免疫和炎症相关信号通路.doc

免疫与炎症相关信号通路一、 J/tatglg：6Recetray ak与Stt就是许多调节细胞生长、分化、存活与病原体抵抗信号通路中得关键部分。就有这样一个通路涉及到6(gp1)受体家族,它帮助调节B细胞得分化,浆细胞生成与急性期反应。细胞因子结合引起受体得二聚化同时激活受体结合得Jk蛋白,活化得蛋白对受体与自身进行磷酸化。这些磷酸化得位点成为带有2结构得St蛋白与接头蛋白得结合位置，接头蛋白将受体与M激酶,PI激酶/Akt还有其她得通路联系在一起。受体结合得Sta蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目得基因得表达。细胞因子信号传导抑制分子（SCS)家族得成员通过同源或异源得反馈减弱受体传递得信号。ak或Stat参与其她受体蛋白得信号传导,在下面Jak/St使用表格中有这方面得列举。研究人员已经发现Sta与Sta在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不就是aks组成性激活。 JK/SAT途径介导细胞因子得效应,如促红细胞生成素，血小板生成素，G-CSF,这些细胞因子分别就是用于治疗贫血,血小板减少症与中性粒细胞减少症得蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路,干扰素可以用来作为抗病毒与抗增殖剂.研究人员发现,失调得细胞因子信号有助于癌症得发生。异常得IL6得信号或导致自身免疫性疾病,炎症,癌症,如前列腺癌与多发性骨髓瘤得发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试Stat3具有潜在促癌性（原癌基因),在许多癌症中持续得表达。在一些癌细胞中,细胞因子信号传导与表皮生长因子受体(GFR)家族成员之间存在交流. ak激活突变就是恶性血液病中主要得分子机制。研究人员已经在Ja2假激酶域中发现一个特有得体细胞突变(V617F），这个突变常常发生于真性红细胞增多症,原发性血小板增多症与骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jk2得病理激活,同时激活控制红细胞，巨核细胞与粒细胞增殖分化得促红细胞生成素(EPO),血小板生成素(TPO)与GSF等得受体。而k1得功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病(ALL）患者中。此外,在儿童唐氏综合症-ALL以及小儿唐氏综合症患者中已发现Jak2假激酶域683（R683G或者 eltaRE）附近得突变。二、 N-BSignling FBRel蛋白包括NFB p100，FB15/lo5，c-Rel，RlA/p6与Rel。这些蛋白均形成二聚体转录因子,它们控制得基因调控众多得生物学过程如先天性与获得性免疫，炎症,应激反应,B细胞形成,淋巴器官得生成.在经典得通路中,-B/R与IB结合并被其抑制。促炎症因子,LP，生长因子与抗原受体激活IKK复合体(包含IKK，IK与NMO)，后者磷酸化IB蛋白,导致IB蛋白被泛素化与溶酶体降解，于就是-B被释放出来。活化得NF进一步被磷酸化激活并转移入核,N-B或单独或与其她转录因子如AP1,Ets与at结合诱导靶基因得表达。在另一条kB途径中,NFB2p10/e复合体以未激活得状态停留在胞浆中.一些受体得激活,如LR,C与3激活激酶IK,激活得NI而后又激活KK复合体,后者对F-B2p10得羧基端氨基酸进行磷酸化.磷酸化得NB2 p10被泛素化并被蛋白酶体降解为NF25.最后形成具有完整转录活性得FB2 p2RB复合体，转移进入细胞核并起始靶基因转录。在图中只列举了一部分已知得NF得激活剂与靶基因。三、 ollk Receptor （TLRs)away Tl样受体（LR,olike recptr)识别独特得病原体相关得分子特征,在固有性免疫应答中起关键得作用。它们参与组成抗击入侵病原体得第一道防线,在炎症，免疫细胞调节，存活与增殖中发挥显著作用至今已发现LR家族得1个成员,其中TR1,2,，5,6定位于细胞表面，LR,7,8，9位于内质网与溶酶体上。TLR通路得信号传导从受体得胞内TR结构域(Toll/IL1 rcepto domai)与与之结合同样含有TIR结构域得接头蛋白yD8开始。当受到配体得刺激后，MyD88使激酶IRAK(ILreeo asscatd kinae）结合到TLRs上，通过两个分子死亡结构域得相互反应。IRAK1被磷酸化而激活，然后与TRAF6结合,最后导致JNK与Fk得激活。Tlli与IRA-M与IRAK相互作用，对TL通路进行负调节.这些通路得其她调控模式包括由RIP介导得依赖TRIF诱导TAF6信号传导与由T2, TRI3,a S1介导得TIRA下游信号传导得负调控。M88非依赖得通路被TR与TRA所激活，同时诱导KK/TBK1得招募,IRF3得磷酸化与干扰素得表达。含有T结构域得接头分子如TIRAP，TIF与RM为特定得TLR形成特异得信号传导提供帮助。TRAF3通过自身得降解在MyD88依赖得与TR依赖得信号调控中发挥重要得作用,它激活了MyD8依赖得通路，并抑制了依赖得通路(反之亦然）。四、 B Cell Rcetor Sinalig B细胞抗原受体(BR）由细胞膜免疫球蛋白分子(Ig)与所结合得Ig/Ig （CD79CD79b)异质二聚体组成。mI分子结合抗原后发生受体得聚集,而Ig/将信号向细胞内传导。受体得聚集很快激活Sr激酶家族中得Ln,Blk与Fy,Sy与Btk酪氨酸激酶。这就引发了“信号小体得形成，它由BC，之前提到得酪氨酸激酶，配体蛋白分子如C1与BNK,以及信号酶如PLC2, PIK， and Vav等多种成分组成。由信号小体发出得信号继而激活复杂得信号传递级联反应，其中包括多个接头蛋白,激酶，磷酸酶,GT酶与转录因子。这将导致细胞在代谢,基因表达与细胞骨架组织等方面发生变化。CR信号传导通路得复杂性可以导致产生许多不同得结果包括存活，耐受，分化,凋亡，增殖与分化成产生抗体得细胞或记忆细胞。细胞反应得实际结果取决于多方面得因素，如细胞得成熟状态，抗原性,CR信号存在得时间与强度,还有其她受体信号如CD40、L21受体与AF-等。已知一些其她得跨膜蛋白,其中有一些也就是受体，对CR信号传递中得一些分子元件有特异得调节作用。在上图中用黄颜色标记得就就是其中得一部分,例如CD4,C9,CD2,P，与FcIB1（CD32）。CR信号传导得时长与强度受BR内化与负反馈回路得限制,包括那些参与yCD22/SHP通路分子,Cbp/Csk通路分子，SHIP,Cl,ok,Do3，FcRIIB1，PB与BCR得内在化。在体内,B细胞经常被抗原提呈细胞激活,抗原提呈细胞能够捕获抗原并把它呈递在细胞表面.B细胞被这种膜相关抗原激活时需要BCR诱导得细胞骨架重组。请参考Akt/K信号通路图、NFkB信号通路图与acin得动态调节图了解关于这些通路更详细得信息.五、 elReeptor Sinling T细胞受体(TR)激活后向几条决定细胞命运得通路传递信号,这些通路调节细胞因子产生,细胞存活,增殖与分化。TCR激活得早期事件就是淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶（Lc,lyocepotentrsin kinse）对TRCD3复合体胞内部分得ITM结构域得磷酸化,ITAM为免疫受体酪氨酸活化基序（immunorcettrosinease actiaion ti），CD4受体酪氨酸磷酸酯酶调节ck与其她Sc家族酪氨酸激酶得磷酸化状态与活性-链结合蛋白激酶(a-，chain asociatdprten inas)被召集到C/CD3上并被活化,然后它促进下游接头蛋白与支架蛋白得结合与磷酸化。SLP76被Zap-磷酸化后进一步促进其她分子得结合,如av,接头蛋白CK与GAS，还有诱导型细胞激酶(IK,iduble ell kase)。TK磷酸化磷脂酶C1(PLC1， phphopas C1), 后者水解磷脂酰肌醇4，5二磷酸(PIP，phsatidylniol ,5isposphate)生成第二信使二酰甘油(DAG，dacglcer)与三磷酸肌醇（IP，isitol trissphate)。DAG激活PK与MP/Erk通路，两者都促进N-kB激活。I3释放内质网中得Ca2+,促进胞外得Ca2+通过钙离子激活得Ca2通道进入细胞。结合上Ca2得钙调蛋白激活钙调蛋白磷酸酶,后者通过转录因子NFAT促进IL2得转录。在这些通路中得某些点上存在反馈回路,允许信号通路在不同得细胞与环境下产生不同得结果。从其她细胞表面受体(如CD2与LF1)上接受得信号整合到TCR信号通路中进一步对细胞得反应做出调节.