6 分以上(yshng)可诊断RAACR/EULAR 2009年RA分级标准和评分(png fn)系统第二十六页，共一百一十七页。疾病活动程度疾病活动程度(chngd)判断判断l晨僵持续的时间l关节疼痛和肿胀的程度l关节压痛和肿胀的关节数l关节功能限制程度l急性炎症(ynzhng)指标l血沉或反应蛋白l疲劳的严重性第二十七页，共一百一十七页。常用常用RA病情病情(bngqng)活动度活动度/疗效评估疗效评估标准标准ACR20DAS28SDAICDAIRAPID3机体功能评估患者自测疼痛患者全面评估医生全面评估压痛关节计数肿胀关节计数ESR或CRPCush JJ.ACR 2005.Abstract 1854.Sesin CA,et al.Semin Arthritis Rheum.2005;35:185-196.Makinen H,et al.Clin Exp Rheumatology.2006;24:S22-S28.第二十八页，共一百一十七页。常用常用RA病情活动度病情活动度/疗效评估疗效评估(pn)标准标准lACR20；ACR50；ACR70l临床改善20的ACR标准(ACR20)：要求肿胀及触痛关节数改善达20%，且下列5个参数(cnsh)中有3个改善达20%：1.疼痛VAS2.患者总体评估(PtGA)3.医生总体评估(PhGA)4.健康评估问卷(HAQ)5.急性期反应物(ESR或CRP)Felson DT,et al.Arthritis Rheum.1993;36:729-40.注：注：ACR 50、ACR 70的定义可以的定义可以(ky)以此类以此类推推第二十九页，共一百一十七页。疼痛疼痛(tngtng)评分评分l评估方法l在一个座标上显示病人的疼痛程度，称为视觉对照（Visual analog scale，VAS）法l以数字来记录疼痛程度，称为数字评估法l以文字(wnz)来表达疼痛的程度，称为文字(wnz)评估法l为临床医生设计的，以病人的脸部表情和神态来评估病人的疼痛程度，并用视觉对照的方式表达出来，称为医生评估法。第三十页，共一百一十七页。疼痛疼痛(tngtng)评分评分lVASl作一个10cm长的座标，以座标的原点“0”为无痛，终点“10”为病人所能想象(xingxing)或者是自己一生中所感受过的最严重的疼痛。l要求病人在这个座标中为现有的疼痛找一个相应的位置并画一个点，然后用尺来测量从原点到疼痛点的距离来表示疼痛的程度。第三十一页，共一百一十七页。病人病人(bngrn)自身综合评估（自身综合评估（Patient self globe assessment）l代表了病人在得了类风湿性关节炎以后自身的病态感觉。如果将这种感觉用视觉对照的方法表达出来的话，可以作一个10cm长的座标，以生病前的自身感觉为原点“0”，以得病以后最差的病态感觉为“10”。l要求病人找出目前的病态感觉在这个座标上的所相应的位置，并画上一个点。如果这个点离原点的距离为5cm的话，病人的自身综合评估应为5/10。l有资料显示，病人自身综合评估是与类风湿性关节炎疾病(jbng)活动性最为相关的一项评估指标。第三十二页，共一百一十七页。机体功能机体功能(gngnng)评估评估l最常用(chn yn)的是健康评估问卷（Health assessment questionnaire,HAQ）和关节炎影响指数（Arthritis impact measurement scale,AIMS）。l健康评估问卷包括HAQ评价了患者在8个不同的功能领域完成任务的困难程度。HAQ的组成包括：穿衣和梳理、起立、进食、行走、个人卫生、触物、握物和其它日常生活行为，如吸尘、上下车和跑腿等。l关节炎影响指数则要询问关节疼痛、关节功能、生理状态、心理状态和社会活动等9项39个问题，医生还需要经过计算，将病人的回答换算成指数以后，才能对机体功能作出评估第三十三页，共一百一十七页。健康健康(jinkng)评估问卷（评估问卷（HAQ）穿衣和梳理：能自己穿衣吗？包括系鞋带和扣釦 能自己洗头吗？个人卫生：能自己洗澡并擦干身体吗？能洗盆浴吗？能自己上厕所吗？起身：能从无扶手的直椅中直接站起吗？能上床、起床吗？触物：能触到头顶高度斤重的物体并把 它拿下来吗？能弯腰从地上拾起衣服吗？进食：能切肉吗？能将装满水的玻璃杯送到嘴边吗？能开启一盒未开封的牛奶吗？握物：能开小汽车车门吗？能打开已开启过的罐头瓶吗？能开关水龙头吗？行走：能在室外的平地上行走吗？能上个台阶吗？活动：能跑腿及购物吗？能上下小汽车吗？能做简单家务吗？如吸尘、园艺 第三十四页，共一百一十七页。HAQl8个大项，20个问题(wnt)l每题0-3分l0分：毫无困难 1分：有些困难l2分：很困难或需要协助 3分：无法完成l需要借助工具才能完成的也评为2分 lHAQ总分为8个大项各取最低问题得分的平均值，总分介于0至3分第三十五页，共一百一十七页。健康健康(jinkng)评估问卷（评估问卷（HAQ）现在您是否能做到以下几点？无困难有些困难很困难不能做自己穿衣服、包括系鞋带和纽扣0123上床、下床0123端一满杯水送到嘴边0123在室外的平地上行走0123自已洗澡，并且擦干身体0123蹲下、拾起地上的衣服0123开关水龙头或者（药）瓶塞0123上车、下车0123第三十六页，共一百一十七页。DAS/DAS28定义定义(dngy)的疾病活动的疾病活动度度l人体28个（组）关节的压痛计数，肿胀计数，ESR或CRP的水平以及病人的自身综合评估四个项目，应用一个复杂的公式加以运算，最后(zuhu)得出一个分数，用来评估类风湿性关节炎的疾病活动性。lhttp:/www.das-score.nl/das28/en/第三十七页，共一百一十七页。DAS定义的疾病活动定义的疾病活动(hu dng)程度程度缓解(hun ji)低度活动(hu dng)中度活动高度活动DAS282.62.6 3.23.2 5.15.1DAS1.63.7Aletaha D,et al.Clin Exp Rheumatol.2005;23:S100-8.Cush JJ.ACR 2005.Abstract 1854.第三十八页，共一百一十七页。DAS/DAS28定义定义(dngy)的疾病活动的疾病活动度度l双侧肩关节（n2）l双侧肘关节（n2）l双侧腕关节（n2）l双侧掌指关节（n10）l双侧近(c jn)端指间关节（n10）l双侧膝关节（n2）第三十九页，共一百一十七页。颞颌(Temporomandibular)胸锁(Sternoclavicular)肩(Shouler)肘(Elbow)腕(Wrist)掌指(Metacarpophalangeal)近端指间(Proximal interhalangeal)远端指间 distal interhalangeal)肩锁(Acromioclavicular)髋(Hip)膝(Knee)跖趾(Metatarsophalangeal)近端趾间(Proximal interhalangeal,toe)踝(Ankel)跗骨(f)(Tarsus)图解图解(tji)关关节节第四十页，共一百一十七页。28,44,66关节关节(gunji)图解图解28 关节关节(gunji)44 关节关节(gunji)66 关节关节第四十一页，共一百一十七页。DAS28的计算公式的计算公式l基于28个关节的4种DAS(DAS28)计算公式lDAS28(4)=0.56*sqrt(t28)+0.28*sqrt(sw28)+0.70*Ln(ESR)+0.014*GHlDAS28(3)=0.56*sqrt(t28)+0.28*sqrt(sw28)+0.70*Ln(ESR)*1.08+0.16lDAS28-CRP(4)=0.56*sqrt(TJC28)+0.28*sqrt(SJC28)+0.36*ln(CRP+1)+0.014*GH+0.96lDAS28-CRP(3)=0.56*sqrt(TJC28)+0.28*sqrt(SJC28)+0.36*ln(CRP+1)*1.10+1.15注：sqrt:开平方根;Ln或ln:取自然对数;t或TJC:压痛关节计数;sw或SJC:肿胀关节计数;ESR:血沉(mm/小时);CRP:C反应蛋白;GH:总体健康评估或病人基于100 mm视觉模拟尺(VAS)对疾病(jbng)活动度进行评价第四十二页，共一百一十七页。DAS28计算计算(j sun)举例举例TJCSJCESRVASDAS288628505.306428504.966328504.896228504.804228504.551110102.591010102.310010101.61第四十三页，共一百一十七页。DAS44的计算公式的计算公式l基于44个关节的4种DAS计算公式lDAS(4)=0.54*sqrt(RAI)+0.065*(sw44)+0.33*Ln(ESR)+0.0072*GHlDAS(3)=0.54*sqrt(RAI)+0.065*(sw44)+0.33*Ln(ESR)+0.22lDAS-4(crp)=0.54*sqrt(RAI)+0.065*SJC44+0.17*ln(CRP+1)+0.0072*GH+0.45lDAS-3(crp)=0.54*sqrt(RAI)+0.065*SJC44+0.17*ln(CRP+1)+0.65注：sqrt:开平方根;Ln或ln:取自然对数;RAI:用“Ritchie关节指数”计算的压痛关节数;sw或SJC:肿胀(zhngzhng)关节计数;GH:总体健康评估或病人基于100 mm视觉模拟尺(VAS)对疾病活动度进行评价 ESR:血沉(mm/小时);CRP:C反应蛋白第四十四页，共一百一十七页。DAS28/44的转换的转换(zhunhun)lDAS44与DAS28的相互(xingh)转换公式 DAS28=(1.072*DAS)+0.938第四十五页，共一百一十七页。EULAR疗效疗效(lioxio)标准标准:基于基于DAS44或或DAS28第四十六页，共一百一十七页。简化的疾病活动简化的疾病活动(hu dng)(hu dng)指数指数(SDAI)lSDAI=TJC(28个关节(gunji)中的肿胀关节(gunji)数)+SJC(28个关节中的压痛关节数)+PGA(患者的总体评价0-10)+MDGA(医生的总体评价0-10)+CRP(mg/dl)第四十七页，共一百一十七页。临床疾病临床疾病(jbng)活动性指数活动性指数(CDAI)lCDAI=TJC(28个关节中的肿胀关节数)+SJC(28个关节中的压痛关节数)+PGA(患者(hunzh)的总体评价0-10)+MDGA(医生的总体评价0-10)第四十八页，共一百一十七页。SCDI及及CDAI病情病情(bngqng)活动性判断活动性判断评估指标评估指标分数范围分数范围疾病活动度阈值疾病活动度阈值低度低度中度中度高度高度SDAI0.186.01111且且2626CDAI076.01010且且2222第四十九页，共一百一十七页。RA缓解标准的发展缓解标准的发展(fzhn)历程历程ARA(1981)DAS(1996)DAS28(2004)SDAI(2005)CDAI(2005)ACR/EULAR(2010)缓解标准缓解标准5/6连续连续2月月1.62.63.32.84/4 任何时间点任何时间点包包括括指指标标晨僵晨僵15分钟分钟-乏力乏力无无-关节疼关节疼无无-关节压痛数关节压痛数0Rithie关关节指数节指数28关节关节28关节关节28关节关节28关节关节关节肿胀数关节肿胀数044关节关节28关节关节28关节关节28关节关节28关节关节ESR/CRPESR20(男）男）ESR30(女）女）ESRESRCRP-CRP患者总体评患者总体评估估-1-100标尺标尺1-100标标尺尺1-10标尺标尺1-10标尺标尺1-10标尺标尺医生总体评医生总体评估估-1-10标尺标尺1-10标尺标尺-第五十页，共一百一十七页。RA临床临床(ln chun)缓解标准缓解标准-中国指南中国指南第五十一页，共一百一十七页。ACR/EULAR的的2010缓解缓解(hun ji)定义定义ACR/EULAR关于关于RA缓解的新标准缓解的新标准Boolean 定义：定义：任何时间点，患者需满足下列要求：任何时间点，患者需满足下列要求：1.疼痛关节数疼痛关节数1 2.肿胀关节数肿胀关节数1 3.CRP 1mg/dl 4.患者总体评估患者总体评估1（0-10标尺）标尺）指数定义：指数定义：任何时间点，患者任何时间点，患者SDAI指数指数3.3第五十二页，共一百一十七页。RA治疗治疗-目标目标(mbio)与方法与方法l治疗目标l控制症状l防止结构破坏l恢复生理功能及提高日常生活能力，并最大限度地改善与健康相关的生存质量l达到(d do)治疗目标最重要的方法是l消除炎症，强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则l确诊的头36个月尤为重要（治疗窗）l包括一般治疗、药物治疗和外科手术和其他治疗等第五十三页，共一百一十七页。RA治疗治疗(zhlio)-一般治疗一般治疗(zhlio)l强调患者教育及整体和规范治疗的理念。l适当的休息、理疗、体疗、外用药、正确的关节活动和肌肉锻炼等对于缓解症状、改善关节功能具有重要作用。l心理康复治疗lRA的治疗是一个(y)不断反复的过程，需要制定长期的诊疗计划第五十四页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗l非甾体抗炎药(NSAIDs)l改善(gishn)病情抗风湿药（DMARDs）l生物制剂l糖皮质激素l植物药制剂第五十五页，共一百一十七页。RA治疗治疗(zhlio)-药物治疗药物治疗(zhlio)70年代年代(nindi)以前以前70年代年代(nindi)以后以后80年代年代用药混乱形成金字塔治疗模式金字塔治疗模式获得肯定1989年年早期联合用药个体化治疗90年代年代金字塔得到抨击应该早期联合使用慢作用药和免疫抑制剂，已逐渐成为全球风湿病学家的共识。第五十六页，共一百一十七页。传统传统(chuntng)的金字塔途径的金字塔途径实验性药物或方法和其他细胞毒性制剂青霉胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤羟氯喹、金制剂教育，休息，锻炼；社会服务；水杨酸盐或其他NSAID病情恶化第五十七页，共一百一十七页。传统传统(chuntng)金字塔治疗途径金字塔治疗途径l问题l多数RA并不是良性疾病；lNSAID具有明显的毒副作用；lDMARD的毒性并没有人们所想象的那么大；l更重要(zhngyo)的是金字塔途径对疾病进展中的功能、临床和放射学表现并没有什么影响。第五十八页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗治疗药物非甾体抗炎药(NSAIDs)抗风湿药物（DMARDs)改善病情抗风改善病情抗风湿药湿药生物制剂生物制剂植物药制剂植物药制剂糖皮质激素第五十九页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-NSAIDs花生花生(hu shn)四烯酸四烯酸环氧化酶环氧化酶前列腺素前列腺素炎症炎症(ynzhng)、疼痛、疼痛维护肾及维护肾及血小板功能血小板功能保护胃、保护胃、十二指肠粘膜十二指肠粘膜抗炎抗炎镇痛镇痛胃肠毒性胃肠毒性肾毒性肾毒性X第六十页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-NSAIDs 花生花生(hu shn)四烯四烯酸酸COX-1COX-1(基础性基础性)COX-2COX-2(诱导性诱导性)胃肠道胃肠道肾肾 血小板血小板发发 炎炎 部部 位位 巨巨 噬噬 细细 胞胞 滑滑 膜膜 细细 胞胞内内 皮皮 细细 胞胞(-)NSAID非甾体抗炎药非甾体抗炎药前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素糖皮质激素糖皮质激素(封闭封闭(fngb)mRNA的的表达表达)(-)COX-2COX-2特异性抑制剂特异性抑制剂X第六十一页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-NSAIDsl非甾体抗炎药(NSAIDs)l抑制环氧化酶(COX)活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热(tu r)及减轻关节肿胀的作用，是临床最常用的RA治疗药物l对缓解患者的关节肿痛，改善全身症状有重要作用l不能控制病情的进展和关节的破坏，不影响患者的免疫学指标，需与其他药物联合应用l主要不良反应包括胃肠道症状、肝和肾功能损害以及可能增加的心血管不良事件第六十二页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-NSAIDs第六十三页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-NSAIDs类型机制缺点使用范围代表药物非选择性NSAIDs通过抑制COX-1、COX-2抑制pg合成胃肠道副反应严重需抗血小板治疗时（使用阿司匹林）阿司匹林布洛芬双氯芬酸钠吲哚美辛等选择性COX-2抑制剂选择性抑制COX-2抑制pg合成心血管发生率高，价格较贵适用于有胃肠道副反应者，不宜用于心肌梗死和脑卒患者塞来昔布美洛昔康帕瑞昔布等第六十四页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-NSAIDsl非甾体抗炎药(NSAIDs)使用原则l注重NSAIDs的种类、剂量和剂型的个体化；l尽可能用最低有效量、短疗程；l一般(ybn)先选用一种NSAID。应用数日至I周无明显疗效时应加到足量。如仍然无效则再换用另一种制剂，避免同时服用2种或2种以上NSAIDs；l对有消化性溃疡病史者，宜用选择性COX-2抑制剂或其他NSAID加质子泵抑制剂；l老年人可选用半衰期短或较小剂量的NSAID；l心血管高危人群应谨慎选用NSAID，如需使用，建议选用对乙酰氨基酚或萘普生；l肾功能不全者应慎用NSAIDs；l注意血常规和肝肾功能魄定期监测。第六十五页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDsl改善(gishn)病情抗风湿药（DMARDs）较较NSAIDsNSAIDs发挥作用慢，大约发挥作用慢，大约(dyu)(dyu)需需1-61-6个月，故又称慢作用抗个月，故又称慢作用抗风湿药风湿药(SAARDS(SAARDS）不具备明显的止痛和抗炎作用，但可延缓或控制病情的进展不具备明显的止痛和抗炎作用，但可延缓或控制病情的进展如患者对如患者对MTXMTX不能耐受，可改来氟米特或其他不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDsDMARDsRARA一经诊断即开始一经诊断即开始DMARDsDMARDs治疗。治疗。首选首选甲氨蝶呤甲氨蝶呤（MTXMTX），并将其），并将其作为联合治疗的基本药物作为联合治疗的基本药物第六十六页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDs第六十七页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDs晚期晚期(wnq)发病发病(f bng)窗口期窗口期致残或死亡致残或死亡36个月内出现个月内出现MRI/X线证据线证据诊断3个月内应开始使用DMARDs第六十八页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDs早期(zoq)使用DMARDs获益Arthritis&Rheumatism(Arthritis Care&Research)Vol.55,No.6,December 15,2006,pp 864 872第六十九页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDsl甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)l口服、肌肉注射、关节腔内或静脉注射均有效，每周给药1次。常用剂量为7.520mg周。l必要时可与其他DMARDs联用。l常见的不良反应有恶心、口腔炎、腹泻(fxi)、脱发、皮疹及肝损害，少数出现骨髓抑制。偶见肺间质病变。是否引起流产、畸胎和影响生育能力尚无定论。l服药期间应适当补充叶酸（脱发），定期查血常规和肝功能（转氨酶升高）。l禁忌：肝病、肾损害、严重脑部疾患、酗酒l特点：高效、低毒、廉价，为新DMARD疗效参考标准，治疗初期可开始使用第七十页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDsl剂量l开始口服每周7.5mgl一次口服l每间隔12小时服用2.5mg，连续3次（脉冲剂量）效果相似肝毒性减小l6周后未发生(fshng)客观反应（起效平台期），剂量增至每周15mg（或每间隔12小时服用5mg，连续3次）继续治疗至少12周 第七十一页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDsl疗效不佳l剂量增加至最大剂量每周20mg；l改为胃肠外给药（肌注和皮下）以提高生物利用度；l相同剂量持续(chx)更长时间治疗第七十二页，共一百一十七页。小剂量小剂量MTX优点优点(yudin)l是治疗RA的金标准，一线药物(yow)l一经确证，如没有禁忌证，立即使用MTXl可延缓和改善病情不足不足(bz)l起效慢（12个月）l约30%对MTX的治疗没有反应l1030%人因为不良反应而停药l药动学行为个体间的差异较大第七十三页，共一百一十七页。小剂量小剂量MTX治疗治疗(zhlio)RA的作用机的作用机制制lMTX是叶酸的拮抗剂l能够抑制体内腺苷和嘌呤的合成，进而抑制滑膜细胞内炎症细胞的增殖；l抑制慢性炎症组织潜在毒性分子的合成l精氨酸和亚精氨酸转甲基产物；l通过氧化剂相关的作用(zuyng)机制l减少细胞内谷胱甘肽或其他毒性氧化代谢产物的含量，进而减弱巨噬细胞的招募和功能；l促进细胞释放高浓度的腺苷，调节炎症反应l该机理已通过体外、体内和临床数据证明。l现在，更倾向于认为是以上机制共同作用的结果第七十四页，共一百一十七页。小剂量小剂量MTX治疗治疗RA的作用的作用(zuyng)机机制制Old drugs,old problems:where do we stand in prediction of rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and other synthetic DMARDs?BMC medicine,2013第七十五页，共一百一十七页。小剂量小剂量MTX治疗治疗RA的作用的作用(zuyng)机机制制l四种亚型的腺苷酸受体lA1，A2A，A2B和A3，他们各自的功能还没有(mi yu)完全明确l可能是A2A 和A3受体参与了MTX的抗炎作用第七十六页，共一百一十七页。小剂量小剂量MTX在在RA患者患者(hunzh)的药代的药代行为行为l口服迅速吸收，生物利用(lyng)度约70%，但个体间变异大，食物不影响吸收程度l主要和白蛋白结合，RA患者体内蛋白结合率约4257%，个体间变异大l10%在肝脏代谢为7-羟基MTX，MTX和7-羟基MTX竞争性的进入细胞内，进一步被FPGS代谢活性更强的为MTX PG25lMTX和7-羟基MTX主要经肾脏排泄，血浆中MTX在24h内基本被清除第七十七页，共一百一十七页。小剂量小剂量MTX在在RA患者患者(hunzh)的药代的药代行为行为第七十八页，共一百一十七页。MTX药物药物(yow)相互作用相互作用第七十九页，共一百一十七页。MTX量效关系量效关系(gun x)l血浆MTX暴露水平和疗效间没有相关性，而有研究(ynji)表明红细胞内的MTX PGn和MTX的疗效相关l红细胞内的MTX PGn和不良反应的发生无关l多数文献表明长链MTX PGn和MTX的反应性相关，也有文献表明短链MTX PGn和MTX的反应性相关l但也有阴性结果第八十页，共一百一十七页。MTX效应效应(xioyng)影响因素影响因素第八十一页，共一百一十七页。MTX效应影响效应影响(yngxing)因素因素-临床因素临床因素第八十二页，共一百一十七页。MTX效应影响效应影响(yngxing)因素因素-生物因素生物因素第八十三页，共一百一十七页。MTX效应影响因素效应影响因素(yn s)-基因因素基因因素(yn s)第八十四页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDsl柳氮磺吡啶(salicylazosulfapyriding，SASP)l可单用于病程较短及轻症RA，或与其他DMARDs联合治疗病程较长和中度及重症患者。l一般服用48周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应。可每次口服250500mg开始，每日3次，之后渐增至750mg，每日3次。如疗效不明显可增至每日3g。l主要不良反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、转氨酶增高(znggo)，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者慎用。l对孕妇安全l服药期间应定期查血常规和肝功能、肾功能第八十五页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDsl合并(hbng)用药第八十六页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDsl来氟米特(leftunomide，LEF)l主要用于病程较长、病情重及有预后不良因素的患者，可替代MTX单药或和MTX联合使用。l剂量为1020 mgd，口服。l主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹(pzhn)、脱发和白细胞下降等。l因有致畸作用，故孕妇禁服。l服药期间应定期查血常规和肝功能。l可替代MTX单药或和MTX联合使用，半衰期长（肝肠循环引起，可达两年，可使用消胆胺树脂做清洗方案第八十七页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDs第八十八页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDs l抗疟药l包括羟氯喹（HCQ）和氯喹两种l可单用于病程较短、病情较轻的患者。对于重症或有预后不良因素者应与其他DMARDs合用。l该类药起效缓慢，服用后2-3个月见效。用法为羟氯喹200mg,每天2次。氯喹250mg，每天1次。l前者的不良反应较少，但用药前和治疗期间应每年检查1次眼底，以监测该药可能导致(dozh)的视网膜损害。l氯喹的价格便宜，但眼损害和心脏相关的不良反应(如传导阻滞)较羟氯喹常见，应予注意。第八十九页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDslDDI第九十页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDs l青霉胺l250500mg，口服。l一般用于病情较轻的患者，或与其他DMARDs联合(linh)应用于重症RA。不良反应有恶心、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉减退和肝肾损害等。l治疗期间应定期查血、尿常规和肝和肾功能。第九十一页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDs l金诺芬l为口服金制剂，初始剂量为3mg/d，2周后增至6mg/d维持治疗。l可用于不同病情程度(chngd)的RA，对于重症患者应与其他DMARDs联合使用。l常见的不良反应有腹泻、瘙痒、口腔炎、肝和肾损伤、白细胞减少，偶见外周神经炎和脑病。l应定期查血、尿常规及肝、肾功能。第九十二页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDs l硫唑嘌呤l常用剂量为12mg/kg/d，一般100150mg/d。l主要用于病情较重的RA患者(hunzh)。l不良反应有恶心、呕吐、脱发，皮疹、肝损害、骨髓抑制，可能对生殖系统有一定损伤，偶有致畸。l服药期间应定期查血常规和肝功能。第九十三页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDs l环孢素A(cyclosporin A，CysA)l与其他免疫抑制剂相比，CysA的主要优点为很少有骨髓抑制，可用于病情较重或病程长及有预后不良因素的RA患者。常用剂量1-3mg/kg/d。l主要不良反应有高血压、肝肾毒性、胃肠道反应、齿龈增生及多毛等。不良反应的严重程度(chngd)、持续时间与剂量和血药浓度有关。l服药期间应查血常规、血肌酐和血压等。第九十四页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDs 第九十五页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDs l环磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)：l较少用于RA。对于重症患者，在多种药物治疗难以缓解时可酌情试用(shyng)。l主要的不良反应有胃肠道反应、脱发、骨髓抑制、肝损害、出血性膀胱炎、性腺抑制等。第九十六页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDs 第九十七页，共一百一十七页。RA药物药物(yow)治疗治疗-DMARDs 临床上对于RA患者(hunzh)应强调早期应用DMARDs。病情较、有多关节受累、伴有关节外表现或早期出现(chxin)关节破坏等预后不良因素者应考虑2种或2种以上DMARDs的联合应用。主要联合用药方法包括MTX、LEF、HCQ及SASP中任意2种或3种联合，亦可考虑环孢素A、青霉胺等与上述药物联合使用。但应