学术讨论—第三十七章人工合成抗菌药.ppt

人工合成人工合成(rn n h chn)(rn n h chn)抗菌药抗菌药喹诺酮类药物喹诺酮类药物磺胺类药物磺胺类药物其他其他(qt)类合成抗菌药类合成抗菌药第一页，共三十三页。第一节第一节 喹诺酮类药物喹诺酮类药物一、概述一、概述简史简史来源来源(liyun)及化学及化学抗菌作用及机抗菌作用及机制制细菌耐药性机细菌耐药性机制制临床应用临床应用不良反应不良反应二、常用药二、常用药第二页，共三十三页。含义含义：喹诺酮是含有：喹诺酮是含有 4-喹诺酮喹诺酮母核的人工合成抗菌药。母核的人工合成抗菌药。近年来此类药物发展近年来此类药物发展(fzhn)很快，已经从第一很快，已经从第一代产品发展代产品发展(fzhn)到第三代产品。临床常用的到第三代产品。临床常用的已有已有10多种。还有多种。还有60多种正在开发研究之多种正在开发研究之中。中。目前目前(mqin)第三代药物是仅次于头第三代药物是仅次于头孢菌素类的抗菌药物，孢菌素类的抗菌药物，是一类很有发是一类很有发展前途的新抗菌药。展前途的新抗菌药。第三页，共三十三页。【简史】【简史】第一代第一代 萘啶酸萘啶酸于于60年代初用于临床，能抑制部分年代初用于临床，能抑制部分G菌感染菌感染(gnrn)。因其抗菌谱窄、口服吸收差、。因其抗菌谱窄、口服吸收差、血药浓度低、易产生耐药性及不良反应多等缺点，血药浓度低、易产生耐药性及不良反应多等缺点，仅用于敏感细菌所致泌尿道感染仅用于敏感细菌所致泌尿道感染(gnrn)。第二代第二代 以以吡哌酸吡哌酸为代表，对为代表，对G杆菌作用强。杆菌作用强。产生耐药性较少、口服吸收良好，分布较广，产生耐药性较少、口服吸收良好，分布较广，临临床床(ln chun)用于尿路感染和肠道感染。用于尿路感染和肠道感染。第四页，共三十三页。【简史】【简史】第三代第三代 的化学结构特点是在喹诺酮母核的的化学结构特点是在喹诺酮母核的第第6位上引入位上引入氟氟，第，第7位上引入位上引入哌嗪哌嗪(pai qn)基基的衍生物，所以又称氟喹诺酮类。这些基的衍生物，所以又称氟喹诺酮类。这些基团的引入扩大了抗菌谱，并增强了抗菌活团的引入扩大了抗菌谱，并增强了抗菌活性。性。第五页，共三十三页。口服口服(kuf)吸收较好，血药浓度较高。吸收迅速、吸收较好，血药浓度较高。吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80%。t 1/2 较长，较长，3.5 7 h 血浆蛋白结合率低血浆蛋白结合率低 体内分布广，尤骨、关节、前列腺体内分布广，尤骨、关节、前列腺 主要经肝代谢，肾排泄差异较大主要经肝代谢，肾排泄差异较大【体内【体内(t ni)(t ni)过程】过程】第六页，共三十三页。表表 10 10种新喹诺酮类药代动力学参数种新喹诺酮类药代动力学参数(cnsh)(cnsh)第七页，共三十三页。【抗菌作用【抗菌作用(zuyng)】广谱广谱杀菌杀菌(sh jn)(sh jn)药药G G（-）菌）菌G G（+）菌）菌厌氧菌、结核分枝杆菌、支原体及衣原体厌氧菌、结核分枝杆菌、支原体及衣原体包括包括(boku)绿脓杆菌，有绿脓杆菌，有强大的杀菌作用强大的杀菌作用对金葡菌及产对金葡菌及产酶金葡菌有效酶金葡菌有效第八页，共三十三页。正超螺旋正超螺旋DNA切断切断(qi dun)后侧的双连后侧的双连在前侧封闭在前侧封闭(fngb)切口切口负超螺旋负超螺旋DNA1.1.与与DNADNA回旋酶回旋酶A A亚基结合亚基结合(jih)(jih)阻阻碍细菌碍细菌 G(-)DNA G(-)DNA复制复制喹诺酮类药物喹诺酮类药物（-）（-）第九页，共三十三页。2.2.抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶IV IV 干扰干扰(gnro)(gnro)细菌细菌G(+)G(+)DNADNA复复制制解环解环(ji hun)连连喹诺酮类药物喹诺酮类药物（-）第十页，共三十三页。氟喹诺酮类通过氟喹诺酮类通过 抑制抑制DNADNA回旋酶，回旋酶，抑制拓扑抑制拓扑(tu p)(tu p)异构酶，异构酶，阻碍阻碍DNADNA复制而抗菌。复制而抗菌。作用作用(zuyng)机机制制第十一页，共三十三页。高浓下，细菌高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变回旋酶染色体突变(tbin)低浓下，膜结构改变，通透性降低低浓下，膜结构改变，通透性降低细菌细菌(xjn)耐药机耐药机制制本类药物间有交叉本类药物间有交叉(jioch)耐药，耐药，与其他抗菌药间无交叉与其他抗菌药间无交叉耐药性。耐药性。第十二页，共三十三页。【临床【临床(ln chun)应用应用】敏感菌感染敏感菌感染(gnrn)首选药首选药泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染呼吸系统感染呼吸系统感染肠道感染与伤寒肠道感染与伤寒 【不良反应】【不良反应】少且轻微少且轻微有有胃肠反应、胃肠反应、CNS兴奋兴奋(xngfn)症状、过敏反应、软症状、过敏反应、软骨损害骨损害 第十三页，共三十三页。诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)血药浓度低，用于泌尿系和肠道感染血药浓度低，用于泌尿系和肠道感染环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin)应用广应用广 抗菌谱广、活性强抗菌谱广、活性强 用于用于G-耐药菌株感染耐药菌株感染氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin)高效广谱高效广谱 用于全身感染用于全身感染左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin)抗菌活性强抗菌活性强 不良反应少不良反应少洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin)和氟罗沙星和氟罗沙星(fleroxacin)抗菌谱广抗菌谱广 抗菌活性强抗菌活性强 口服口服(kuf)吸收好吸收好 光敏反应常见光敏反应常见常用常用(chn yn)(chn yn)药物特点：药物特点：第十四页，共三十三页。司氟沙星司氟沙星 (sparfloxacin)主要对主要对G G-、G G+用于耐药菌株感染用于耐药菌株感染 光敏反应常见光敏反应常见莫西沙星莫西沙星（moxifloxacin)抗菌活性强抗菌活性强 不良反应少不良反应少 几乎几乎(jh)(jh)没有光敏反应没有光敏反应常用药物常用药物(yow)(yow)特点：特点：第十五页，共三十三页。第二节第二节 磺胺类和甲氧苄啶磺胺类和甲氧苄啶一、概一、概 述述历史历史在磺胺问世在磺胺问世(wnsh)(wnsh)之前，西医对于炎症，尤之前，西医对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等疾其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等疾病的治疗，都因无特效药而感到非常棘手。病的治疗，都因无特效药而感到非常棘手。该类药物是最早人工合成抗菌药，首次用该类药物是最早人工合成抗菌药，首次用于临床的是百浪多息于临床的是百浪多息(prontodil(prontodil，1935)1935)。第十六页，共三十三页。历历 史史1932年，德国化学家合成了一种名为年，德国化学家合成了一种名为“百浪多百浪多息息”的红色染料，因其中包含一些的红色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。然而在实于治疗丹毒等疾患。然而在实验验(shyn)中发中发现，它在试管内却无明显的杀菌作用，现，它在试管内却无明显的杀菌作用，因此没有引起医学界的重视因此没有引起医学界的重视。第十七页，共三十三页。同年，同年，德国生物化学家德国生物化学家杜马克杜马克在试验过在试验过程中发现，程中发现，“百浪多息百浪多息”对于对于(duy)感染溶感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来，他又用兔、狗进行试验，都获得后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。这时，他的女儿得了链球菌败血成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用使用“百浪多息百浪多息”，结果女儿得救。，结果女儿得救。第十八页，共三十三页。1935年合成了第一个磺胺药物（基本结构）年合成了第一个磺胺药物（基本结构）1937年制出年制出“磺胺吡啶磺胺吡啶(bdng)”1939年制出年制出“磺胺噻唑磺胺噻唑”1941年制出了年制出了“磺胺嘧啶磺胺嘧啶”1939年，杜马克被授予年，杜马克被授予诺贝尔诺贝尔医学与生理学奖。医学与生理学奖。第十九页，共三十三页。优缺点优缺点优点优点抗菌谱较广抗菌谱较广性质稳定性质稳定使用方便使用方便价格低廉价格低廉对某些感染（流脑、鼠疫对某些感染（流脑、鼠疫(shy)）有显著疗效）有显著疗效缺点缺点抗菌活性弱，为抑菌剂抗菌活性弱，为抑菌剂易产生抗药性易产生抗药性肾损害肾损害第二十页，共三十三页。【抗菌谱】【抗菌谱】抗菌谱广抗菌谱广：对多种：对多种G和和G菌及其他病原体都有菌及其他病原体都有 抑制抑制作用。作用。细菌：细菌：G：对溶血性链球菌、肺炎球菌等对溶血性链球菌、肺炎球菌等 G：脑膜炎球菌，淋球菌，大肠杆菌、伤寒杆菌，脑膜炎球菌，淋球菌，大肠杆菌、伤寒杆菌，布氏杆菌及变形杆菌等布氏杆菌及变形杆菌等 绿脓杆菌：绿脓杆菌：磺胺米隆和磺胺嘧啶银磺胺米隆和磺胺嘧啶银可对抗。可对抗。其他有效其他有效(yuxio)的病原体：的病原体：衣原体、疟原虫等；衣原体、疟原虫等；无效的病原体：无效的病原体：病毒、立克次体、支原体和螺旋体病毒、立克次体、支原体和螺旋体。第二十一页，共三十三页。【抑菌机制【抑菌机制(jzh)】对对磺磺胺胺药药敏敏感感的的细细菌菌不不能能直直接接利利用用周周围围环环境境中中的的叶叶酸酸，只只能能利利用用对对氨氨基基(nj)苯苯甲甲酸酸（PABA）和和二二氢氢蝶蝶啶啶，在在细细菌菌体体内内经经二二氢氢叶叶酸酸合合成成酶酶的的催催化化合合成成二二氢氢叶叶酸酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。磺磺胺胺药药的的结结构构和和PABA相相似似，因因而而可可与与PABA竞竞争争二二氢氢叶叶酸酸合合成成酶酶，阻阻碍碍二二氢氢叶叶酸酸的的合合成成，从从而而影影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。第二十二页，共三十三页。【作用【作用(zuyng)机机制】制】PABA+二氢喋二氢喋啶啶二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸(y sun)二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶活化活化(huhu)型型四氢叶酸四氢叶酸前体前体嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶摄入摄入叶酸叶酸人和哺乳动物人和哺乳动物叶酸还原酶叶酸还原酶对磺胺类敏对磺胺类敏感的微生物感的微生物磺胺类磺胺类TMP第二十三页，共三十三页。作用机制 磺胺药与对氨基苯甲酸（磺胺药与对氨基苯甲酸（PABA）竞争）竞争二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸合成酶，阻碍阻碍(z i)二氢叶酸合成，抑制细菌生长繁殖。二氢叶酸合成，抑制细菌生长繁殖。第二十四页，共三十三页。不良反应不良反应 1、泌尿系统损伤：、泌尿系统损伤：SD、SMZ的的乙酰化代谢产物乙酰化代谢产物，可在尿路（尤其，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出结晶，引起肾损害：蛋白尿、在酸性尿中）析出结晶，引起肾损害：蛋白尿、血尿、尿痛、尿少、尿闭等症状。血尿、尿痛、尿少、尿闭等症状。预防：预防：口服碳酸氢钠口服碳酸氢钠(tn sun qn n)；用期不可过长（不用期不可过长（不7d）；）；嘱病人多引水（尿量嘱病人多引水（尿量1500 ml/d）；）；老年人、肾功能不良者慎用或禁用。老年人、肾功能不良者慎用或禁用。第二十五页，共三十三页。2.过敏反应：过敏反应：皮疹、药热等，严重者可出现剥脱性皮炎（过敏皮疹、药热等，严重者可出现剥脱性皮炎（过敏者禁用，用前详细询问过敏史）。者禁用，用前详细询问过敏史）。3.血液系统反应血液系统反应(fnyng)：粒细胞减少、再障、血小板减少等。粒细胞减少、再障、血小板减少等。4.其他反应：其他反应：恶心、呕吐、乏力、头痛恶心、呕吐、乏力、头痛第二十六页，共三十三页。1.1.全身性感染全身性感染短效短效磺胺异恶唑磺胺异恶唑(SIZ)尿路感染尿路感染长效长效磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶(m dn)(SMD)少用少用中效中效磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑和磺胺甲恶唑(SMZ)SD 流脑首选流脑首选 SMZ 泌尿道、消化道和呼吸道感染泌尿道、消化道和呼吸道感染 与甲氧苄啶合用效好，不易产生耐药与甲氧苄啶合用效好，不易产生耐药 二、常用二、常用(chn yn)(chn yn)药物及临床药物及临床应用应用第二十七页，共三十三页。2.2.肠道感染肠道感染(gnrn)(gnrn)(gnrn)(gnrn)柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(sulfasalazine)sulfasalazine)抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎3.3.3.3.外用药外用药外用药外用药 磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银(SD-Ag)(SD-Ag)和磺胺米隆和磺胺米隆(SML)(SML)烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 磺胺醋酰磺胺醋酰(SA)(SA)无刺激性、穿透力强，治疗无刺激性、穿透力强，治疗(zhlio)(zhlio)眼疾眼疾第二十八页，共三十三页。第三节第三节 其他其他(qt)(qt)合成类抗菌药合成类抗菌药甲氧苄啶（甲氧苄啶（trimethoprimtrimethoprim，TMPTMP）【药动学】【药动学】口服吸收迅速而完全，口服吸收迅速而完全，1 12h2h血浆浓度达高血浆浓度达高峰。峰。迅速分布全身组织及体液迅速分布全身组织及体液(ty)(ty)，肺、肾和痰，肺、肾和痰液中。液中。大部分以原形由肾排泄，尿浓度约高出血浆大部分以原形由肾排泄，尿浓度约高出血浆浓度浓度100100倍，血浆倍，血浆t1/2t1/2约为约为10h10h（与（与SMZSMZ和和SDSD相近）。相近）。第二十九页，共三十三页。【药理作用】【药理作用】抗菌谱和磺胺药相似，抗菌作用强，对多抗菌谱和磺胺药相似，抗菌作用强，对多种种G G和和G G菌有效菌有效(yuxio)(yuxio)。单用易引起细菌耐药性。单用易引起细菌耐药性。【作用【作用(zuyng)(zuyng)机机制】制】抑抑制制细细菌菌二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶，使使二二氢氢叶叶酸酸不不能能还还原原成四氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。成四氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。与磺胺药合用的效果与磺胺药合用的效果TMP与与磺磺胺胺药药合合用用，可可使使细细菌菌的的叶叶酸酸代代谢谢(dixi)遭遭到到双双重重阻阻断断，增增强强磺磺胺胺药药的的抗抗菌菌作作用用达达数数倍倍至数十倍，甚至出现杀菌作用。至数十倍，甚至出现杀菌作用。第三十页，共三十三页。【作用【作用(zuyng)机机制】制】PABA+二氢喋二氢喋啶啶二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸(y sun)二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶活化活化(huhu)型型四氢叶酸四氢叶酸前体前体嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶摄入摄入叶酸叶酸人和哺乳动物人和哺乳动物叶酸还原酶叶酸还原酶对磺胺类敏对磺胺类敏感的微生物感的微生物磺胺类磺胺类TMP第三十一页，共三十三页。【临床【临床(ln chun)应用】应用】TMPTMP常与常与SMZSMZ或或SDSD合用（合用（t t1/21/2 相近，协同抗菌作相近，协同抗菌作用用(zuyng)(zuyng)；），治疗呼吸道感染、尿路感染、肠；），治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。道感染和脑膜炎、败血症等。对伤寒、副伤寒对伤寒、副伤寒疗效亦不低于氨苄西林疗效亦不低于氨苄西林.复方新诺明复方新诺明：SMZ+TMP（5:1）组成）组成临床意义临床意义:抗菌活性增强抗菌活性增强,可呈现杀菌作用可呈现杀菌作用 抗菌谱扩大抗菌谱扩大 减少耐药性减少耐药性第三十二页，共三十三页。内容(nirng)总结人工合成抗菌药。含义：喹诺酮是含有 4-喹诺酮。第一代 萘啶酸于60年代初用于临床，能抑制部分G菌感染。第二代 以吡哌酸为代表，对G杆菌作用强。这些基团的引入扩大了抗菌谱，并增强了抗菌活性。口服吸收较好，血药浓度较高。2.抑制拓扑异构酶IV 干扰(gnro)细菌G(+)DNA复制。抗菌谱广：对多种G和G菌及其他病原体都有。第三节 其他合成类抗菌药甲氧苄啶（trimethoprim，TMP）。减少耐药性第三十三页，共三十三页。