学术讨论—第五篇药用高分子xue.ppt

1 概述概述1.1 药用高分子的由来与发展药用高分子的由来与发展 东汉张仲景（公元东汉张仲景（公元142219）在在伤寒论和金匮要略伤寒论和金匮要略中记载的栓剂、洗剂中记载的栓剂、洗剂(x j)、软膏剂、糖浆剂及脏器制剂、软膏剂、糖浆剂及脏器制剂等十余种制剂中，首次记载了采用等十余种制剂中，首次记载了采用动物胶汁、炼蜜和淀动物胶汁、炼蜜和淀粉糊粉糊等天然高分子为多种制剂的赋形剂。等天然高分子为多种制剂的赋形剂。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子1第一页，共三十六页。1.2 药用高分子的类型和基本性能药用高分子的类型和基本性能1.2.1 药用高分子的定义和类型药用高分子的定义和类型 药用高分子按其应用药用高分子按其应用(yngyng)目的不同分为目的不同分为药用辅助药用辅助材料材料和和高分子药物高分子药物两类。两类。药用辅助材料是指在药剂制品加工时所用的和药用辅助材料是指在药剂制品加工时所用的和为改善药物使用性能而采用的高分子材料为改善药物使用性能而采用的高分子材料。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子2第二页，共三十六页。高分子药物高分子药物，依靠连接在聚合物分子链上的药理活性基团，依靠连接在聚合物分子链上的药理活性基团或高分子本身的药理作用，进入人体后，能与肌体组织发生生或高分子本身的药理作用，进入人体后，能与肌体组织发生生理反应，从而产生医疗效果或预防性效果。理反应，从而产生医疗效果或预防性效果。1.2.2 高分子药物高分子药物 按分子结构和制剂的形式，高分子药物可分为按分子结构和制剂的形式，高分子药物可分为(fn wi)三三大类：大类：(a)高分子化的低分子药物高分子化的低分子药物 这类高分子药物亦称高分子载体药物，其药效部这类高分子药物亦称高分子载体药物，其药效部分是低分子药物，以某种化学方式连接在高分子链上。分是低分子药物，以某种化学方式连接在高分子链上。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子3第三页，共三十六页。(b)本身具有药理活性的高分子药物本身具有药理活性的高分子药物 这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性，这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性，它们相应的低分子模型化合物一般并无药理作用。它们相应的低分子模型化合物一般并无药理作用。(c)物理包埋的低分子药物物理包埋的低分子药物 这类药物中，起药理活性作用的是低分子药物，这类药物中，起药理活性作用的是低分子药物，它们以物理的方式被包裹在高分子膜中，并通过它们以物理的方式被包裹在高分子膜中，并通过(tnggu)高高分分子材料逐渐释放。子材料逐渐释放。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子4第四页，共三十六页。1.2.3 药用高分子应具备的基本性能药用高分子应具备的基本性能 对高分子药物的要求对高分子药物的要求(yoqi)包括：包括：(1)高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无毒的，不会引起炎症和组织变异反应，没有致癌性；毒的，不会引起炎症和组织变异反应，没有致癌性；(2)进入血液系统的药物，不会引起血栓；进入血液系统的药物，不会引起血栓；(3)具有水溶性或亲水性，能在生物体内水解下具有水溶性或亲水性，能在生物体内水解下有药理活性的基团。有药理活性的基团。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子5第五页，共三十六页。(4)能有效地到达病灶处，并在病灶处积累，能有效地到达病灶处，并在病灶处积累，保保持一定浓度。持一定浓度。(5)对于对于(duy)口服的药剂，聚合物主链应不会水口服的药剂，聚合物主链应不会水解，解，以便高分子残骸能通过排泄系统被排出体外。如果以便高分子残骸能通过排泄系统被排出体外。如果药物是导入循环系统的，为避免其在体内积累，聚药物是导入循环系统的，为避免其在体内积累，聚合物主链必须是易分解的，才能排出人体或被人体合物主链必须是易分解的，才能排出人体或被人体所吸收。所吸收。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子6第六页，共三十六页。2 高分子化药物高分子化药物2.1 低分子药物高分子化的优点低分子药物高分子化的优点 低分子药物分子中常含有低分子药物分子中常含有氨基、羧基氨基、羧基(su j)、羟、羟基、酯基基、酯基等活性基团。低分子药物与高分子化合物等活性基团。低分子药物与高分子化合物结合后，起医疗作用的仍然是低分子活性基团，高结合后，起医疗作用的仍然是低分子活性基团，高分子仅起了骨架或载体的作用。分子仅起了骨架或载体的作用。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子7第七页，共三十六页。高分子载体药物有以下优点高分子载体药物有以下优点(yudin)：能控制药物能控制药物缓慢缓慢释放释放，使代谢减速、排泄减少、药性持久、疗效提，使代谢减速、排泄减少、药性持久、疗效提高；高；载体能把药物有选择地输送到体内确定部位载体能把药物有选择地输送到体内确定部位，并能识别变异细胞；稳定性好；并能识别变异细胞；稳定性好；释放后的载体高分释放后的载体高分子是无毒的子是无毒的，不会在体内长时间积累，可排出体外，不会在体内长时间积累，可排出体外或水解后被人体吸收，因此副作用小。或水解后被人体吸收，因此副作用小。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子8第八页，共三十六页。2.2 低分子药物与高分子的结合低分子药物与高分子的结合(jih)方式方式 林斯道夫（林斯道夫（Ringsdorf）等提出高分子载体药物等提出高分子载体药物模型。模型。高分子载体高分子载体(zit)药物的药物的Ringsdorf模型模型第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子9第九页，共三十六页。连接连接(linji)基团基团的作用是使低分子药物与聚合物的作用是使低分子药物与聚合物主链形成稳定的或暂时的结合，而在体液和酶的作主链形成稳定的或暂时的结合，而在体液和酶的作用下通过水解、离子交换或酶促反应可使药物基团用下通过水解、离子交换或酶促反应可使药物基团重新断裂下来。重新断裂下来。输送用基团输送用基团是一些与生物体某些性质有关的基是一些与生物体某些性质有关的基团，通过它可将药物分子有选择地输送到特定的组团，通过它可将药物分子有选择地输送到特定的组织细胞中。织细胞中。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子10第十页，共三十六页。可溶性基团可溶性基团，如羧酸盐、季铵盐、磷酸盐等的，如羧酸盐、季铵盐、磷酸盐等的引入可提高整个分子的亲水性，使之水溶。在某些引入可提高整个分子的亲水性，使之水溶。在某些(mu xi)场合下，亦可适当引入烃类亲油性基团，以调节溶场合下，亦可适当引入烃类亲油性基团，以调节溶解性。解性。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子11第十一页，共三十六页。端基型和主链型高分子载体端基型和主链型高分子载体(zit)药物模药物模 第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子12第十二页，共三十六页。2.3 高分子载体药物的研究和应用高分子载体药物的研究和应用 第一个高分子载体药物是第一个高分子载体药物是1962年研究成功的将青毒素年研究成功的将青毒素(d s)与聚乙烯胺结合的产物与聚乙烯胺结合的产物。青霉素与乙烯醇青霉素与乙烯醇乙烯胺共聚物以酰胺键相结合乙烯胺共聚物以酰胺键相结合，得，得到水溶性的药物高分子。到水溶性的药物高分子。这种高分子青霉素在人体内停留时间比低分子青霉素长这种高分子青霉素在人体内停留时间比低分子青霉素长3040倍。倍。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子13第十三页，共三十六页。乙烯乙烯(y x)醇醇乙烯乙烯(y x)胺共聚物载体青霉素胺共聚物载体青霉素第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子14第十四页，共三十六页。乙烯乙烯(y x)基吡咯烷酮基吡咯烷酮乙烯乙烯(y x)胺共聚物载体青胺共聚物载体青霉素霉素第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子15第十五页，共三十六页。利用利用(lyng)分子中羧基和胺基的缩聚反应分子中羧基和胺基的缩聚反应，可制得药理，可制得药理活性基团位于主链的聚青霉素。活性基团位于主链的聚青霉素。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子16第十六页，共三十六页。此外，此外，青霉素在一定条件下还可发生青霉素在一定条件下还可发生(fshng)开环聚合开环聚合：第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子17第十七页，共三十六页。碘酒曾经是一种最常用的外用杀菌剂，消毒效果很好。碘酒曾经是一种最常用的外用杀菌剂，消毒效果很好。但是由于它的刺激性和毒性较大，近年来日益受到人们的冷但是由于它的刺激性和毒性较大，近年来日益受到人们的冷落。如果将落。如果将碘与聚乙烯吡咯烷酮结合碘与聚乙烯吡咯烷酮结合(jih)，可形成水溶，可形成水溶性的络合物。性的络合物。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子18第十八页，共三十六页。VB1 中的羟基中的羟基(qingj)与聚丙烯酸中的羧基结合与聚丙烯酸中的羧基结合第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子19第十九页，共三十六页。利用半胱氨酸型聚合物中的利用半胱氨酸型聚合物中的SH基使基使VB1开环加成开环加成，可得到可得到(d do)与上述高分子与上述高分子VB1不同结构的产物，但药效基不同结构的产物，但药效基本不变。本不变。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子20第二十页，共三十六页。同样，同样，VC（抗坏血酸）（抗坏血酸）中羟基与聚合物中的羧中羟基与聚合物中的羧基以酯的形式基以酯的形式(xngsh)结合，也可得到含结合，也可得到含VC的聚合物。的聚合物。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子21第二十一页，共三十六页。用以制备核酸碱类聚合物的单体主要是尿嘧啶、用以制备核酸碱类聚合物的单体主要是尿嘧啶、腺嘌呤的乙烯基衍生物。腺嘌呤的乙烯基衍生物。乙烯基尿嘧啶乙烯基尿嘧啶是最简单的尿嘧啶单体，能在引发是最简单的尿嘧啶单体，能在引发作用下聚合形成水溶性聚合物，它能像天然作用下聚合形成水溶性聚合物，它能像天然(tinrn)核酸那样核酸那样彼此间通过氢键缔合形成高分子络合物，有良好的抗彼此间通过氢键缔合形成高分子络合物，有良好的抗肿瘤作用。肿瘤作用。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子22第二十二页，共三十六页。用用甲基富马酰氯与甲基富马酰氯与5氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5Fu）反应得反应得到单体到单体(dn t)，均聚物和共聚物都具有抗肿瘤活性。，均聚物和共聚物都具有抗肿瘤活性。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子23第二十三页，共三十六页。3 药理活性高分子药物药理活性高分子药物3.1 药理活性高分子药物的特点药理活性高分子药物的特点 药理活性高分子药物药理活性高分子药物是真正意义上的高分子药是真正意义上的高分子药物。它们本身具有物。它们本身具有(jyu)与人体生理组织作用的物理、与人体生理组织作用的物理、化化学性质，从而能克服肌体的功能障得，治愈人体组学性质，从而能克服肌体的功能障得，治愈人体组织的病变，促进人体的康复和预防人体的疾病等。织的病变，促进人体的康复和预防人体的疾病等。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子24第二十四页，共三十六页。目前目前(mqin)，药理活性高分子药物的研究工作主要从，药理活性高分子药物的研究工作主要从下下面三个方面展开：面三个方面展开：(1)对已经用于临床的高分子药物，努力搞清其对已经用于临床的高分子药物，努力搞清其药理作用。药理作用。(2)根据已有低分子药物的功能，设计既保留功根据已有低分子药物的功能，设计既保留功能、又克服副作用的高分子药物。能、又克服副作用的高分子药物。(3)开发新功能的药理活性高分子药物。开发新功能的药理活性高分子药物。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子25第二十五页，共三十六页。3.2 药理活性高分子药物的研究和应用药理活性高分子药物的研究和应用 低分子量的低分子量的聚二甲基硅氧烷聚二甲基硅氧烷具有低的表面张力，具有低的表面张力，物理、化学性质稳定，具有很好的消泡作用，故广泛物理、化学性质稳定，具有很好的消泡作用，故广泛用作工业用作工业(gngy)消泡剂。由于它无毒，在人体内不会引起消泡剂。由于它无毒，在人体内不会引起生生理反应，故亦被用作医用消泡剂，用于急性肺水肿和理反应，故亦被用作医用消泡剂，用于急性肺水肿和肠胃胀气的治疗，国内外都有应用。肠胃胀气的治疗，国内外都有应用。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子26第二十六页，共三十六页。聚聚赖赖氨酸的抗菌活性氨酸的抗菌活性名名 称称有效投有效投药药量量/(g/ml)E.Coli菌菌S.Aureus菌菌L赖赖氨酸氨酸二聚二聚L赖赖氨酸氨酸450聚聚L赖赖氨酸氨酸2.51聚聚DL赖赖氨酸氨酸53DL鸟鸟氨酸氨酸聚聚DL鸟鸟氨酸氨酸105DL精氨酸精氨酸聚聚DL精氨酸精氨酸105第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子27第二十七页，共三十六页。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子28第二十八页，共三十六页。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子29第二十九页，共三十六页。4 药物微胶囊药物微胶囊4.1 微胶囊和药物微胶囊的基本概念微胶囊和药物微胶囊的基本概念 微胶囊是指以高分子膜为外壳、其中包有被保护微胶囊是指以高分子膜为外壳、其中包有被保护(boh)或被密封的物质的微小包囊物或被密封的物质的微小包囊物。尺寸范围在零点几微。尺寸范围在零点几微米至几千微米之间，一般为米至几千微米之间，一般为5200 m。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子30第三十页，共三十六页。微胶囊的类型微胶囊的类型(lixng)单核多核多核，不规则外形(wi xn)双璧(shun b)微胶囊簇含微胶囊之微胶囊第五章第五章 药用有机高分子药用有机高分子31第三十一页，共三十六页。4.2 用作药物用作药物(yow)微胶囊膜的高分子材料微胶囊膜的高分子材料 目前已实际应用的药物微胶囊材料中，除了天然目前已实际应用的药物微胶囊材料中，除了天然的高聚物如的高聚物如骨胶、明胶、阿拉伯树胶、琼脂骨胶、明胶、阿拉伯树胶、琼脂等和半合等和半合成的高聚物如成的高聚物如乙基纤维素、羧甲基纤维索、醋酸纤维乙基纤维素、羧甲基纤维索、醋酸纤维素素等。应用较多的合成高聚物有等。应用较多的合成高聚物有聚葡萄糖酸、聚乳聚葡萄糖酸、聚乳酸、乳酸与氨基酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯与甲基酸、乳酸与氨基酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸丙烯酸乙酯的共聚物乙酯的共聚物等。等。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子32第三十二页，共三十六页。4.3 药物微胶囊的制备方法药物微胶囊的制备方法 (1)化学方法化学方法 包括包括界面聚合法、原位聚合法、聚合物快速界面聚合法、原位聚合法、聚合物快速不不溶溶解法解法等；等；(2)物理化学方法物理化学方法 包括包括水溶液中相分离法、有机溶剂中相分离法、水溶液中相分离法、有机溶剂中相分离法、溶液中干燥法、溶液蒸发法、粉末床法溶液中干燥法、溶液蒸发法、粉末床法等；等；(3)物理方法物理方法 包括包括空气悬浮涂层空气悬浮涂层(t cn)法、喷雾干燥法、真空喷涂法、喷雾干燥法、真空喷涂法、静电气溶胶法、多孔离心法法、静电气溶胶法、多孔离心法等。等。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子33第三十三页，共三十六页。4.4 药物微胶囊的应用药物微胶囊的应用 用聚乳酸作微胶囊膜材料用聚乳酸作微胶囊膜材料(cilio)包埋抗癌药物丝裂霉素包埋抗癌药物丝裂霉素C，以患肉瘤和乳腺癌的老鼠为试验对象，一次投药，以患肉瘤和乳腺癌的老鼠为试验对象，一次投药量为量为20 mg/kg体重，十天投药一次。结果癌细胞抑制体重，十天投药一次。结果癌细胞抑制率达率达85，而未采用微胶囊药物供药的，而未采用微胶囊药物供药的，75死亡。死亡。可见药物可见药物微胶囊的缓释性使毒性降低，疗效增加。微胶囊的缓释性使毒性降低，疗效增加。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子34第三十四页，共三十六页。维生素维生素C因其分子中含有相邻的二烯醇结构，在因其分子中含有相邻的二烯醇结构，在空气中极易被氧化而变黄，与多种维生素和微量元素空气中极易被氧化而变黄，与多种维生素和微量元素复合时问题复合时问题(wnt)更为突出。以乙基纤维素、羟丙基甲基纤更为突出。以乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯等为壁膜材料制成的维素苯二甲酸酯等为壁膜材料制成的VC微胶囊，达到微胶囊，达到了延缓了延缓VC氧化变黄的效果。氧化变黄的效果。第五章第五章 药用有机药用有机(yuj)(yuj)高分子高分子35第三十五页，共三十六页。内容(nirng)总结1 概述。合物主链必须是易分解的，才能排出人体或被人体。青霉素与乙烯醇乙烯胺共聚物以酰胺键相结合，得到(d do)水溶性的药物高分子。这种高分子青霉素在人体内停留时间比低分子青霉素长3040倍。乙烯醇乙烯胺共聚物载体青霉素。同样，VC（抗坏血酸）中羟基与聚合物中的羧。乙烯基尿嘧啶是最简单的尿嘧啶单体，能在引发。(1)对已经用于临床的高分子药物，努力搞清其。(2)根据已有低分子药物的功能，设计既保留功。35第三十六页，共三十六页。