胃癌腹腔热灌注.ppt

CCCHP在期胃癌(wi i)(wi i)围手术期的应用河南省肿瘤医院普外科花亚伟 如何提高胃癌(wi i)的“根治”性 第一页，共四十页。治治 疗疗 现现 况况 进展期胃癌(Advanced Gastric Cancer,AGC)完全切除肿瘤及转移区域(qy)(qy)淋巴结后，局部复发率仍高达 50 以上，术后 5 年生存率也仅为1049。季加孚季加孚.胃癌外科治疗研究现状胃癌外科治疗研究现状(xinzhung)(xinzhung)与发展趋势与发展趋势 ；医学研究医学研究2008 372008 37第二页，共四十页。腹腔腹腔(fqing)灌注灌注手术(shush)化疗(hu lio)免疫介入放射治疗胃癌的多学科综合治疗第三页，共四十页。胃癌胃癌(wi i)(wi i)根治性概念的变化根治性概念的变化切除(qich)(qich)原发肿瘤切除受侵器官彻底清除区域淋巴结杀灭腹腔脱落癌细胞NCCNEMSOAJCC外科根治(gnzh)手术：切除原发肿瘤第四页，共四十页。胃癌根治胃癌根治(gnzh)(gnzh)概念需要进一步完善概念需要进一步完善手术解决的问题手术解决的问题原发肿瘤原发肿瘤切除(qich)(qich)受侵器官清除区域淋巴结根治手术后需要解决的问题根治手术后需要解决的问题(wnt)术中牵拉、挤压等操作使已经侵犯浆膜层术中牵拉、挤压等操作使已经侵犯浆膜层的胃癌的胃癌(T3 T3、T4)T4)细胞脱落。细胞脱落。切除转移淋巴结时，因切断淋巴管而切除转移淋巴结时，因切断淋巴管而引起存活的癌细胞溢出。引起存活的癌细胞溢出。出血导致癌细胞污染腹腔。出血导致癌细胞污染腹腔。腹膜损伤等原因提供了适合腹膜损伤等原因提供了适合“种子种子”种植的土壤。种植的土壤。第五页，共四十页。胃癌胃癌(wi i)(wi i)术后复发因素研究术后复发因素研究EGCEGCEGCEGC的总体复发率：的总体复发率：的总体复发率：的总体复发率：1.51.51.51.513.7%13.7%13.7%13.7%血行转移为多见血行转移为多见血行转移为多见血行转移为多见 淋巴淋巴(ln b)(ln b)(ln b)(ln b)转移其次转移其次 腹膜播散较少腹膜播散较少腹膜播散较少腹膜播散较少AGCAGCAGCAGC的总体复发率：的总体复发率：的总体复发率：的总体复发率：5050505070 70 70 70 腹膜播散多见（腹膜播散多见（腹膜播散多见（腹膜播散多见（60-79%60-79%60-79%60-79%）淋巴转移其次淋巴转移其次淋巴转移其次淋巴转移其次 血行转移为少见血行转移为少见第六页，共四十页。腹膜播散的主要腹膜播散的主要(zhyo)形式形式 腹膜癌结节（或腹膜种植(zhngzh)）(Peritoneal carcinomatosis)游离癌细胞 (Exfoliated tumor cells,or isolated tumor cells)细胞学涂片细胞学涂片(t pin)(t pin)癌标志物免疫组化方法癌标志物免疫组化方法RT-PCRRT-PCR方法方法胃癌术后复发因素研究胃癌术后复发因素研究第七页，共四十页。Ann Surg;2002,235:449-506189patientswithgastriccarcinomaduringlaparotomyPeritoneallavagecytology(CY)CEA/GAPDHmRNAratioswerequantifiedusingaRT-PCR腹腔内游离癌细胞腹腔内游离癌细胞 对预后有没有意义对预后有没有意义(yy)？依据？依据？第八页，共四十页。第九页，共四十页。6th 3.8105 cells/100 ml8th2.8 cells/100 ml 9th 0 cells/100 ml10th 0 cells/100 ml 对无浆膜侵犯胃癌切除后对无浆膜侵犯胃癌切除后 -腹腔腹腔(fqing)冲洗对游离癌细胞的清除冲洗对游离癌细胞的清除是是困难、有限的困难、有限的Clin Cancer Res 2003；9：67885切除后每次以生理盐水(shnglynshu)1L，共10次冲洗部位：上腹腔，胃左血管根部，肝固有动脉周围细胞学检测水平，9次生理盐水冲洗(chngx)后以后才能转阴第十页，共四十页。进展(jnzhn)期胃癌、22例 CY（+）/663 例无肉眼腹膜播散；均根治性切除手术 全腹腔大量冲洗全腹腔大量冲洗 开腹后冲洗，每次开腹后冲洗，每次1L，共，共12次次-Cytology 关腹前冲洗，每次关腹前冲洗，每次1L，共，共12次次-RT-PCR for CEAGastric Cancer 2002;5:16872关腹前关腹前，在，在RT-PCR检测检测(jin c)水平，水平，第第9次（次（9 L水）转阴水）转阴性性对有浆膜侵犯胃癌切除后对有浆膜侵犯胃癌切除后 -腹腔冲洗对游离癌细胞的清除腹腔冲洗对游离癌细胞的清除更更是是困难困难(kn nn)、有限的、有限的第十一页，共四十页。腹腔腹腔(fqing)游离癌细胞阳性率与游离癌细胞阳性率与T及侵出面积密切相关及侵出面积密切相关;低分化腺癌或弥漫浸润性癌腹腔游离癌细胞的检出率明显上升。低分化腺癌或弥漫浸润性癌腹腔游离癌细胞的检出率明显上升。(%)1007550250 T1 T 2 T3 T4 20cm2 17.7%75%22%24%72%Kaibara N,et al.Cancer 1987;60:136.Mikami Y.first International Gastric Cancer Congress.Bologna:,1995:1661.第十二页，共四十页。手术过程手术过程癌细胞胞脱落癌细胞进入血管的癌细胞进入淋巴管的癌细胞癌灶癌灶肿瘤进展切端阳性癌细胞胞癌细胞胞手术(shush)挤压第十三页，共四十页。腹腔灌注化疗腹腔灌注化疗(hu lio)(hu lio)概况概况 为提高为提高(t go)(t go)进展期胃癌进展期胃癌(Advanced Gastric Cancer,AGC)(Advanced Gastric Cancer,AGC)的治疗效果，腹的治疗效果，腹腔内化疗（腔内化疗（intraperitonealperfusion chemotherapyintraperitonealperfusion chemotherapy，IPCIPC）越来越受到重视；由于）越来越受到重视；由于其具有其具有显著的药代动力学优势显著的药代动力学优势显著的药代动力学优势显著的药代动力学优势，可达到预防与阻止淋巴结转移、远处转移、，可达到预防与阻止淋巴结转移、远处转移、减少或杀死腹腔脱落癌细胞的作用；从而延长患者生存期，改善其生活减少或杀死腹腔脱落癌细胞的作用；从而延长患者生存期，改善其生活质量，提高治疗效果。质量，提高治疗效果。该方法已成为多模式治疗的重要组成部分。该方法已成为多模式治疗的重要组成部分。该方法已成为多模式治疗的重要组成部分。该方法已成为多模式治疗的重要组成部分。Jeung HC,Rha SY,Jang WI,Noh SH,Chung HC.Treatment of advanced gastric cancer by palliative gastrectomy,cytoreductive therapy and postoperative intraperitoneal chemotherapy.Br J Surg 2002;89:460466Glehen O,Mohamed F,Gilly FN.Peritoneal carcinomatosis from digestive tract cancer:new management by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemohyperthermia.Lancet Oncol 2004;5:219228第十四页，共四十页。持续恒温循环热灌注持续恒温循环热灌注(gunzh)(gunzh)化疗化疗 1988年Fujimoto在腹腔化疗(IPCIPC，intraperitoneal intraperitoneal chemotherapychemotherapy，)的基础上，利用热疗能增加抗癌药疗效的热动力效应，综合性地把热疗和化疗相结合，首次(sh(sh u c)u c)利用腹腔热灌注化疗(IHPCIHPC ，intraperitoneal chemohyperthermiaintraperitoneal chemohyperthermia)技术治疗腹腔内恶性肿瘤，为腹腔恶性肿瘤的治疗提供了新途径。我科采用的是循环热灌注化疗（Coelom Continued Coelom Continued Circulatory Hyperthermia PerfusionCirculatory Hyperthermia Perfusion，CCCHP CCCHP），它是指通过循环灌注液的温度来控制腹腔的恒温。它非常类似北方的暖气供暖，室内的温度通过循环水的温度来调节。第十五页，共四十页。机机 理理1.热能能够在组织、细胞、分子等各个水平对肿瘤热能能够在组织、细胞、分子等各个水平对肿瘤产生影响产生影响*。尤其是高温（。尤其是高温（4243）引起的细）引起的细胞损伤胞损伤。肿瘤组织对热较正常组织敏感，加热对癌细胞有直接的毒性杀伤作用，42以上温度维持5060min对恶性肿瘤有明显的灭活效果；2.提高提高(t go)(t go)局部肿瘤组织的药物浓度局部肿瘤组织的药物浓度，高浓度的化疗药能克服肿瘤细胞的耐药性，从而更好地发挥抗癌作用；3.加热能提高肿瘤细胞对某些化疗药物的敏感性，加热能提高肿瘤细胞对某些化疗药物的敏感性，同时细胞的渗透性增强，肿瘤细胞微环境和药代动力同时细胞的渗透性增强，肿瘤细胞微环境和药代动力学的改变，强化了抗癌药的作用。学的改变，强化了抗癌药的作用。*.HILDEBRANDT B,WUST B.et al.The cellular and molecular basis of hyperthermia.Cirt Rev Oncol Hematol.,2002,43(1):33-56第十六页，共四十页。国外应用状况国外应用状况腹腔热灌注化疗已被越来越多的医疗机构认可和推广：腹腔热灌注化疗已被越来越多的医疗机构认可和推广：腹腔热灌注化疗已被越来越多的医疗机构认可和推广：腹腔热灌注化疗已被越来越多的医疗机构认可和推广：目前美国有目前美国有目前美国有目前美国有12家、意大利有家、意大利有4444家、西班牙有家、西班牙有家、西班牙有家、西班牙有8 8家转诊中心家转诊中心家转诊中心家转诊中心开展腹腔热灌注化疗治疗；开展腹腔热灌注化疗治疗；开展腹腔热灌注化疗治疗；开展腹腔热灌注化疗治疗；法国、意大利、荷兰已将腹腔热灌注化疗作为标准疗法；法国、意大利、荷兰已将腹腔热灌注化疗作为标准疗法；法国、意大利、荷兰已将腹腔热灌注化疗作为标准疗法；法国、意大利、荷兰已将腹腔热灌注化疗作为标准疗法；腹腔热灌注化疗也纳入腹腔热灌注化疗也纳入腹腔热灌注化疗也纳入腹腔热灌注化疗也纳入(nr)(nr)英国国家保健系统的标准治疗方英国国家保健系统的标准治疗方英国国家保健系统的标准治疗方英国国家保健系统的标准治疗方案；案；案；案；第十七页，共四十页。国外应用状况国外应用状况欧洲各国制订的胃肠道恶性肿瘤的治疗欧洲各国制订的胃肠道恶性肿瘤的治疗(zhlio)(zhlio)标准明确标准明确规定规定:胃肠道恶性肿瘤患者应首先应用腹腔镜腹腔探查胃肠道恶性肿瘤患者应首先应用腹腔镜腹腔探查胃肠道恶性肿瘤患者应首先应用腹腔镜腹腔探查胃肠道恶性肿瘤患者应首先应用腹腔镜腹腔探查进行临床分期，进行临床分期，进行临床分期，进行临床分期，已穿破浆膜层可能有腹腔种植转移的进已穿破浆膜层可能有腹腔种植转移的进展期胃肠道恶性肿瘤患者应在根治性切除术后辅助腹腔展期胃肠道恶性肿瘤患者应在根治性切除术后辅助腹腔热灌注化疗热灌注化疗，合并腹膜种植转移或伴有恶性腹水的晚期胃肠，合并腹膜种植转移或伴有恶性腹水的晚期胃肠道恶性肿瘤患者应首选腹腔热灌注化疗。道恶性肿瘤患者应首选腹腔热灌注化疗。第十八页，共四十页。Extensive intraoperative peritoneal lavage as a standard prophylactic strategy for Extensive intraoperative peritoneal lavage as a standard prophylactic strategy for peritoneal recurrence in patients with gastric carcinoma.peritoneal recurrence in patients with gastric carcinoma.METHODS:A total of 88 patients with CY+/P-from 1522 patients with METHODS:A total of 88 patients with CY+/P-from 1522 patients with advanced gastric cancer at multicenters were enrolled in this study and were advanced gastric cancer at multicenters were enrolled in this study and were randomly allocated to 3 groups:surgery alone group,surgery plus randomly allocated to 3 groups:surgery alone group,surgery plus intraperitoneal chemotherapy(IPC)group,and surgery plus EIPL and IPC intraperitoneal chemotherapy(IPC)group,and surgery plus EIPL and IPC(EIPL-IPC)group.(EIPL-IPC)group.Multicenter Study Multicenter Study；Randomized Controlled TrialRandomized Controlled Trial 日本学者日本学者 Kuramoto.MKuramoto.M在在20092009年进行了一个多中心及随机对照实验研究后提年进行了一个多中心及随机对照实验研究后提出：出：对于对于(duy)(duy)进展期胃癌进展期胃癌 将术中腹腔内灌洗将术中腹腔内灌洗+术中腹腔内化疗推荐作为术中腹腔内化疗推荐作为标准性的预防腹腔内复发的方法。标准性的预防腹腔内复发的方法。n nKuramoto MKuramoto M ，Japan.Japan.。Ann Surg.2009 Aug;250(2):242-6第十九页，共四十页。IHPC治疗治疗(zhlio)(zhlio)(zhlio)(zhlio)胃癌文献的胃癌文献的MetaMeta分析分析 治疗组比仅行根治术者治疗组比仅行根治术者治疗组比仅行根治术者治疗组比仅行根治术者3 3年生存的概率高年生存的概率高年生存的概率高年生存的概率高1.421.42倍倍倍倍 3 3个国家个国家个国家个国家(guji)(guji)1212篇文献，共篇文献，共篇文献，共篇文献，共23072307例，其中治疗组例，其中治疗组例，其中治疗组例，其中治疗组991991例，例，例，例，对照组对照组对照组对照组13161316例例例例根治术后行根治术后行根治术后行根治术后行IHPCIHPC 广医肿瘤医院、中山大学统计学教研室广医肿瘤医院、中山大学统计学教研室广医肿瘤医院、中山大学统计学教研室广医肿瘤医院、中山大学统计学教研室 进展期胃癌围手术(shush)期腹腔热关注化疗可以提高生存率，并不增加术后并发症的发生率和死亡率，临床应用安全有效。第二十页，共四十页。手术安全性及并发症灌注次数多少残留(cnli)(cnli)肿瘤大小化学性腹膜炎的影响腹腔粘连程度化疗药物的选择机体免疫状态影响影响(yngxing)围手术期围手术期CCCHP的问题的问题第二十一页，共四十页。BR-TRG-IBR-TRG-I型腹腔热灌注治疗系统型腹腔热灌注治疗系统型腹腔热灌注治疗系统型腹腔热灌注治疗系统 （广州保瑞医疗技术广州保瑞医疗技术广州保瑞医疗技术广州保瑞医疗技术(jsh)(jsh)有限公司有限公司有限公司有限公司）SFDASFDA检测报告：检测报告：检测报告：检测报告：控温精度控温精度控温精度控温精度 0.0.1616主主要要(zhyo)技技术术参参数数：国国际际先先进进2009年SFDA批准的三类(sn li)设备第二十二页，共四十页。根治性手术后以预防为目的：根治性手术后以预防为目的：腹腔内化疗仅适用于腹腔内化疗仅适用于、期期(M0)(M0)病例病例(可以完全切除病灶可以完全切除病灶););仅限于杀死腹腔内游离的癌细胞和淋巴结内仅限于杀死腹腔内游离的癌细胞和淋巴结内微转移癌灶微转移癌灶(10mm(10mm以以内，分组观察）；内，分组观察）；癌性腹水或腹腔冲洗液癌细胞阳性者癌性腹水或腹腔冲洗液癌细胞阳性者；大体类型大体类型Borrmann Borrmann、型者无法根治型者无法根治(gnzh)(gnzh)手术患者；手术患者；我院胃癌我院胃癌(wi i)应用的适应证应用的适应证第二十三页，共四十页。技术方法：技术方法：技术方法：技术方法：BR-TRG-IBR-TRG-I型腹腔型腹腔型腹腔型腹腔(fqing)(fqing)热灌注治疗系统热灌注治疗系统热灌注治疗系统热灌注治疗系统，控温精度，控温精度，控温精度，控温精度 0.0.2 2我院的标准：我院的标准：我院的标准：我院的标准：（）（）（）（）持续、恒温持续、恒温持续、恒温持续、恒温（43 43 0.0.2 2）、大容量（、大容量（、大容量（、大容量（3-53-53-53-5L L L L）、）、）、）、化疗或不化疗（氟尿嘧啶、卡铂、化疗或不化疗（氟尿嘧啶、卡铂、化疗或不化疗（氟尿嘧啶、卡铂、化疗或不化疗（氟尿嘧啶、卡铂、丝裂霉素等）、时间（丝裂霉素等）、时间（丝裂霉素等）、时间（丝裂霉素等）、时间（1 1 1 1h)h)h)h)（）术中或术后多次进行（）术中或术后多次进行（）术中或术后多次进行（）术中或术后多次进行（1-31-31-31-3次次次次,7,7,7,7天之内天之内天之内天之内）建立建立(jinl)(jinl)技术方法技术方法-CCCHP第二十四页，共四十页。插管水流方向临床技术方法建立：临床技术方法建立：高温高温(gown)（43 ）大容量）大容量（3-5L）循环灌注循环灌注60分钟分钟第二十五页，共四十页。我院开展我院开展(kizh(kizh n)n)情况情况自2011年5月开展以来三个月共进行113例，其中胃癌73人，结直肠癌25人，卵巢癌8人，胰腺癌3人，乳腺癌腹腔转移1人，胆管癌1人，腹腔腺癌细胞并腹水(fshu(fshu)1人（未查清原发灶）。期胃癌50人共进行灌注79人次，7天内灌注两次15人，灌注三次7人。第二十六页，共四十页。项目项目CCCHP组（组（73例）例）单纯手术组（单纯手术组（100 例）例）病变部位病变部位胃窦癌胃窦癌242433 33 胃体癌胃体癌18 18 26 26 贲门或胃底癌贲门或胃底癌31 31 41 41 TNM分期（术后）分期（术后）期期2 2 8 8期期12 12 22 22 A期期19 19 22 22 B期期31 31 35 35 期期9 9 13 13 手术方式手术方式 D2626278 78 D37 7 14 14 姑息手术姑息手术4 4 8 8 胃癌CCCHP组及单纯手术(shush)组资料第二十七页，共四十页。组别组别CEACEACA724CA724CA199CA199例数例数均值（均值（ng/mlng/ml）例数例数均值（均值（ng/mlng/ml）例数例数均值（均值（ng/mlng/ml）术前术前191922.2122.218.28.2252562.1362.1311.611.61313118.35118.3530.630.6术后术后171714.2614.265.55.5242433.8633.865.95.9131331.9631.964.94.9P0.050.050.05 期胃癌CCCHP组vs.单纯手术组的吻合口瘘发生率统计学差异(chy)无意义。第三十一页，共四十页。CCCHP副反应分析副反应分析(fnx)(fnx)高热（高热（39）组别组别例数例数发生数发生数比率比率CCCHP组组505016.00%16.00%（8 8）单纯手术组单纯手术组10010013.00%13.00%（1313）P P0.050.05 CCCHP组vs.单纯(dnchn)手术组的吻合口瘘发生率统计学差异无意义。第三十二页，共四十页。CCCHP副反应分析副反应分析肝肾功能肝肾功能(gngnng)(gngnng)异常异常组别例数肝肾功能异常发生数正常1-2倍2-3级 3倍以上CCCHP组50311153单纯手术组100691984P0.050.050.050.050.050.050.050.05 CCCHP组vs.单纯(dnchn)手术组的肝肾功能异常患者统计学差异无意义。第三十三页，共四十页。腹腔镜辅助腹腔镜辅助(f(f zh)zh)下探查及放置灌注管下探查及放置灌注管第三十四页，共四十页。术中应用术中应用(yngyng)(yngyng)第三十五页，共四十页。术中应用(yngyng)第三十六页，共四十页。同时应用化疗药物者有少数病人会出同时应用化疗药物者有少数病人会出现现(chxin)(chxin)以下副作用和并发症以下副作用和并发症骨髓抑制骨髓抑制(yzh)(yzh)、吻合口瘘吻合口瘘、肠穿孔、急性肾衰竭、黏连性肠梗阻、化学性腹膜炎、腹痛等;药物外渗;硬化性腹膜炎硬化性腹膜炎腹腔感染、切口裂开腹腔感染、切口裂开;导管阻塞、脱落;腹部局部淤斑与皮下出血;与灌注有关的肠麻痹、肠黏连与灌注有关的肠麻痹、肠黏连等情况等情况;灌注前后肝、肾功能损害灌注前后肝、肾功能损害;CCCHPCCCHP后体温升高后体温升高;化疗副反应 黄色表示我们应用(yngyng)过程中出现过的并发症和副反应。第三十七页，共四十页。CCCHP灌注次数、灌注液量、灌注时机、温度控制等操作与流程(lichng)(lichng)尚无定论，需要进一步研究明确；CCCHP临床安全性评估需要进一步验证；临床安全性评估需要进一步验证；CCCHP如何提高胃癌的疗效（如何提高胃癌的疗效（3年年20%；5年年15%）；）；对易腹腔种植的胃癌、大肠癌、卵巢癌、黏液癌、对易腹腔种植的胃癌、大肠癌、卵巢癌、黏液癌、胆系癌等的预防作用的研究。胆系癌等的预防作用的研究。展 望第三十八页，共四十页。第三十九页，共四十页。内容(nirng)总结 CCCHP在期胃癌围手术期的应用。腹膜癌结节（或腹膜种植）。尤其是高温（4243）引起的细胞损伤。Oncol Hematol.,2002,43(1):33-56。BR-TRG-I型腹腔热灌注治疗系统（广州保瑞医疗(ylio)技术有限公司）。根治性手术后以预防为目的：腹腔内化疗仅适用于、期(M0)病例(可以完全切除病灶)。CCCHP短期疗效分析肿瘤标志物（术前增高者与术后比较）。5年15%）第四十页，共四十页。