学术讨论—NIR在制药行业中的应用.ppt

NIR制药行业(hngy)应用杨辉华清华大学中药(zhngyo)现代化研究中心2023/9/24 周日第一页，共三十五页。西药(xyo)成分：原料药、辅料有效成分明确、成分数量较少有效成分明确、成分数量较少作用机理较明确剂型较少生产工艺较简单(jindn)常量分析常量分析第二页，共三十五页。西药(xyo)制药工艺合成(hchng)混合压片包衣干燥第三页，共三十五页。中药(zhngyo)传统中药传统中药剂型种类多：丸、散、膏、丹成分太复杂成分太复杂：每一味(ywi)中药成百上千种成分，复方，大复方。但主要、指标成分较少。药理不明晰：有效成分、作用机理多不明确来源差异大：中药材有动、植、矿、金等来源；植物药具多，但又有根茎叶花果实种子等不同药用部位；不同产地（地块）、不同年限、不同采收季节药材品质不同。工艺较落后：传统的煎煮、浓缩。控制手段少：温度、压力、液位、流量、密度、时间、pH生产规范差：目前以手工操作为主，自动化程度低，人为因素影响较大。质量标准低：含量检测项很少；没有规定上下限。微量分析微量分析、甚至痕量分析现代中药现代中药创制新剂型：颗粒剂、注射剂、纳米、脂质体、缓控释等成分简化：去除(q ch)无效成分，保留有效成分药理明晰减少药材、原料差异通过提取物入药采用先进工艺：先进的提取、精制、浓缩、干燥等工艺实时在线质量分析与智能控制：实时在线分析中药质量的变化，根据质量实施控制规范生产：实行全自动化操作，减少人为因素，实施企业信息化改造，建立信息化企业提高质量标准：增设含量检测项；规定上下限第四页，共三十五页。中药(zhngyo)制药工艺炮制提取（多种提取方式）浓缩精制（醇沉、水沉、柱层析）混合、造粒压片、包衣干燥(gnzo)（多种干燥(gnzo)方式）制剂第五页，共三十五页。天然(tinrn)产物加工通常都有提取(tq)、纯化工艺。银杏提取物罗汉果提取物（罗汉果苷）可乐桅子提取物黄芩提取物黄芪提取物第六页，共三十五页。药用保健品如药酒中国劲酒：2006年产值12亿元。关键生产工艺：中药提取、精制、浓缩等。理念(l nin)：”按制药的标准来做保健品”同仁堂：国公酒。关键生产工艺：中药(zhngyo)提取。第七页，共三十五页。制药行业(hngy)监管中国(zhn u)SFDA：State Food and Drug Administration 美国FDA:Food and Drug AdministrationUSP:United States PharmacopoeiaEP:European PharmacopoeiaEMEA:European Agency for the Evaluation of Medicinal ProductsTGA:Australian Therapeutic Goods Administration第八页，共三十五页。药品质量控制系统(kn zh x tn)工程GAP/GACPGLPGMPGSPNIR光谱检测技术第九页，共三十五页。GMP vs.cGMPSFDA:GMP(药品生产质量(zhling)管理规范)FDA:cGMP(current Good Manufacture Practices)，动态(dngti)药品生产质量管理规范，它要求在产品生产和物流的全过程都必须验证。药品生产质量控制(kngzh)认证中药生产过程质量控制趋势:将在线分析技术、过程分析技术（PAT）引入中药生产过程质量控制，逐步达到cGMP的要求。中药生产过程质量控制现状:沿用传统过程控制方法，基于过程参数（温度、压力、流量、时间）进行控制第十页，共三十五页。NIR online detection and Intelligent Control for TCM manufacturing中药指纹图谱近红外光谱关联建模：智能智能计算算法智能控制自动控制控制方法：智能智能控制算法基于过程参数(温度、压力、流量、时间)的控制基于中药内在质量(成分含量、相似度、纯度)效益最优的控制质控模式：拟人智能智能的控制智智能能的的三三重重(sn zhn)含含义义基于中药内在(nizi)质量、效益最优的控制现代中药生产过程(GMP)执行器NIR光谱仪传感器工控机PLC生产过程控制自动控制自动控制智能控制智能控制第十一页，共三十五页。中药指纹图谱质量(zhling)控制方法中药(zhngyo)生产全面质量控制：原料、半成品、成品对中药生产工艺进行监控指纹图谱质量(zhling)控制已获得国际广泛认可：美国FDA、英国草药典、印度草药典、德国药用植物学会,中药指纹图谱 中药的整体特征模糊控制多指标成分定量 中药的个别成分定量精确控制第十二页，共三十五页。NIR技术(jsh)在制药领域中的应用在线近红外光谱仪与工厂DCS（集中控制系统）、APC（先进控制系统）进行无缝集成，配合化学计量学软件，特别适合于制药行业在线质量分析和过程控制西药生产(shngchn)的合成、分离纯化、发酵、混合、造粒和包衣等工艺过程以及包装线的半成品在线质量监测中药的提取、浓缩、干燥、混合、柱层析等工艺过程。第十三页，共三十五页。合成、发酵合成、发酵(f jio)过程：过程：可用于化学合成、生物发酵的过程监测、终点判断。第十四页，共三十五页。混合过程：混合过程：一般通过漫反射方式采集光谱，实时检测固体粉末的混合均匀度，保证每一批混合物都符合均匀度要求，同时可对药物成分进行含量测定。与传统方法相比，能够更加全面和及时(jsh)地反映混合均匀度变化，实现对混合均匀度的在线、精准控制。传统人工分析方法操作复杂，需要较长的检测时间和较高的检测费用，不能实时在线反映混合过程中的变化趋势。第十五页，共三十五页。造粒和包衣过程：造粒和包衣过程：实时在线检测水分、溶剂含量、颗粒(kl)度、包衣厚度等指标。第十六页，共三十五页。中药（天然产物）提取过程：中药（天然产物）提取过程：实时在线(zi xin)检测中药（天然产物）提取过程中有效成分的溶出趋势，实现对中药复杂化学成分群的实时、在线(zi xin)、无损的检测，判断提取过程终点。可适用于中药的水煎煮提取、有机溶剂回流提取、有机溶剂渗漉提取。第十七页，共三十五页。浓缩浓缩/减压浓缩过程减压浓缩过程：实时在线检测水分（溶剂）及目标成分含量、相对密度等，控制(kngzh)浓缩过程终点。第十八页，共三十五页。干燥过程：干燥过程：实时在线(zi xin)检测水分含量，对干燥过程进行反馈控制。第十九页，共三十五页。柱层析过程：柱层析过程：实时在线监测流出液的成分及其含量变化情况，准确判断(pndun)并控制流出液收集的起点和终点，保证质量、提高得率。第二十页，共三十五页。分离(fnl)纯化：不仅中药，西药因为合成产品的得率问题，也往往需要进一步分离纯化，经常用到柱层析。第二十一页，共三十五页。包装线半成品的在线包装线半成品的在线(zi xin)质量监测质量监测：例如片剂的铝塑包装，如果一片有问题（如破损、不完整、表面有污点、有裂缝等），则整板都报废或返工，因此，在半成品在包装线上需进行在线检测。另外，对于液体产品，灌封包装线也应当有近红外在线监测。目前，酒厂都有应用，小针剂、口服液等都需应用。第二十二页，共三十五页。成品的快速检测成品的快速检测：可实现所有个体的在线(zi xin)检测（如鉴别、表面完整度、均匀度、光洁度、水份检查等），较通常的事后抽样检查，可提高成品的合格率。第二十三页，共三十五页。西药西药NIR的应用的应用(yngyng)举例举例原料鉴定生产过程分析与控制(kngzh)产品分析第二十四页，共三十五页。中药(zhngyo)的NIR应用举例中药柱层析中药提取中药药粉(yofn)混合第二十五页，共三十五页。定性分析(dngxngfnx)原、辅料鉴别(jinbi)包装材料鉴别中药材产地、真伪、品质鉴别第二十六页，共三十五页。目标：1）柱层析生产过程全自动控制：溶剂(rngj)混配，上样，洗脱，柱再生2）在线质量分析：在线监测柱层析过程流出液的成分含量、品质3）智能控制：收集品质合格的流出液，效益最大化原料罐溶剂罐层析柱NIR第二十七页，共三十五页。柱层析过程自动控制(z dn kn zh)、智能控制基于工控机（上位机）和PLC（下位机）的柱层析生产(shngchn)过程自动控制系统。输入：流量计，液位计，阀门位置，NIR在线光谱仪质量分析数据输出：泵的启停、阀的开关。控制量：需要收集的流出液的质量。第二十八页，共三十五页。中药提取中药提取(tq)过程近红外在线质量分析过程近红外在线质量分析与智能控制系统与智能控制系统吉林敖东第二十九页，共三十五页。中药药粉混合均匀(jnyn)性近红外在线检测系统近红外光谱仪通过电池供电近红外光谱仪通过无线方式传送数据适合(shh)于初混、制粒后终混实时监测混合均匀度第三十页，共三十五页。中药(zhngyo)生产过程在线质量分析与智能控制系统一个系统一个系统(xtng)中药生产过程在线质量分析与智能控制系统 二个结合二个结合将中药HPLC指纹图谱多指标成分定量与近红外光谱在线检测结合在线质量分析与智能控制结合三个关键三个关键NIR/HPLC关联模型自动控制智能控制四个效果四个效果消除废品(fipn)，保证品质提高得率，节省资源降低能耗，节约能源减少污染，保护环境第三十一页，共三十五页。NIR在线光谱仪应用中的技术(jsh)问题取样方式取样方式：在线、侧线等取样方式检测方法检测方法：透射、透反射、漫反射等检测部件检测部件：各式光纤探头、流通池预处理预处理：过滤、脱气、恒温、稳流、抓样等防爆防爆：NIR在线检测仪及配套设备采用防爆技术系统集成与优化系统集成与优化：(1)与中药的质量控制要求接轨(ji u)；(2)与自控系统集成；(3)基于质量控制方式的生产过程优化。第三十二页，共三十五页。NIR主要厂商(chngshng)在制药行业的应用分析Bruker：流动(lidng)检测车（中检所）；微生物发酵，Thermo Fisher：天士力、正大青春宝；Brimrose：承德颈复康药业；美国，较多的西药混合均匀度在线检测装置FOSS：第三十三页，共三十五页。谢谢(xi xie)！第三十四页，共三十五页。内容(nirng)总结NIR制药行业(hngy)应用。2/27/2022。生产规范差：目前以手工操作为主，自动化程度低，人为因素影响较大。实时在线分析中药质量的变化，根据质量实施控制。提取（多种提取方式）。干燥（多种干燥方式）。浓缩/减压浓缩过程：。2）在线质量分析：在线监测柱层析过程流出液的成分含量、品质。基于工控机（上位机）和PLC（下位机）的柱层析生产过程自动控制系统。控制量：需要收集的流出液的质量。取样方式：在线、侧线等取样方式。谢谢第三十五页，共三十五页。