厂房与设施、设备培训.doc

第四章 厂房与设施
第一节　原　则（第三十八条----第四十五条）
厂房得选址、设计、布局、建造、改造与维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆与差错，便于清洁、操作与维护。
生产 厂区选址：含尘量、有害物含量、含菌量。
应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处得环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染得风险。
企业应当有整洁得生产环境；厂区得地面、路面及运输等不应当对药品得生产造成污染；
生产、行政、生活与辅助区得总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区与厂房内得人、物流走向应当合理。　
厂址选择要求：
1、不同地区、不同环境与不同季节得大气，含尘浓度、有害物含量、含菌浓度都有差异。选择在大气含尘浓度、含菌浓度较低，空气中有害物质较少与周围环境无严重污染源得地方，如农村、城市远郊等
2、尽量避开有严重污染得城市工业区，远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘、烟气与有害气体得工厂、贮仓、堆场等有严重空气污染，振动或噪声干扰得地方
3、由于条件限制，在位于严重空气污染源得最大频率风向得上风侧或全年最小频率风向得下风侧，并在工程设计中采取有效得技术措施，以确保洁净生产环境得技术要求。
4、为减少污染，道路应选用整体性好、发尘量少得材料，减少甚至不得有裸土，草坪绿化，沥青硬化。绿化树种应选用不产生花絮、绒毛、粉尘等对大气有不良影响得树种。夹竹桃、月季花等
5、厂房分为洁净室（区）、洁净室辅助用房、公用动力房、办公管理用房等。设置防微振得精密设备、仪器或产品生产过程中要求防微振时，振源振动影响做出评价
6、 兼有原料药与制剂生产得药厂，原料药生产区应位于制剂生产区全年最大频率风向得下风侧。三废化处理，锅炉房等有严重污染得区域应置于厂得最大频率下风。
7、青霉素类高致敏性药品生产厂房应位于厂区其她生产厂房全年最大频率风向得下风侧。
8、动物房得设置应符合国家医药管理局《实验动物环境与设施》GB/T14925得有关规定。
9、 医药工业洁净厂房周围宜设置环形消防车道（可利用交通道路），如有困难时，可沿厂房得两个长边设置消防车道。
设计要求：合适得空间设计、合理得人物流、恰当得隔离设计，适当得建筑装修材料
企业应当有整洁得生产环境；厂区得地面、路面及运输等不应当对药品得生产造成污染；
生产、行政、生活与辅助区得总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区与厂房内得人、物流走向应当合理。　
（一） 在工程设计中采取有效得技术措施，以确保洁净生产环境得技术要求。
（二）道路选用整体性好、发尘量少得材料，无裸土，草坪绿化，沥青硬化。绿化树种：不产花絮、绒毛、粉尘如夹竹桃、月季花等；
（三）洁净室（区）、洁净室辅助区、公用动力房、办公区、仓储区等合理设置布局。
应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品得质量。应当按照详细得书面操作规程对厂房进行清洁或必要得消毒。
厂房应当有适当得照明、温度、湿度与通风，确保生产与贮存得产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。
照明 300lxs，温度18-26度，湿度45-65%。 通风40m3/h； 自净
厂房、设施得设计与安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要得措施，避免所使用得灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。
应当采取适当措施，防止未经批准人员得进入。生产、贮存与质量控制区不应当作为非本区工作人员得直接通道。（门禁系统）　
应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后得竣工图纸。
厂房、空调净化系统、纯化水、注射用水
确保竣工图纸得信息与现场一致，以设施维护、设备验证、变更控制等工作有效实施。
第二节　生产区（第四十六条----第五十六条）
为降低污染与交叉污染得风险，厂房、生产设施与设备应当根据所生产药品得特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局与使用，并符合下列要求：
（一）应当综合考虑药品得特性、工艺与预定用途等因素，确定厂房、生产设施与设备多产品共用得可行性，并有相应评估报告；
（二）生产特殊性质得药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其她用活性微生物制备而成得药品），必须采用专用与独立得厂房、生产设施与设备。青霉素类药品产尘量大得操作区域应当保持相对负压，排至室外得废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其她空气净化系统得进风口
（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立得空气净化系统）与设备，并与其她药品生产区严格分开；
（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立得空气净化系统）与设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要得验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施与设备；
（五）用于上述第（二）（三）（四）项得空气净化系统，其排风应当经过净化处理；
（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响得非药用产品。
生产区与贮存区应当有足够得空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品与成品，避免不同产品或物料得混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。
应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制与空气净化过滤，保证药品得生产环境符合要求。
　　洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间得压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别得不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当得压差梯度。
　　口服液体与固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等生产得暴露工序及其直接接触药品得包装材料最终处理得暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区得要求设置，企业可根据产品得标准与特性对该区域采取适当得微生物监控措施。
洁净区得内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。
各种管道、照明设施、风口与其她公用设施得设计与安装应当避免出现不易清洁得部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。
排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌得装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁与消毒。（在排水管道设计U形弯或洁净区内外同时设置阀门。）
制剂得原辅料称量通常在专门设计得称量室内进行。
称量单元得设计要求：
·防止粉尘飞扬，控制粉尘流向
·气流得速度不应对称重得衡器造成影响
·物料、衡器、人员得位置应确定并经验证－不遮挡气流、不造成风险
合理得送风；灰尘控制措施；易于清洁得表面；不存在灰尘聚集得地方。
物料，产品，操作者得保护
产尘操作间（如干燥物料或产品得取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门得措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。
捕尘间得设置：
很多药品灰尘具有可燃易爆得特点，燃烧性灰尘明显聚集得操作应做好爆燃防护：灰尘收集器一般置于厂房外；置于厂房内必须紧贴泄爆面；有防爆装置得，则灰尘收集器可于厂房内任意安置。
用于药品包装得厂房或区域应当合理设计与布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。
生产区应当有适度得照明，目视操作区域得照明应当满足操作要求。
生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。
第三节　仓储区（第五十七条----第六十二条）
仓储区应当有足够得空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回得原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品与成品等各类物料与产品。
仓储区得设计与建造应当确保良好得仓储条件，并有通风与照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品得贮存条件（如温湿度、避光）与安全贮存得要求，并进行检查与监控。
阴凉库得温度（要进行确认）
高活性得物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全得区域。
接收、发放与发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）得影响。接收区得布局与设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要得清洁。
如采用单独得隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目得标识，且只限于经批准得人员出入。
不合格、退货或召回得物料或产品应当隔离存放。
如果采用其她方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等得安全性。
u 通常应当有单独得物料取样区。取样区得空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其她区域或采用其她方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。第四节　质量控制区（第六十三条----第六十七条）
u 质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物与放射性同位素得实验室还应当彼此分开。
u 实验室得设计应当确保其适用于预定得用途，并能够避免混淆与交叉污染，应当有足够得区域用于样品处置、留样与稳定性考察样品得存放以及记录得保存。
u 必要时，应当设置专门得仪器室，使灵敏度高得仪器免受静电、震动、潮湿或其她外界因素得干扰。如天平
处理生物样品或放射性样品等特殊物品得实验室应当符合国家得有关要求。
　　实验动物房应当与其她区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立得空气处理设施以及动物得专用通道。（江苏省实验动物管理委员会 省科技厅）（大鼠、小鼠、豚鼠、兔子、猫、狗、猴子）
第五节　辅助区（第六十八条----第七十条）
休息室得设置不应当对生产区、仓储区与质量控制区造成不良影响。
更衣室与盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区与仓储区直接相通。
维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内得维修用备件与工具，应当放置在专门得房间或工具柜中。
厂房与设施（无菌附录）
洁净度
级别
悬浮粒子最大允许数／立方米
静态
动态
≥ 0、5 μm
≥ 5、0 μm
≥ 0、5 μm
≥ 5、0 μm
A级
3520
20
3520
20
B级
3520
29
352000
2900
C级
352000
2900

29000
D级

29000
不作规定
不作规定
u A级区
高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶与直接接触无菌制剂得敞口包装容器得区域、无菌装配或连接操作得区域等。
采用单向流操作台（罩）维持该区得环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0、36-0、54m/s。
应有数据证明单向流得状态并经过验证。
应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验得录像）。
u B级区设计原则：1、满足工艺流程得需要，2、尽量减少无效面积，3、保护A级区域不受污染
u 暂存区，辅助区，工器具存放区，应尽量减少无关人员在B级区得滞留
u 气流组织形式按气流流动状态分乱流与层流两种形式。
u 层流又分垂直单向流与水平单向流。
u 洁净室有乱流洁净室、垂直单向流洁净室与水平单向流洁净室。
u FFU's单向流（层流）装置
“风机过滤器单元” （Fan Filter Units）就是一种自带动力、具有过滤功效得模块化得末端送风装置。
u B级区
无菌配制与灌装等高风险操作A级区所处得背景区域。
u C级与D级区
药品生产过程中重要程度较低操作步骤得洁净区。
u 单向流 区分百级与低于百级洁净室得重要分水岭。
A级：操作者整体进入？
B级：2010版，单向流、乱流均可
u 第十条
（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区得悬浮粒子应当达到表中得“静态”标准。
·自净，代表系统对洁净室洁净状态得恢复能力
·自净时间越短，空气净化能力越强
u 洁净厂房得设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要得进入。B级洁净区得设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部得操作。（ B级洁净区得设计应充分考虑观察窗与监控操作平面）
u 为减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内货架、柜子、设备等不得有难清洁得部位。门得设计应当便于清洁。
u 无菌生产得A/B级洁净区内禁止设置水池与地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当得设计、布局与维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能得装置以防倒灌。同外部排水系统得连接方式应当能够防止微生物得侵入
u 应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣得不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物与微粒污染。更衣室应当有足够得换气次数。更衣室后段得静态级别应当与其相应洁净区得级别相同。必要时，可将进入与离开洁净区得更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣得第一阶段。
u 气锁间两侧得门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（与）声学得报警系统防止两侧得门同时打开。
u 在任何运行状态下，洁净区通过适当得送风应当能够确保对周围低级别区域得正压，维持良好得气流方向，保证有效得净化能力。
u 应当特别保护已清洁得与产品直接接触得包装材料与器具及产品直接暴露得操作区域。
u 当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌得物料与产品时，空气净化系统得送风与压差应当适当调整，防止有害物质外溢。必要时，生产操作得设备及该区域得排风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）
u 第三十三条 应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验得录像）。
u 第三十四条 应设送风机组故障得报警系统。应当在压差十分重要得相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。
u 第三十五条 轧盖会产生大量微粒，应当设置单独得轧盖区域并设置适当得抽风装置。不单独设置轧盖区域得，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。
第五章 设 备
原则:根据不同产品；考虑生产研发新产品；不同剂型；维护保养；不同工艺要求；设备更新；生产规模 /批生产量；清洁消毒灭菌。
生命周期得管理原则：（一）项目计划（二）设计制造（三）设计确认（DQ）（四）设备得安装、调试与使用。（IQ、PQ、OQ）（五）设备使用与清洁（六）设备维护与维修（七）故障分析与纠正行动（八）设备变更（九）设备报废。
（一）项目计划：
1、根据上述原则确定需求：立项需纳入变更控制程序并经评估GMP风险，过程跟踪，经批准后立项。
2、GMP风险评估小组应包括生产、质量、设备维修部门经理、维修工程师、操作人员、维修计划员等对设备进行打分，确定设备等级。
3、设备评估考虑因素（1）关键影响因素：质量/生产/影响因素/设备利用率/安全环境影响因素（2）设备因素：可靠性/故障发生率/维护成本
4、评估对产品质量有影响得设备要进行验证，对一般设备进行试运行。
5、制定需求计划前应起草用户需求文件（URS），依据此进行设备调研/选型/确定方案预算批准后购买。
（二）设计制造
1、依据用户需求与技术要求设计，特别就是非标设计，生产/质量/工程/维修多部门人员共同参与新设备设计
2、设计制造得有效监督，进行工厂验收测试（FATfactory acceptance test）
3、测试草案经预先批准并按照草案检测，形成最终测试报告，作为设备技术资料存档。
（三）设计确认（DQ）证明厂房设备设施得设计符合预定用途与GMP要求，满足用户需求、设备功效得以实施。
1、设计确认文件应完成设计之前起草，对用户需求进行专业分解，并逐项确定可接受标准，对关键项目要求理论计算或阐明设计依据。 用户需求得各项要求就是否合理考虑，尤其就是避免污染/交叉/混淆/差错得功能措施。
2、 对设备关键参数应有设计计算书，关键材料应有选材说明书
3、设计符合各专业设计标准
（四）设备得安装、调试与使用。（IQ 、OQ 、PQ）
1、IQ：设备外观包装、规格型号、零部件、附属仪器仪表、随机备件、工具、说明书及其她材料逐项核对，记录存档。安装调试过程符合行业标准并对施工全过程检查验收。
2、OQ、PQ运行确认与性能确认文件按照用户需求与设计确认文件经预先审核 批准并执行，形成报告归档。
3、设备启用前应建立基本信息档案，包括：设备技术参数、仪表校验、维修计划、财务信息、售后服务、设备技术资料、备件计划、设备标准操作程序、清洗清洁操作程序、设备运行日志等内容。
4、操作维修人员得到相应培训。
（五）设备使用与清洁 按照《标准操作程序》、《 清洗清洁操作程序》进行操作设备，并进行日常保养。
（六）设备维护与维修 应有预防维修计划、日常保养计划与实施内容，主要包括检查/清洁/调整/维修/更换零件。
（七）故障分析与纠正行动 对导致质量风险得问题或较大与较频繁得设备故障，应成立设备故障分析评估小组，按照事前制定程序进行分析与纠正行动。 维修部门可建立故障趋势图，通过回顾与分析，进行预防性维护。
（八）设备变更 任何功能、用途、位置等方面得更改都需进行变更审批。如设备转移/改造、停用，经风险评估后执行。
（九）设备报废 应建立确定标准，如主要结构陈旧、精密度低、生产率低/多次维修后不符合要求不能再改装使用。终止设备维护计划、仪表校验计划与备件购买计划，相关细细归档。
第一节　原　则（第七十一----七十三条）
设备得设计、选型、安装、改造与维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆与差错得风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行得消毒或灭菌。
烘干设备进风、出风检查
冻干机呼吸器得检查
一、设备设计选择原则
（一）设计与选型与生产规模及批生产量相适应。
（二）结构简单，表面光洁、平整、耐腐蚀。
（三）设备易清洗、消毒。
（四）设备材质耐腐蚀，不反应、不吸附、不释放微粒。
（五）润滑剂、冷却剂等不污染药品或容器。
（六）灭菌设备与药品生产相适应，双扉门，可监测。
（七）管道连接自动焊接，少卡箍，不用螺纹连接与球阀 。
（八）保温材料、密封材料、过滤材料、垫圈垫片等无毒、不污染药品、环境。
（九）设备自动化程度高。
（十）药材筛、选、洗、切、蒸、炒、炙、煅符合操作要求。
（十一）毒性药材用专门设备、容器及辅助设施。
（十二）提取、浓缩设备宜密闭，药液输送管道易清洗、消毒或灭菌。
（十三）生产设备考虑验证。
应当建立设备使用、清洁、维护与维修得操作规程，并保存相应得操作记录。
应当建立并保存设备采购、安装、确认得文件与记录。
第二节　设计与安装（第七十四----七十八条）
生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触得生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。
应当配备有适当量程与精度得衡器、量具、仪器与仪表。
应当选择适当得清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。
设备所用得润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当得润滑剂。（级别相当：就是指润滑剂没有明确标明符合食用级要求，但企业应进行评估以证明其与食用标准相当）
生产用模具得采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。
第三节　维护与维修（第七十九----八十一条）
设备得维护与维修不得影响产品质量。
应当制定设备得预防性维护计划与操作规程，设备得维护与维修应当有相应得记录。
经改造或重大维修得设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。
第四节　使用与清洁（第八十二----八十九条）
主要生产与检验设备都应当有明确得操作规程。
生产设备应当在确认得参数范围内使用。
应当按照详细规定得操作规程清洁生产设备。
生产设备清洁得操作规程应当规定具体而完整得清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂得名称与配制方法、去除前一批次标识得方法、保护已清洁设备在使用前免受污染得方法、已清洁设备最长得保存时限、使用前检查设备清洁状况得方法，使操作者能以可重现得、有效得方式对各类设备进行清洁。
　　如需拆装设备，还应当规定设备拆装得顺序与方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌得具体方法、消毒剂得名称与配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许得最长间隔时限。
已清洁得生产设备应当在清洁、干燥得条件下存放。
用于药品生产或检验得设备与仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护与维修情况以及日期、时间、所生产及检验得药品名称、规格与批号等。
生产设备应当有明显得状态标识，标明设备编号与内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物得应当标明清洁状态。
不合格得设备如有可能应当搬出生产与质量控制区，未搬出前，应当有醒目得状态标识。
主要固定管道应当标明内容物名称与流向。
第五节 校准（第九十----九十五条）
强制检定得工作计量器具实施检定得有关规定（试行）（1991年8月6日，国家技术监督局发布）
一、凡列入《中华人民共与国强制检定得工作计量器具目录》并直接用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测方面得工作计量器具，以及涉及上述四个方面用于执法监督得工作计量器具必须实行强制检定。
应当按照操作规程与校准计划定期对生产与检验用衡器、量具、仪表、记录与控制设备以及仪器进行校准与检查，并保存相关记录。校准得量程范围应当涵盖实际生产与检验得使用范围。
应当确保生产与检验使用得关键衡器、量具、仪表、记录与控制设备以及仪器经过校准，所得出得数据准确、可靠。
应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具得名称、编号、校准有效期与计量合格证明编号，确保记录得可追溯性。
衡器、量具、仪表、用于记录与控制得设备以及仪器应当有明显得标识，标明其校准有效期。
不得使用未经校准、超过校准有效期、失准得衡器、量具、仪表以及用于记录与控制得设备、仪器。
在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备得，应当按照操作规程定期进行校准与检查，确保其操作功能正常。校准与检查应当有相应得记录。
第六节　制药用水（第九十六----一百零一条）
制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共与国药典》得质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。
水处理设备及其输送系统得设计、安装、运行与维护应当确保制药用水达到设定得质量标准。水处理设备得运行不得超出其设计能力。
纯化水、注射用水储罐与输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐得通气口应当安装不脱落纤维得疏水性除菌滤器；管道得设计与安装应当避免死角、盲管。
纯化水、注射用水得制备、贮存与分配应当能够防止微生物得滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。 （水流大于速度0、9m/s最大3m/s一般1、5米）
应当对制药用水及原水得水质进行定期监测，并有相应得记录。
应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。
设备-无菌附录
第十条（四） 悬浮粒子得监测系统应当考虑采样管得长度与弯管得半径对测试结果得影响。
除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。
生产设备及辅助装置得设计与安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养与维修。需灭菌得设备应当尽可能在完全装配后进行灭菌。（冻干机、除尘器、包衣机后箱应考虑震动对整体结构得影响）
无菌药品生产得洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应得洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要得测试以确认仍能达到规定得洁净度级别要求。
在洁净区内进行设备维修时，如洁净度或无菌状态遭到破坏，应当对该区域进行必要得清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可重新开始生产操作。
关键设备，如灭菌柜、空气净化系统与工艺用水系统等，应当经过确认，并进行计划性维护，经批准方可使用。
过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉得过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。
进入无菌生产区得生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器与呼吸过滤器得完整性。
设备所需得润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药得质量。当任何偏离上述要求得情况发生时，应当进行评估与恰当处理，保证对产品得质量与用途无不良影响。
生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染得措施。
使用同一设备生产多种中间体或原料药品种得，应当说明设备可以共用得合理性，并有防止交叉污染得措施。难以清洁得设备或部件应当专用。
空气净化系统（HVAC）
三方面作用：保护产品、保护人员、保护环境。
让操作者舒适、满意，提高生产效率；舒适与否，直接影响操作者得微粒产生量。
空气净化系统不就是良好得工艺、设施、设备设计与良好得操作工序得代替物，它不能清洁已经污染得表面。
需特别指出得就是，她不能控制有过量污染物产生得工艺，也不能作为不良设计或不良设备维护得补偿措施。当调查一个普通得受怀疑得区域，空气净化系统很少会就是持续性污染问题得原因或解决方法。
空气净化系统：具有空气净化能力得空调系统。
其功能：加热、冷却、除湿、加湿；对空气进行预过滤、中间过滤、末端过滤；调整送、回风量，控制压差；控制气流组织形式。
注意：
新风入口环境：排风口与通风竖管必须尽量远离入风口。
排风与通风口：位置应尽可能高，以避免二次污染。
空气加热器：表面式加热器；电加热器。
空气冷却器：管内通入冷媒，管外流过空气。
空气加湿器：等焓加湿 喷雾加湿：将常温水喷成雾状混入空气
等温加湿 喷蒸汽加湿：把水蒸气喷入空气中
减湿处理：固体吸湿剂、液体吸湿剂；冷却盘管系统会产生大量得冷凝水，必须及时排除，以免造成微生物污染。
除菌原理：微生物必须附着在颗粒物上存在。过滤去除空气中得颗粒物，即达到除菌得目得。外界空气--------过滤。人员/物料-------缓冲间。 生产操作--------换气、沉降。
过滤器类型：初效：大于10um尘粒，其计数效率（对于0、3um得尘粒）小于20%
中效：1~10um尘粒，其计数效率（对于0、3um得尘粒）为20%~90%
亚高效：小于5um得尘粒，其计数效率（对于0、3um得尘粒）为90%~99、9%
高效：小于1、0um得尘粒，其计数效率（对于0、3um得尘粒）大于99、97%
过滤器更换原则：初效过滤器与中效过滤器：根据过滤器初阻力值而定；高效过滤器：过滤效率、气流速度，在初效过滤器、中效过滤器更换后还未达到要求时。
检漏测试-- DOP测试法
u 发生气溶胶：金刚砂； 邻苯二甲酸二辛酯。
u 这两种物质不支持微生物得生长
u 必须在高效过滤器上风头设计相应得气溶胶入口
u A/B级区DOP检测允许得最高浓度0、01%
u 洁净室送风量：单向流洁净室=洁净室断面面积×风速；
非单向流洁净室=洁净室容积×换气次数（次／小时）。
u 换气次数：根据《洁净厂房设计规范》要求：C级：15—25次∕小时；D级：10—15次∕小时
u 洁净室新风量：取其以下三方最大值
u 补偿室内排风与保持室内正压值所需得新风量
u 室内每人每小时新风量保证不少于40立方米
u 乱流洁净室总送风量得10%，平行流洁净室总送风量得2%
u 《洁净厂房设计规范》GB 50073-2001
u 送风、回风与排风系统得启闭应联锁。正压洁净室联锁程序为先启动送风机，再启动回风机与排风机；关闭时联锁程序应相反。
u 净化空调系统得风机宜采取变频措施
u 关键性参数-----压差
u 维持足够得压差，防止气流倒流；但就是压差也不就是越高越好，否则会造成乱流
u 整体压差系统调整
u 考虑各种因素造成得影响，如设备与房间得排风系统
u 门开启方向为气压高得一方
气流组织：层流、乱流
u 多品种口服制剂生产区，应防止粉尘在生产不同产品得区域间流动
u 定向气流运动与压差系统可防止尘埃扩散
u 一般来说，走廊应对各个房间维持正压，而各房间得气压应高于大气压
u 气流形式确定
u 用烟雾或其她可视悬浮微粒发生器，形成可视得气流形式，证明所有得空气流均符合要求。
u 确认气流与设备间得相互作用，演示空气动力学障碍得有效性。
u 可在静态模式下采用此法，以证明洁净室无死角、回风、泄漏或者扰流波
u 所有测试资料应通过影音设备记录并存档
空气净化系统检 查 关 注 要 点
安装确认要点：文件确认；设备安装确认；风管安装确认；关键仪表得校准与确认；高效过滤器得布置与安装确认；偏差报告。
运行确认要点：验证用仪器校准确认；高效过滤器完整性检查；房间风量与换气次数；洁净区梯度压差测试；房间温湿度测试；气流流形（影像记录）；自净时间测试；洁净度测试（静态）；人员确认；偏差报告
性能确认要点：验证用仪器校准确认；系统标准操作过程确认；验证取样计划；洁净度测试（动态）；房间温湿度测试；洁净区梯度压差测试；洁净区微生物测试。
制 药 用 水
u 第五节 制药用水
– 最广泛使用得物质、原辅料
– 生产，加工，配制，清洁与质量检验
– 具有独特得化学性质
– 溶解，吸收，吸附，悬浮各种化合物与污染物
– 生产、检验时立即使用，无法在使用前按批检验并放行
– 在制药业，必须分级管理与使用
– 关注微生物污染（生产、储存、配送）
预处理阶段：凝聚与絮凝； 初滤与多介质过滤器； 软化
纯化水生产步骤：
u 过滤
u 消毒
u 反渗透（RO）或去离子 (DI)
u 蒸馏或超滤
u 混凝：主要针对原水中藻类、胶体、颗粒物等
u 机械过滤：主要针对原水中得固体杂质
u 活性炭吸附：吸附粒径较小得有机杂质；吸附水中残余氯离子
u 离子交换：去除水中得金属离子；阴床、阳床分开，或设计成混床；
u 离子交换系统应进行定期再生处理：阳离子树脂：使用盐酸或硫酸；阴离子树脂：使用氢氧化钾或氢氧化钠。
u 反渗透技术
杂质去除范围广、脱盐率高：无机盐类、有机物杂质、细菌、病毒。
膜得清洗：低压水冲洗法：就是除去膜表面上得污物，一般在每次运行结束后即进行冲洗；
化学药剂清洗法：就是除去膜上得金属氧化物与有机物等，一般应定期进行。
u 电渗析：利用半透膜得选择透过性来分离不同得溶质粒；子（如离子）得方法称为渗析。
u EDI系统：将电渗析与离子交换技术相结合，从而达到水纯化目得。 容易实现全自动控制，连续出水，水质稳定；不需酸碱再生，不会因再生而停机。
u 水质得监测
u 电导率：
u 监测水中可导电离子杂质（无机物）
u 电导率为电阻率得倒数，单位为微西门子/厘米（μS/CM）
u 随温度变化而变化
u 25℃，纯化水为5、1，注射用水为1、3
u 总有机碳（TOC）≤0、50mg/L：
u 监测水中聚合碳杂质（有机物，微生物，部分微粒）
u 注射用水：必做项目
u 纯化水：（与易氧化物选其一）
制药用水系统检查关注要点
系统安装确认
v 文件确认
v 制备装置确认
v 分配系统确认：管道焊接头拍片；管道得清洗、钝化；盲管、死角（6D、3D）；阀门：隔膜阀
v 仪器仪表校准
系统运行确认
v 各个设备按设计要求运行
v 各个设备性能参数符合要求：杂质得去除；阴阳离子得去处；储水罐得加热保温；产量。
v 水质得预先测试及分析
v 系统得消毒、灭菌确认
系统性能确认
三阶段法：第一阶段：2-4周。产水不能用于药品生产；第二阶段：2-4周。产水可用于药品生产。第三阶段：52周。产水可用于药品生产。
第一阶段：按计划进行化学与微生物检测；每日对原水取样，以检验其质量；每日在各个纯化步骤后取样检验；每日对各个使用点以及其她确定得取样点进行取样检验。
第二阶段：证明系统在确定得范围内能够稳定运行；证明系统按照SOP运行，能够保质保量得生产、配送制药用水
第三阶段：证明系统持续可靠得性能；评估季节等自然条件变化对系统得影响。
系统回顾性审核：变更情况；性能表现；质量趋势；偏差及调查。
压 缩 空 气 系 统
压缩空气系统：压缩机润滑油混入；空气本身含有得固体颗粒与水分。
压缩空气生产工艺流程：吸入过滤器—空压机—冷却器—储气罐—前置过滤器—精密过滤器—干燥装置—后置超精密过滤器—除味过滤器—灭菌过滤器—输气管网—终端过滤器—使用点。
压缩空气过滤器类型：
前置过滤器：滤除≥1μm；精密过滤器：滤除0、01~1μm；超精密过滤器：滤除0、01μm以上；除味过滤器：除油、异味；除菌过滤器：0、2μm。
精密过滤器：Q级：滤除5μm杂质，滤油含量5ppm；P级：滤除1μm杂质，滤油含量0、5ppm；S级：滤除0、01μm杂质，滤油含量0、01ppm；C级（活性炭滤芯）：滤除0、03μm杂质，滤油含量0、003ppm；超精密过滤器：滤除0、01μm以上。
压缩空气控制指标：含水量：0、01mg/m3；CO、CO2：0、005ppm；含尘粒量；含菌量。
压缩空气检查要点：
1、直接与药品接触得压缩空气终端就是否有过滤装置；滤芯得材质及更换规定。
2、压缩空气三级过滤就是否有压差监控装置。
3、就是否根据压缩空气使用洁净区不同，制定不同得监控标准。