第九章-第六节-幼年特发性关节炎.docx

第六节幼年特发性关节炎
幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)是儿童时期常见的风湿性疾病，以慢性关节滑膜炎为主要特征，伴全身多脏器功能损害，是小儿时期残疾或失明的重要原因。该病命名繁多，如幼年类风湿关节炎(juvenile rheumatoid arthritis, JIA)、Still病、幼年慢性关节炎( juvenile chronic arthritis JCA)、幼年型关节炎( juvenile arthritis,JA)等。为了便于国际间协作组对这类疾病的遗传学、流行病学、转归和治疗方案实施等方面进行研究，2001年国际风湿病学会联盟(ILAR)儿科常委专家会议将“儿童时期(16岁以下)不明原因关节肿胀、疼痛持续6周以上者”，命名为幼年特发，性关节’炎(JIA)。各地分类比较见表9-7。

【病因和发病机制】
病因至今尚不明确，可能与多种因素有关
1.感染因素
虽有许多关于细菌(链球菌、耶尔森菌、志贺菌、空肠弯曲菌和沙门菌属等)、病毒(细小病毒B19、风疹和EB病毒等)、支原体和衣原体感染与本病有关的报道，但都不能证实是诱导本病的直接原因。
2.遗传因素
很多资料证实JRA具有遗传学背景，研究最多的是人类白细胞抗原(HLA)，具有HLA-DR4(特别是DRl*0401)、DR8(特别是DRBl*0801)和DR5(特别是DRl*1104)位点者是JRA的易发病人群。其他与JRA发病有关的HLA位点为HLA—DR6，HLA—A2等。也发现一些HLA位点与抗JRA发病有关。
3.免疫学因素
有许多研究证实JIA为自身免疫性疾病：①部分病儿血清和关节滑膜液中存在类风湿因子(RF，抗变性IgG抗体)和抗核抗体(ANA)等自身抗体；②关节滑膜液中有IgG包涵体和类风湿因子的吞噬细胞(RAC，类风湿性关节炎细胞)；③血清IgG、IgM和IgA上升；④外周血CD4+T细胞克隆扩增；⑤血炎症性细胞因子明显增高。
综上所述，JIA的发病机制可能为:各种感染性微生物的特殊成分作为外来抗原，作用于具有遗传学背景的人群，激活免疫细胞，通过直接损伤或分泌细胞因子、自身抗体触发异常免疫反应，引起自身组织的损害和变性。尤其是某些细菌、病毒的特殊成分(如HSP)可作为超抗原，直接与具有特殊可变区β链(vβ)结构的T细胞受体(TCR)结合而激活T细胞，激发免疫损伤。自身组织变性成分(内源性抗原)，如变性IgG或变性的胶原蛋白，也可作为抗原引发针对自身组织成分的免疫反应，进一步加重免疫损伤。
[ JIA的分类及临床表现]
幼年特发性关节炎分类及各型幼年特发性关节炎的定义、临床特点
(1)全身型关节炎(systemic, JIA):任何年龄皆可发病，但大部分起病于5岁以前:
1)定义:每日发热至少2周以上，伴有关节炎，同时伴随以下2）~5)项中的一项或更多症状。
2)短暂的、非固定的红斑样皮疹。
3)淋巴结肿大。
4)肝脾肿大。
5)浆膜炎:如胸膜炎及心包炎。
6)应排除下列情况:①银屑病患者；② 8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；③家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或骸骼关节炎；④两次举风湿因子阳性，两次间隔为3个月。
本型的发热呈弛张高热，每天体温波动在36~40℃之间，其皮疹特点为随体温升降而出现或消退·关节症状主要是关节痛或关节炎，发生率在80%以上，为多关节炎或少关节炎，常在发热时加剧，热退后减轻或缓解。关节症状既可首发，又可在急性发病数月或数年后才出现。部分有神经系统症状。
（2）多关节型:类风湿因子阴性(polyarticular JIA , RF negative )
1)定义：发热最初6个月有5个关节受累，类风湿因子阴性。
2)应排除下列情况:①银屑病患者；②8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；③家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或版骼关节炎)；④两次类风湿因子阴性，两次间隔为3个月；⑤全身型JIA 。
本型任何年龄都可起病，但起病有两个高峰，即I~3岁和8~10岁，女孩多见受累关节≥5个，多为对称性，大小关节均可受累。颞颌关节受累时可致张口困难、小领畸形。约有10%~15%的患者最终出现严重关节炎。
（3）多关节型:类风湿因子阳性(polyarticular, JIA，RF positive):
1）定义:发热最初6个月有5个关节受累，类风湿因子阳性。
2）应排除下列情况:①银屑病患者②8岁以HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；③家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性性前葡萄膜炎或骸储关节炎)；④全身型JIA。
本型发病亦以女孩多见，多于儿童后期起病:本型临床表现基本上与成人RA相同，关节症状较类风湿因子阴性组为重，后期可浸犯髓关节、最终约半数以上发生关节强直变形而影响关节功能。除关节炎表现外，可出现类风湿结节。
(4)少关节型(oligoarticular JIA)
1)定义:发病最初6个月有1~4个关节受累:疾病又分两个亚型；①持续型少关节型JIA：整个疾病过程中关节受累均在4个以下；②扩展型少关节型JIA:在疾病发病后6个月发展成关节受累≥5个，约20%的患儿有此情况。
2)应排除下列情况:①银屑病患者-②8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；③家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或孤骼关冷炎)；④两次类风湿因子阳性‘两次间隔为3个月；⑤全身型JIA。
本型女孩多见，起病多在5岁以前二多为大关节受累，膝、躁、肘或腕等大关节为好发部位，常为非对称性。虽然关节炎反复发作，但很少致残。约20%~30%的患儿发生慢性虹膜睫状体炎而造成视力障碍，甚至失明。
(5) 与附着点炎症相关的关节炎（enthrsitis related JIA.ERA)
1)定义:关节炎合并附着点炎症或关节炎或附着点炎症，伴有以下情况中至少2项:①骸骼关节压痛或炎症性腰骶部及脊柱疼痛及脊柱疼痛，而不局限在颈椎；②HLA-B27阳性；③8岁以上的男性患儿；④家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或骶髂关节炎。
2)应排除下列情况:W银屑病患者；②两次类风湿因子阳性，两次间隔为3个月；③全身型JIA。
本型以男孩多见，多于8岁以上起病。四肢关节炎常为首发症状，但以下肢大关节，如髓、膝、躁关节受累为多见，表现为肿、痛和活动受限。
骶髂关节病变可于病紉发生但多数于起病数月至数年后才出现。典型症状为下腰部疼痛，
初为间歇性，数月或数年后转为持续性，痛可放射至臀部．甚至大腿。直接按压骶髂关节时有压痛。随着病情发展，腰受累时可致腰部活动受限，严重者病变可波及胞稚和颈椎，使整个脊柱呈强直状态。在儿童常只有骶髂关节炎的X线改变，而无症状和体征。
患儿还可有反复发作的急性虹膜睫状体炎和足跟疼痛，这是由于跟腱及足底筋膜与跟骨附着处炎症所致。本型HLA-B27阳性者占90％，多有家族史。
（6）银屑病性关节炎(psnriatic JIA )
1)定义:1个或更多的关节炎合并银屑病，或关节炎合并以下任何2项:①指(趾)炎；②指(趾)甲凹陷或指(趾)甲脱离；③家族史中一级亲属有银屑病。
2)应排除下列情况:①8岁以HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；②家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病〔强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或骸骼关节炎)；③两次类风湿因子阳性，两次间隔为3个月；④全身型JIA。
本型儿童时期罕见，发病以女性占多数，男女之比为1:2.5。表现为一个或几个关节受累，常为不对一称性。大约有半数以上患儿有远端指间关节受累及指甲凹陷。关节炎可发生于银屑病发病之前或数月、数年后。40%的患者有银屑病家族史。发生骸骼关节炎或强直性脊柱炎者，HLA-B27阳性。
(7)未定类的幼年特发性关节炎(undefined JIA ):不符合上述任何一项或符合上述两项以上类别的关节炎。
[诊断和鉴别诊断]
1.辅助诊断 实验室检查的任何项目:都不具备确诊价值，但可帮助了解疾病的程度和除外其他疾病。
(1)炎症反应的证据:血沉明显加快，但少关节型患者的血沉结果多数正常。在多关节型和全身型患者中急性期反应物(C-反应蛋白、IL-1和IL-6等)增高，有助于随访时了解病程。
（2）自身抗体
1)类风湿因子(RF): RF阳性提示严重关节病变及有类风湿结节。RF阴性中约75%的患儿能检出隐匿型RF，对JIA患者的诊断有一定帮助。
2)抗核抗体(ANA):40%的患儿出现低中滴度的ANA。
(3)其他检查
1)关节液分析和滑膜组织学检查:可鉴别化脓性关节炎、结核性关节炎、类肉瘤病、滑膜肿瘤等。
2)血常规:常见轻中度贫血，外周血自细胞总数和中性粒细胞增高，可伴类白血病反应。
3) X线检查:早期(病程1年左右))X线仅显示软组织肿胀，关节周围骨质疏松，关节附近呈现骨膜炎。晚期才能见到关节面骨破坏，以手腕关节多见。
4)其他影像学检查:骨放射性核素扫描、超声波和MRI均有助于发现骨关节损害。
2.诊断依据JIA的诊断主要依靠临床表现，采用排除诊断法。
(1)定义:16岁以下儿童不明原因关节肿胀，持续6周以上者，诊断为幼年特发性关节炎。必须除外下列鉴别诊断中的疾病。
(2)分类:参考上述各型幼年特发性关节炎的分类定义。
(3)注意重型并发症的诊断:目前有报道JIA可能发生严重并发症，即巨噬细胞活化综合征（macrnphage activation syndrome, MAS)，其临床表现主要以发热、肝脾淋巴结增大、全血细胞减少、肝功能急剧恶化、凝血功能异常以及中枢神经系统表现为特征，重者甚至发生急性肺损伤及多脏器功能衰竭。实验室检查有血沉降低、血清铁蛋白增高、转氨酶及肌酶增高、血脂增高，白蛋白、纤维蛋白原降低等。骨髓穿刺活检可见吞噬血细胞。该病急性发病，进展迅速，死亡率极高，是风湿科遇到的急重症之一。主要认为是由于T淋巴细胞和巨噬细胞的活化和不可遏制的增生，导致细胞因子过度产生所致。大多数MAS发生于JIA全身型，但多关节型及少关节型JIA也有少量报道。

3.鉴别诊断
(1)以高热、皮疹等全身症状为主者应与以下疾病相鉴别:
1)全身感染:败血症、结核、病毒感染。
2)恶性病:白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病、其他恶性肿瘤。
(2)以外周关省受累为主者:应与风湿热、化脓性关节炎、关一节结核、创伤性关节炎鉴别。
(3)与其他风湿性疾病合并关节炎相鉴别相: SLE , MCTD、血管炎综合征(过敏性紫瘫、川崎病)。
(4) JIA需与以下疾病相鉴别:脊髓肿瘤、腰椎感染、椎问盘病变、先天性髓关节病变以及溃疡性结肠炎、局限性小肠炎、银屑病和瑞特综合征( Reiter’s syndrome)合并脊柱炎。
[治疗]
JIA的治疗原则是:控制病变的活动度，减轻或消除关节疼痛和肿胀；预防感染和关节炎症加重；预防关节功能不全和残疾；恢复关节功能及生活与劳动能力。
1.一般治疗 除急性发热外，不主张过多地卧床休息。宜鼓励患儿参加适当的运动，尽可能像正常儿童一样生活。定期进行裂隙灯检查以发现虹膜睫状体炎。心理治疗也重要，应克服患儿因慢性疾病或残疾造成的自卑心理，鼓励参加正常活动和上学；取得家长配合，增强他们战胜疾病的信心，使患儿的身心健康成长。
2.药物治疗
（1）非甾体类抗炎药( non-steroid anti-inflammatory drug； NSAIDs) 以肠溶阿司匹林(ASP)为代表，推荐剂量为每天60-90mg/kg，分4-6次口服。有效血浓度为200~300mg/L约1~4周内见效，病情缓解后逐渐减量，最后以最低临床有效剂量维待，可持续数月至数年。不良反应包括胃肠道反应，肝、肾功能损害，过敏反应等。近年由于发现ASP的不良反应较多，其他NSAIDs的使用逐渐增多，如萘普生(每天10~15mg／kg，分2次)、布洛芬(每日50mg／kg，分2~3次) 、双氯芬酸钠或尼美舒利(nimesulide)等。
（2）缓解病情抗风湿药（disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs）：即二线药物，因为应用这类药物至出现临床疗效之间所需时间较长，故又称慢作用抗风湿药（slow acting anti-rheumatic drugs, SAARDs）。近年来认为，在患者尚未发生骨侵蚀或关节破坏时及早使用本组药物，可以控制病情加重。
1） 羟氯喹（hydroxychloroquine）：剂量为每日5～6 mg/(kg.d)，不超过0.25 g/d，分1～2次服用。疗程3个月至1年。不良反应可有视网膜炎、白细胞减少、肌无力和肝功能损害。2）柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）：剂量为50 mg/(kg.d)，服药1～2个月即可起效。副作用包括恶心、呕吐、皮疹、哮喘、贫血、溶血、骨髓抑制、中毒性肝炎和不育症。
3） 其他：包括青霉胺（d-penicillamine）、金制剂（gold）如硫代苹果酸金钠（myochrysine）。（3）肾上腺皮质激素：虽可减轻JIA关节炎症状，但不能阻止关节破坏，长期使用不良反应太大，而一旦停药将会严重复发。因此，糖皮质激素不作为首选或单独使用的药物，应严格掌握指征。临床应用适应证：
1）多关节型：对NSAIDs和DMARDs未能控制的严重病儿，加用小剂量泼尼松隔日顿服，可使原来不能起床或被迫坐轮椅者症状减轻，过着基本正常的生活。
2）全身型：非甾体类抗炎药物或其他治疗无效的全身型可加服泼尼松0.5～1 mg/(kg.d)（≤40mg/d），一次顿服或分次服用。一旦体温得到控制时即逐渐减量至停药。
3）少关节型：不主张用肾上腺皮质激素全身治疗，可酌情在单个病变关节腔内抽液后，
注入醋酸氢化可的松混悬剂局部治疗。
4）虹膜睫状体炎：轻者可用扩瞳剂及肾上腺皮质激素类眼药水点眼。对严重影响视力患者，除局部注射肾上腺皮质激素外需加用泼尼松口服。虹膜睫状体炎对泼尼松很敏感，无需大剂量。
对银屑病性关节炎不主张用肾上腺皮质激素。
（4）免疫抑制剂：
1）甲氨蝶呤（methotraxate，MTX）：剂量为10 mg/m2，每周1次顿服。服药3～12周即可起效。MTX不良反应较轻，有不同程度胃肠道反应、一过性转氨酶升高、胃炎和口腔溃疡、贫血和粒细胞减少。长期使用可能发生B细胞淋巴瘤。对多关节型安全有效。
2）其他免疫抑制剂：可选择使用环孢素A、环磷酰胺（CTX）、来氟米特和硫唑嘌呤、雷公藤多苷。但其治疗JIA的有效性与安全性尚需慎重评价。
（5）其他：大剂量IVIG治疗难治性全身发病型JIA的疗效尚未能得到确认。抗肿瘤坏死因子（TNF）-α单克隆抗体对多关节型JIA有一定疗效。
（6）中药制剂等。
3．理疗（physical therapy） 对保持关节活动、肌力强度是极为重要的。尽早开始保护关节活动及维持肌肉强度的锻炼，有利于防止发生或纠正关节残废。
【预后】
JIA总体预后较好，给予适当处理后75%的患者不会严重致残。并发症主要是关节功能丧失和虹膜睫状休炎所致的视力障碍。但就个例而言，预后难测，有些人在历经数年缓解后在成人期偶尔也会出现复发。有研究认为IgM型RF阳性滴度越高，预后越差。如果发生巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrom, MAS），则死亡率高，预后差。

内容总结

（1）第六节幼年特发性关节炎
幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)是儿童时期常见的风湿性疾病，以慢性关节滑膜炎为主要特征，伴全身多脏器功能损害，是小儿时期残疾或失明的重要原因
（2）(1)定义:16岁以下儿童不明原因关节肿胀，持续6周以上者，诊断为幼年特发性关节炎
（3）心理治疗也重要，应克服患儿因慢性疾病或残疾造成的自卑心理，鼓励参加正常活动和上学