第九章-第六节-幼年特发性关节炎.docx

第六节幼年特发性关节炎幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)是儿童时期常见的风湿性疾病，以慢性关节滑膜炎为主要特征，伴全身多脏器功能损害，是小儿时期残疾或失明的重要原因。该病命名繁多，如幼年类风湿关节炎(juvenile rheumatoid arthritis, JIA)、Still病、幼年慢性关节炎(juvenile chronic arthritis JCA)、幼年型关节炎(juvenile arthritis,JA)等。为了便于国际间协作组对这类疾病的遗传学、流行病学、转归和治疗方案实施等方面进行研究，2001年国际风湿病学会联盟(ILAR)儿科常委专家会议将“儿童时期(16岁以下)不明原因关节肿胀、疼痛持续6周以上者”，命名为幼年特发，性关节炎(JIA)。各地分类比较见表9-7。【病因和发病机制】病因至今尚不明确，可能与多种因素有关1.感染因素虽有许多关于细菌(链球菌、耶尔森菌、志贺菌、空肠弯曲菌和沙门菌属等)、病毒(细小病毒B19、风疹和EB病毒等)、支原体和衣原体感染与本病有关的报道，但都不能证实是诱导本病的直接原因。2.遗传因素 很多资料证实JRA具有遗传学背景，研究最多的是人类白细胞抗原(HLA)，具有HLA-DR4(特别是DRl*0401)、DR8(特别是DRBl*0801)和DR5(特别是DRl*1104)位点者是JRA的易发病人群。其他与JRA发病有关的HLA位点为HLADR6，HLAA2等。也发现一些HLA位点与抗JRA发病有关。3.免疫学因素 有许多研究证实JIA为自身免疫性疾病：部分病儿血清和关节滑膜液中存在类风湿因子(RF，抗变性IgG抗体)和抗核抗体(ANA)等自身抗体；关节滑膜液中有IgG包涵体和类风湿因子的吞噬细胞(RAC，类风湿性关节炎细胞)；血清IgG、IgM和IgA上升；外周血CD4+T细胞克隆扩增；血炎症性细胞因子明显增高。 综上所述，JIA的发病机制可能为:各种感染性微生物的特殊成分作为外来抗原，作用于具有遗传学背景的人群，激活免疫细胞，通过直接损伤或分泌细胞因子、自身抗体触发异常免疫反应，引起自身组织的损害和变性。尤其是某些细菌、病毒的特殊成分(如HSP)可作为超抗原，直接与具有特殊可变区链(v)结构的T细胞受体(TCR)结合而激活T细胞，激发免疫损伤。自身组织变性成分(内源性抗原)，如变性IgG或变性的胶原蛋白，也可作为抗原引发针对自身组织成分的免疫反应，进一步加重免疫损伤。 JIA的分类及临床表现幼年特发性关节炎分类及各型幼年特发性关节炎的定义、临床特点(1)全身型关节炎(systemic, JIA):任何年龄皆可发病，但大部分起病于5岁以前: 1)定义:每日发热至少2周以上，伴有关节炎，同时伴随以下2）5)项中的一项或更多症状。 2)短暂的、非固定的红斑样皮疹。 3)淋巴结肿大。 4)肝脾肿大。 5)浆膜炎:如胸膜炎及心包炎。 6)应排除下列情况:银屑病患者； 8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或骸骼关节炎；两次举风湿因子阳性，两次间隔为3个月。 本型的发热呈弛张高热，每天体温波动在3640之间，其皮疹特点为随体温升降而出现或消退关节症状主要是关节痛或关节炎，发生率在80%以上，为多关节炎或少关节炎，常在发热时加剧，热退后减轻或缓解。关节症状既可首发，又可在急性发病数月或数年后才出现。部分有神经系统症状。（2）多关节型:类风湿因子阴性(polyarticular JIA , RF negative ) 1)定义：发热最初6个月有5个关节受累，类风湿因子阴性。 2)应排除下列情况:银屑病患者；8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或版骼关节炎)；两次类风湿因子阴性，两次间隔为3个月；全身型JIA 。 本型任何年龄都可起病，但起病有两个高峰，即I3岁和810岁，女孩多见受累关节5个，多为对称性，大小关节均可受累。颞颌关节受累时可致张口困难、小领畸形。约有10%15%的患者最终出现严重关节炎。（3）多关节型:类风湿因子阳性(polyarticular, JIA，RF positive): 1）定义:发热最初6个月有5个关节受累，类风湿因子阳性。 2）应排除下列情况:银屑病患者8岁以HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性性前葡萄膜炎或骸储关节炎)；全身型JIA。 本型发病亦以女孩多见，多于儿童后期起病:本型临床表现基本上与成人RA相同，关节症状较类风湿因子阴性组为重，后期可浸犯髓关节、最终约半数以上发生关节强直变形而影响关节功能。除关节炎表现外，可出现类风湿结节。 (4)少关节型(oligoarticular JIA) 1)定义:发病最初6个月有14个关节受累:疾病又分两个亚型；持续型少关节型JIA：整个疾病过程中关节受累均在4个以下；扩展型少关节型JIA:在疾病发病后6个月发展成关节受累5个，约20%的患儿有此情况。 2)应排除下列情况:银屑病患者-8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或孤骼关冷炎)；两次类风湿因子阳性两次间隔为3个月；全身型JIA。 本型女孩多见，起病多在5岁以前二多为大关节受累，膝、躁、肘或腕等大关节为好发部位，常为非对称性。虽然关节炎反复发作，但很少致残。约20%30%的患儿发生慢性虹膜睫状体炎而造成视力障碍，甚至失明。 (5) 与附着点炎症相关的关节炎（enthrsitis related JIA.ERA) 1)定义:关节炎合并附着点炎症或关节炎或附着点炎症，伴有以下情况中至少2项:骸骼关节压痛或炎症性腰骶部及脊柱疼痛及脊柱疼痛，而不局限在颈椎；HLA-B27阳性；8岁以上的男性患儿；家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病(强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或骶髂关节炎。 2)应排除下列情况:W银屑病患者；两次类风湿因子阳性，两次间隔为3个月；全身型JIA。 本型以男孩多见，多于8岁以上起病。四肢关节炎常为首发症状，但以下肢大关节，如髓、膝、躁关节受累为多见，表现为肿、痛和活动受限。骶髂关节病变可于病紉发生但多数于起病数月至数年后才出现。典型症状为下腰部疼痛，初为间歇性，数月或数年后转为持续性，痛可放射至臀部甚至大腿。直接按压骶髂关节时有压痛。随着病情发展，腰受累时可致腰部活动受限，严重者病变可波及胞稚和颈椎，使整个脊柱呈强直状态。在儿童常只有骶髂关节炎的X线改变，而无症状和体征。患儿还可有反复发作的急性虹膜睫状体炎和足跟疼痛，这是由于跟腱及足底筋膜与跟骨附着处炎症所致。本型HLA-B27阳性者占90，多有家族史。 （6）银屑病性关节炎(psnriatic JIA ) 1)定义:1个或更多的关节炎合并银屑病，或关节炎合并以下任何2项:指(趾)炎；指(趾)甲凹陷或指(趾)甲脱离；家族史中一级亲属有银屑病。 2)应排除下列情况:8岁以HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或骸骼关节炎)；两次类风湿因子阳性，两次间隔为3个月；全身型JIA。 本型儿童时期罕见，发病以女性占多数，男女之比为1:2.5。表现为一个或几个关节受累，常为不对一称性。大约有半数以上患儿有远端指间关节受累及指甲凹陷。关节炎可发生于银屑病发病之前或数月、数年后。40%的患者有银屑病家族史。发生骸骼关节炎或强直性脊柱炎者，HLA-B27阳性。 (7)未定类的幼年特发性关节炎(undefined JIA ):不符合上述任何一项或符合上述两项以上类别的关节炎。 诊断和鉴别诊断1.辅助诊断 实验室检查的任何项目:都不具备确诊价值，但可帮助了解疾病的程度和除外其他疾病。 (1)炎症反应的证据:血沉明显加快，但少关节型患者的血沉结果多数正常。在多关节型和全身型患者中急性期反应物(C-反应蛋白、IL-1和IL-6等)增高，有助于随访时了解病程。 （2）自身抗体 1)类风湿因子(RF): RF阳性提示严重关节病变及有类风湿结节。RF阴性中约75%的患儿能检出隐匿型RF，对JIA患者的诊断有一定帮助。 2)抗核抗体(ANA):40%的患儿出现低中滴度的ANA。 (3)其他检查 1)关节液分析和滑膜组织学检查:可鉴别化脓性关节炎、结核性关节炎、类肉瘤病、滑膜肿瘤等。 2)血常规:常见轻中度贫血，外周血自细胞总数和中性粒细胞增高，可伴类白血病反应。 3) X线检查:早期(病程1年左右)X线仅显示软组织肿胀，关节周围骨质疏松，关节附近呈现骨膜炎。晚期才能见到关节面骨破坏，以手腕关节多见。 4)其他影像学检查:骨放射性核素扫描、超声波和MRI均有助于发现骨关节损害。 2.诊断依据JIA的诊断主要依靠临床表现，采用排除诊断法。 (1)定义:16岁以下儿童不明原因关节肿胀，持续6周以上者，诊断为幼年特发性关节炎。必须除外下列鉴别诊断中的疾病。 (2)分类:参考上述各型幼年特发性关节炎的分类定义。 (3)注意重型并发症的诊断:目前有报道JIA可能发生严重并发症，即巨噬细胞活化综合征（macrnphage activation syndrome, MAS)，其临床表现主要以发热、肝脾淋巴结增大、全血细胞减少、肝功能急剧恶化、凝血功能异常以及中枢神经系统表现为特征，重者甚至发生急性肺损伤及多脏器功能衰竭。实验室检查有血沉降低、血清铁蛋白增高、转氨酶及肌酶增高、血脂增高，白蛋白、纤维蛋白原降低等。骨髓穿刺活检可见吞噬血细胞。该病急性发病，进展迅速，死亡率极高，是风湿科遇到的急重症之一。主要认为是由于T淋巴细胞和巨噬细胞的活化和不可遏制的增生，导致细胞因子过度产生所致。大多数MAS发生于JIA全身型，但多关节型及少关节型JIA也有少量报道。 3.鉴别诊断 (1)以高热、皮疹等全身症状为主者应与以下疾病相鉴别: 1)全身感染:败血症、结核、病毒感染。 2)恶性病:白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病、其他恶性肿瘤。 (2)以外周关省受累为主者:应与风湿热、化脓性关节炎、关一节结核、创伤性关节炎鉴别。 (3)与其他风湿性疾病合并关节炎相鉴别相: SLE , MCTD、血管炎综合征(过敏性紫瘫、川崎病)。 (4) JIA需与以下疾病相鉴别:脊髓肿瘤、腰椎感染、椎问盘病变、先天性髓关节病变以及溃疡性结肠炎、局限性小肠炎、银屑病和瑞特综合征(Reiters syndrome)合并脊柱炎。 治疗 JIA的治疗原则是:控制病变的活动度，减轻或消除关节疼痛和肿胀；预防感染和关节炎症加重；预防关节功能不全和残疾；恢复关节功能及生活与劳动能力。1.一般治疗 除急性发热外，不主张过多地卧床休息。宜鼓励患儿参加适当的运动，尽可能像正常儿童一样生活。定期进行裂隙灯检查以发现虹膜睫状体炎。心理治疗也重要，应克服患儿因慢性疾病或残疾造成的自卑心理，鼓励参加正常活动和上学；取得家长配合，增强他们战胜疾病的信心，使患儿的身心健康成长。2.药物治疗（1）非甾体类抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drug；NSAIDs) 以肠溶阿司匹林(ASP)为代表，推荐剂量为每天60-90mg/kg，分4-6次口服。有效血浓度为200300mg/L约14周内见效，病情缓解后逐渐减量，最后以最低临床有效剂量维待，可持续数月至数年。不良反应包括胃肠道反应，肝、肾功能损害，过敏反应等。近年由于发现ASP的不良反应较多，其他NSAIDs的使用逐渐增多，如萘普生(每天1015mgkg，分2次)、布洛芬(每日50mgkg，分23次) 、双氯芬酸钠或尼美舒利(nimesulide)等。（2）缓解病情抗风湿药（disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs）：即二线药物，因为应用这类药物至出现临床疗效之间所需时间较长，故又称慢作用抗风湿药（slow acting anti-rheumatic drugs, SAARDs）。近年来认为，在患者尚未发生骨侵蚀或关节破坏时及早使用本组药物，可以控制病情加重。1） 羟氯喹（hydroxychloroquine）：剂量为每日56 mg/(kg.d)，不超过0.25 g/d，分12次服用。疗程3个月至1年。不良反应可有视网膜炎、白细胞减少、肌无力和肝功能损害。2）柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）：剂量为50 mg/(kg.d)，服药12个月即可起效。副作用包括恶心、呕吐、皮疹、哮喘、贫血、溶血、骨髓抑制、中毒性肝炎和不育症。3） 其他：包括青霉胺（d-penicillamine）、金制剂（gold）如硫代苹果酸金钠（myochrysine）。（3）肾上腺皮质激素：虽可减轻JIA关节炎症状，但不能阻止关节破坏，长期使用不良反应太大，而一旦停药将会严重复发。因此，糖皮质激素不作为首选或单独使用的药物，应严格掌握指征。临床应用适应证：1）多关节型：对NSAIDs和DMARDs未能控制的严重病儿，加用小剂量泼尼松隔日顿服，可使原来不能起床或被迫坐轮椅者症状减轻，过着基本正常的生活。2）全身型：非甾体类抗炎药物或其他治疗无效的全身型可加服泼尼松0.51 mg/(kg.d)（40mg/d），一次顿服或分次服用。一旦体温得到控制时即逐渐减量至停药。3）少关节型：不主张用肾上腺皮质激素全身治疗，可酌情在单个病变关节腔内抽液后，注入醋酸氢化可的松混悬剂局部治疗。4）虹膜睫状体炎：轻者可用扩瞳剂及肾上腺皮质激素类眼药水点眼。对严重影响视力患者，除局部注射肾上腺皮质激素外需加用泼尼松口服。虹膜睫状体炎对泼尼松很敏感，无需大剂量。对银屑病性关节炎不主张用肾上腺皮质激素。（4）免疫抑制剂：1）甲氨蝶呤（methotraxate，MTX）：剂量为10 mg/m2，每周1次顿服。服药312周即可起效。MTX不良反应较轻，有不同程度胃肠道反应、一过性转氨酶升高、胃炎和口腔溃疡、贫血和粒细胞减少。长期使用可能发生B细胞淋巴瘤。对多关节型安全有效。2）其他免疫抑制剂：可选择使用环孢素A、环磷酰胺（CTX）、来氟米特和硫唑嘌呤、雷公藤多苷。但其治疗JIA的有效性与安全性尚需慎重评价。（5）其他：大剂量IVIG治疗难治性全身发病型JIA的疗效尚未能得到确认。抗肿瘤坏死因子（TNF）-单克隆抗体对多关节型JIA有一定疗效。（6）中药制剂等。3理疗（physical therapy） 对保持关节活动、肌力强度是极为重要的。尽早开始保护关节活动及维持肌肉强度的锻炼，有利于防止发生或纠正关节残废。【预后】JIA总体预后较好，给予适当处理后75%的患者不会严重致残。并发症主要是关节功能丧失和虹膜睫状休炎所致的视力障碍。但就个例而言，预后难测，有些人在历经数年缓解后在成人期偶尔也会出现复发。有研究认为IgM型RF阳性滴度越高，预后越差。如果发生巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrom, MAS），则死亡率高，预后差。内容总结（1）第六节幼年特发性关节炎幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)是儿童时期常见的风湿性疾病，以慢性关节滑膜炎为主要特征，伴全身多脏器功能损害，是小儿时期残疾或失明的重要原因（2）(1)定义:16岁以下儿童不明原因关节肿胀，持续6周以上者，诊断为幼年特发性关节炎（3）心理治疗也重要，应克服患儿因慢性疾病或残疾造成的自卑心理，鼓励参加正常活动和上学