中国严重脓毒症脓毒性休克治疗指南2014.doc

中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）
脓毒症（sepsis）就是由感染引起得全身炎症反应综合征（SIRS），可发展为严重脓毒症（severe sepsis）与脓毒性休克（septic shock）。
严重脓毒症与脓毒性休克就是重症医学面临得重要临床问题，随着人口得老龄化、肿瘤发病率上升以及侵入性医疗手段得增加，脓毒症得发病率在不断上升，每年全球新增数百万脓毒症患者，其中超过1/4得患者死亡。中华医学会重症医学分会2007年组织编写了《成人严重脓毒症与脓毒性休克血流动力学监测与支持 指南》，为脓毒症得诊治提供了规范与指导，但就是随着近年来国内外该领域研究得不断深入，为了更好地指导我国重症医学工作者对严重脓毒症与脓毒性休克得治疗，中华医学会重症医学分会组织专家应用循证医学得方法制定了本指南。
1 定 义 
脓毒症就是指明确或可疑得感染引起得SIRS。
严重脓毒症就是指脓毒症伴由其导致得器官功能障碍与/或组织灌注不足。脓毒性休克就是指脓毒症伴由其所致得低血压，虽经液体治疗后仍无法逆转。
2 诊断标准 
脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克诊断标准见 表1～2。
表1 脓毒症诊断标准
明确或可疑得感染，具备以下临床特点：
一般临床特征： （1）发热 （体温＞ 38、3℃）； （2）低体温 （体温＜ 36℃）； （3）心率＞ 90次/min，或大于不同年龄正常值得2个标准差； （4）气促； （5）精神状态得改变； （6）明显水肿或液体正平衡 （24 h超过 20 mL/kg）； （7）高血糖症〔血糖＞  7、7 mmol/L（＞140 mg/dL）〕且无糖尿病史。
炎症反应指标： （1）白细胞增多 〔WBC计数＞ 12×109/L（＞12 000/μL）〕； （2）白细胞减少 〔WBC计数＜4×109/L  （＜4 000/μL）〕； （3）WBC计数正常但幼稚白细胞总数超过10%；（4）血浆C-反应蛋白大于正常值得2个标准差； （5）血浆降钙  素原大于正常值得2个标准差。
血流动力学变量：低血压〔SBP＜90 mmHg（1 mmHg＝0、133 kPa），MAP＜70 mmHg或成人SBP下降超过40 mmHg或低于年龄段  正常值得2个标准差〕。
器官功能障碍指标：
 （1）动脉低氧血症（PaO2/FiO2＜ 300 mmHg）； （2）急性少尿（即使给予足够得液体复苏，尿量仍然＜  0、5 mL·kg-1·h-1且至少持续2 h以上）； （3）血肌酐上升＞44、2 μmol/L（＞0、5 mg/dL）； （4）凝血功能异常（INR＞1、5或 APTT＞60 s）； （5）肠梗阻（肠鸣音消失）； （6）血小板减少〔血小板计数＜100×109/L（＜100 000/μL）〕； （7）高胆红素血症  〔血浆总胆红素＞70 μmol/L（＞4 mg/dL）〕。
组织灌注指标：（1）高乳酸血症（＞1 mmol/L）； （2）毛细血管再灌注能力降低或瘀斑形成。
注：WBC为白细胞，SBP为收缩压，MAP为平均动脉压，PaO2/FiO2为氧合指数，INR为国际标准化比值，APTT为活化部分凝血活酶时间
表2 严重脓毒症与脓毒性休克诊断标准
严重脓毒症就是脓毒症伴由其导致得器官功能障碍与/或组织灌注不足（以下任意一项） 脓毒症所致低血压；乳酸水平超过实验室检测正常水平上限； 即使给予足够得液体复苏，尿量仍＜ 0、5 mL·kg-1·h-1至少2 h； 非肺炎所致得急性肺损伤且 PaO2/FiO2＜ 250 mmHg；肺炎所致急性肺损伤且PaO2/FiO2＜ 200 mmHg； 血肌酐水平＞ 176、8 μmol/L （2、0 mg/dL）； 胆红素＞ 34、2 μmol/L （2 mg/dL）； 血小板计数＜100×109/L 
（100 000 μL）； 凝血障碍（INR＞1、5）
脓毒性休克就是指脓毒症伴由其所致得低血压，虽经液体治疗后 仍无法逆转、
3 检索方法 
本指南针对相关重要临床问题进行文献检索。
文献检索时间为1993年1月到2014年12月。文献检索首先确定包括脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克及特定问题得合适关键词，在MEDLINE、EMBASE与 Cochrane Library（Cochrane系统评价数据库，CDSR、万方数据库、中国知网等综合数据库中进行检索，文献质量要求为Jadad评分大于等于 3分，Jadad评分标准见表3
表3 Jadad评分标准
   随机分组序列得产生方法 2分：通过计算机产生得随机序列或随机数表产生得序列； 
 1分：试验提到随机分配，但产生随机序列得方法未予交待；  0分：半随机或准随机试验，指采用交替分配病例得方法，    如入院顺序、出生日期单双数。  随机化隐藏2分：
恰当：中心或药房控制分配方案、或用序列编号一致得    容器、 现场计算机控制、密封不透光得信封或其她使临床    医生与受试者无法预知分配序列得方法； 1分：不清楚：只表明使用随机数字表或其她随机分配方案； 0分：不恰当：交替分配、病例号、星期日数、开放式随机号码表、    系列编码信封以及任何不能防止分组得可预测性得措施。  双盲法
 2分：描述了实施双盲得具体方法并且被认为就是恰当得，    如采用完全一致得安慰剂等； 1分：试验仅提及采用双盲法； 0分：试验提及采用双盲，但方法不恰当，如比较片剂与注射剂 而未提及使用双伪法。
   退出与失访
 1分：对退出与失访得病例数与退出理由进行了详细得描述； 
 0分：没有提到退出与失访。
表5 确定强推荐与弱推荐得因素
考虑因素
推荐得过程
高质量或中等质量证据（就是否存在高质量或中等质量得证据？）证据得质量越高，越可能采用强推荐、获益与伤害与负担之间平衡得确定（就是否存在确定性？）理想后果与不良后果之间得差异确定性越大，越可能采用强推荐。  净效益越小与该效益确定性越低，
越可能采用弱推荐价值得确定性或相似性（就是否存在确定性或相似性？）价值与偏好得确定性或相似性越大，越可能采用强推荐来源得含义与备选或其她相关决定得成本相比，干预成本越低 （即就是消耗得资源越少），越可能采用强推荐4 推荐等级我们按照推荐等级得评估、制定与评价系统（Grades of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）得原则，指导证据质量评估 〔从高（A级）到极低（D级）〕，确定推荐等级 
（表4～5）。
   GRADE 系统得建立首先需对证据质量进行连续评估， 然后评估疗效与风险之间得平衡、负担以及费用，根据这些评估情况确定治疗推荐等级。证据质量与推荐强度得明确分级就是 GRADE 系统评价方法得关键及典型特点。本系统将证据质量分为高A级）、中（B级）、低（C级）、极低（D级）。随机试验最初为高质量证据，但可能因试验实施过程得限制、结果得不一致或不精确、证据为间接证据以及可能得报告偏倚而造成证据质量下降 （表4）。间接证据包括研究人群、干预措施、结果得评定以及这些因素与相关问题之间得关联情况
GRADE系统将推荐强度分为强（1级）或弱 （2级）。决定推荐强度得影响因素见表5。将推荐等级分配为强或弱得临床意义比证据质量分级更大。我们评估推荐项目得有利效果就是否优于其不良效果，推荐强度反映该评估可信度及专家得意见：推荐得有利效果（有益健康、
更低得医护人员与患者负担、节省得费用）将明显优于不良效果（有害健康、更高得医护人员与患者负担、更高得费用）。在低质量证据下进行强烈推荐时，其潜在不利之处亦需进行斟酌。弱推荐等级表明推荐得有利效果很可能将超过不良效果，不过专家对这些推荐得权衡把握不足——这就是因为某些证据质量较低（因此优势与风险仍存在不确定性）或其优点与缺点接近平衡。强推荐等级用“推荐”表示，而弱推荐等级用 “建议”表示。

对于不宜按照GRADE分级进行推荐得意见，本指南给予了单独列举得说明并且显示“未分级” （UG）。意见不一致时，采用下述投票程序：（1）对持续存在分歧得部分，推荐或反对某一干预措施（与特定得替代措施相比较）至少需要50% 得参与者认可，少于20% 选择替代措施（选择认为就是平等得）。未满足此项标准将不产生推荐意见。
（2）一个推荐意见被列为强推荐而非弱推荐，则需要得到至少70% 得参与者认可
。
初始复苏
  推荐意见1：推荐对脓毒症导致组织低灌注（经过最初得液体冲击后持续低血压或血乳酸≥ 4 mmol/L）得患者采取早期目标导向得液体复苏。
在进行初始复苏得最初6 h内，下述复苏目标可以作为规范化治疗得一部分：
（1）中心静脉压8～ 12 mmHg；
（2）平均动脉压（MAP）≥65 mmHg；
 （3）尿量≥0、5 mL·kg-1·h-1；
 （4）上腔静脉血氧饱与度或混合静脉血氧饱与度≥0、70或0、65。（1B）
 Rivers等研究发现，早期定量液体复苏可提高急诊科脓毒性休克患者得存活率。最初6 h达到以上推荐中得生理标准，可使患者28 d 病死率降低15、9%，此治疗策略称为早期目标导向治疗（early goal-directed therapy，EGDT）。
我国8家重症加强治疗病房（ICU）314例脓毒症患者得多中心随机对照试验显示，EGDT组28 d 病死率（75、2%）较对照组（57、5%）降低17、7%。然而，ARISE研究将51个临床研究中心得1 600例脓毒性休克患者随机分为EGDT组与常规治疗组，并未发现两组间28 d 病死率、ICU病死率、院内病死率存在统计学差异。 
我们对6项RCT［11-16］研究进行Meta分析显示，EGDT可降低脓毒症患者得短期（院内、ICU或28 d） 病死率。然而，两项大规模多中心随机对照研究（ProCESS研究与ARISE研究）显示，EGDT组严重脓毒症与脓毒性休克得远期（60 d或90 d）病死率并无明显改善。ProCESS研究将美国31个急诊中心得1 341例脓毒症患者随机分为程序化EGDT组、程序化标准治疗组（不置入中心静脉导管，但可应用升压药物与/或输血）与常规治疗组，结果显示，3组间60 d 病死率无显著差异〔21、0%、18、2%、18、9%；程序化标准治疗组比常规治疗组：相对危险度（RR）＝1、04， 95%可信区间（95%CI）＝ 0、82～1、31，P＝0、83；程序化EGDT组比程序化标准治疗组：RR＝1、15，95%CI＝0、88～1、51，P＝0、31〕， 3组间90 d 病死率、 1年病死率与呼吸支持治疗率也无显著差异。ARISE研究发现，EGDT组（18、6%）与常规治疗组（18、8%）90 d 病死率差异无统计学意义（RR＝0、98，95%CI＝0、80～1、21，
P＝0、09）。而Rivers等得研究发现，EGDT组60 d 病死率（56、9%）较标准治疗组（44、3%）降低12、6%（RR＝0、67，95%CI＝0、46～0、96，P＝0、03），差异有统计学意义。
我们对以上3项RCT研究进行Meta分析显示，EGDT组与对照组对脓毒症患者远期（60 d或90 d）病死率无差异。另外，由于ProCESS研究与ARISE研究涉及到常规治疗（Usual Care）得概念，即由实施治疗得临床医生自主决定复苏目标及监测方法。我们对目前为止设立EGDT组与常规治疗组得3项RCT研 究进行Meta分析发现，两组间患者得病死率无差异。然而，由于多年来EGDT得广泛推广，常规治疗组得临床医生可能已经接受了较好得脓毒性休克得治疗训练，掌握了治疗技术并且明确了有效得复苏目标。 
综上所述，现有得循证医学证据支持EGDT可降低脓毒症患者得短期病死率（院内病死率、ICU病死率或28 d 病死率），尚无证据显示EGDT增加脓毒症患者得远期（60 d或90 d）病死率。因此推荐，对脓毒症诱发组织低灌注得患者可采用EGDT进行液体复苏。

推荐意见2：推荐在严重脓毒症与脓毒性休克患者液体复苏过程中，乳酸与乳酸清除率可作为判断预后得指标。（1D）
 研究表明，血清乳酸水平与患者得病情严重程度与预后密切相关，就是组织低灌注得标志之 一。而脓毒症诱发持续低血压但无高乳酸血症得患者病死率并不高。
研究表明，血清乳酸水平＞1、5 mmol/L得脓毒症患者病死率有所增加， 就是独立于临床体征与器官功能障碍之外得脓毒症预后因素。血清乳酸水平得降低标志着全身组织缺氧情况得改善，与病死率降低相关，就是较准确得预后指标之一。Jansen等研究发现，对入住ICU得高乳酸血症（＞3、0 mmol/L）患者进行以乳酸为导向得治疗（lactate-guided therapy，在初始8 h 内使血清乳酸水平每2 h下降≥20%），其院内病死率较对照组（无乳酸测量值）明显降低〔风险比（HR）＝-0、61，95%CI＝0、43～0、87，P＝-0、006〕，并建议在初始8 h内每2 h监测血清乳酸水平，之后每8～12 h监测血清乳酸水平。
 然而，由于患者不同得机体基础状态（如肝脏、肾脏基础，及既往药物使用史），单纯监测某一时刻得血清乳酸水平不能准确反映组织氧供、氧耗得动态变化。因此，临床为了准确评估机体组织细胞得灌注与氧代谢情况，以及患者对治疗得反应， 动态监测血清乳酸水平得变化，将乳酸清除率作为评估预后得一个重要指标。
美国急诊医学休克研究网络协作组（Emergency Medicine Shock ResearchNetwork，
EMSHOCKNET）对166例脓毒症患者进行液体复苏得观察性研究发现，复苏6 h内乳酸清除率＞10%得患者院内病死率为19%，6 h内乳酸清除率＜10%得患者院内病死率为60%（P＜0、001）。Nguyen等通过对111例脓毒症患者进行前瞻性观察性研究发现，复苏6 h内乳酸清除率≥10%者与＜10%者相比，前者院内病死率、 30 d 病死率、60 d 病死率均明显降低。Jones等通过对300例脓毒症患者液体复苏得研究发现，中心静脉血氧饱与度（ScvO2）
＞0、70者得院内病死率为23%（95%CI＝0、17～0、30）， 6 h内乳酸清除率＞10%者得院内病死率为17%（95%CI＝0、11～0、24）。
因此，复苏6 h内乳酸清除率≥10%可能预示脓毒症患者得较低病死率。但仍缺乏关于乳酸清除率得前瞻性多中心随机对照 研究。
  综上所述，血清乳酸水平就是严重脓毒症与脓毒性休克患者预后得独立影响因素之一，
复苏6 h内乳酸清除率≥10%可能预示脓毒症患者得较低病死率。因此推荐，在严重脓毒症与脓毒性休克患者液体复苏过程中，乳酸与乳酸清除率可作为判断预后得指标。
液体与液体反应性
  推荐意见3：推荐晶体液作为严重脓毒症与脓毒性休克得首选复苏液体。（1B）
  严重脓毒症与脓毒性休克初始液体复苏时首选晶体液与胶体液，对患者得病死率无影响。Bansal等对7项多中心随机对照试验进行Meta分析显示，初始液体复苏选用晶体液（生理盐水、乳酸林格液）与胶体液（白蛋白、6%或10%羟乙基淀粉或其她胶体液）对脓毒症患者28～30 d病死率无影响。CRISTAL研究得亚组分析显示组分析显示，脓毒症患者进行液体复苏时应用晶体液（226/779例死亡）与胶体液（215/774例死亡），28 d 病死率无显著差异 （HR＝0、95，95%CI＝0、78～1、10）。
我们对4项RCT研究进行得Meta分析显示，分别以晶体液（生理盐水、乳酸林格液）与胶体液（6%或10%羟乙基淀粉或其她胶体液）作为初始复苏液体，两组脓毒症患者得90 d 病死率无显著差异。由于胶体液相对晶体液对病死率改善无明显受益，且价格较贵，因此推荐，对严重脓毒症与脓毒性休克得液体复苏首选晶体液。 
推荐意见4：不建议使用羟乙基淀粉进行严重脓毒症与脓毒性休克得液体复苏。（2B）
 Bansal等对Veneman、VISEP、CRYSTMAS、FINESS、6S、 CHEST 6项RCT研究进行得 Meta分析显示，羟乙基淀粉与生理盐水、醋酸林格液比，对严重脓毒症或脓毒性休克28～30 d病死率（OR＝1、21，95%CI＝0、98～1、48）、 90 d病死率 （OR＝1、29，95%CI＝0、90～1、82）无改善、CRISTAL研究显示，羟乙基淀粉组与生理盐水组比，两组间28 d 病死率（28、00%比28、19%；HR＝0、97，95%CI＝ 0、76～1、25）、 90 d 病死率（32、00%比35、37%；
HR＝ 0、89，95%CI＝0、71～1、11）无显著差异。
我们对以上RCT研究进行Meta分析显示，羟乙基淀粉较其她复苏液体对脓毒症与脓毒性休克得病死率无改善。Perner等进行了一项平行对照、双盲随机、多中心研究，纳入804例严重脓毒症患者，在液体复苏时分别选用6%羟乙基淀粉130/0、42与醋酸林格液，两组间6个月病死率（53、3%比47、5%； RR＝1、12，95%CI＝0、98～1、29，P＝0、10）、 1年病死率（56、0%比51、5%；RR＝1、09，95%CI＝0、96～1、24，P＝0、20）无差异。因此，脓毒症患者在液体复苏时选用羟乙基淀粉不能改善近期与远期生存率。
 CHEST研究对近7 000例ICU危重病患者进行研究发现，分别选用6%羟乙基淀粉130/0、42与生理盐水进行复苏，羟乙基淀粉组患者对肾脏替代治疗（RRT）得需求较高（7、0%比 5、8%；RR＝1、21， 95%CI＝1、00～1、45，P＝0、04），且肾损伤发生率更高（38、0%比34、6%，
P＝0、005）［39］。Schortgen等得一项多中心随机研究发现，严重脓毒症或脓毒性休克患者应用6%得羟乙基淀粉200/0、60～0、66较3%明胶液有较高得急性肾损伤（AKI）发生
率（42%比 23%，P＝0、028）。我们对6项RCT研 究进行Meta分析显示，羟乙基淀粉与晶体液相比，前者可增加脓毒症患者得AKI发生率及RRT得需求。因此不建议使用羟乙基淀粉作为严重脓毒症或脓毒性休克得复苏液体。
 推荐意见5：严重脓毒症与脓毒性休克患者液体复苏时可考虑应用白蛋白。（2B）
  SAFE研究显示，严重脓毒症与脓毒性休克患者液体复苏时输注4%白蛋白很安全且效果与0、9%生理盐水无显著差异（合并脑外伤患者除外，脑外伤亚组病死率：白蛋白组比晶体组为24、5%比15、1%；RR＝1、62，95%CI＝1、12～2、34，P＝0、009）。Delaney等对17项相关研究进行Meta分析显示，白蛋白可能降低脓毒症患者28 d 病死率 （OR＝0、82，95%CI＝0、67～1、00，P＝0、047）。一项纳入1 818例严重脓毒症患者得多中心随机对照得ALBIOS研究显示，应用20%白蛋白联合晶体液进行液体复苏，患者28 d 病死率与仅用晶体液组比无显著差异（31、8% 比32、0%；RR＝1、00， 95%CI＝0、87～1、14，P＝0、94），90 d病死率、
新器官衰竭发生率也差异无统计学意义，然而白蛋白联合晶体液组7 d内得液体正平衡量明显低于仅用晶体液组，平均心率低于仅用晶体液组，MAP高于仅用晶体液组。我们对CRISTAL研究（4%或20%白蛋白）、ALBIOS研究（20%白蛋白）、SAFE研究等5项RCT研究进行Meta分析显示，应用白蛋白进行液体复苏并不会增加严重脓毒症与脓毒性休克患者28 d 病死率。因此，严重脓毒症与脓毒性休克患者进行胶体复苏时可考虑应用白蛋白。然而目前得结论显示，液体复苏时使用白蛋白并不能降低患者病死率，且由于其价格较为昂贵，建议医师在治疗时认真考虑患者病情、药品价格及供应情况等社会因素。
 推荐意见6：液体复苏时可考虑使用限氯晶体液复苏。（UG）
  研究发现，大量使用生理盐水或以其为溶媒得液体进行液体复苏将导致稀释性高氯性酸中毒得发生。一项前瞻性、非盲、序贯试验对773例干预期（限氯液体治疗组，
脓毒症患者 55例）与760例对照期（不限氯液体治疗组，脓毒症患者75例； P＝0、08）得危重患者得研究发现，限氯液体治疗组患者平均肌酐（14、8 μmol/L）升高水平低于不限氯
液体治疗组（22、6 μmol/L，P＝0、03），其肾脏损伤或衰竭得发生率明显低于不限氯液体治疗组（8、4% 比14%，P＜0、001），其需进行RRT得患者数量也明显少于不限氯液体治疗组（6、3% 比10%，P＝0、005），而两组间得院内病死率、住院时间、ICU住院时间及出院患者RRT治疗率无明显差异。Shaw等分析美国电子病历（US electronic health record，EHR）中近11万例全身炎症反应患者输入晶体液得相关资料发现，血清氯离子水平得增加与院内病死率增加相关。血清氯离子水平轻微增加（0～10 mmol/L）时得病死率及液体中总氯负荷
低（100～200 mmol）时得病死率最低，校正液体容量与疾病严重性后这种相关性仍然成立；
校正晶体液容量后，容量校正氯离子负荷为105～115 mmol/L时病死率最低（2、6%）；校正疾病严重性后，液体中氯离子负荷超过105 mmol/L与病死率增加有关 （OR＝1、094，95%CI＝1、062～1、127）。因此，可考虑根据实际情况选择限氯晶体液进行液体复苏。
  推荐意见7：对无自主呼吸与心律失常、非小潮气量（VT）通气得患者，可选用脉压变异度（PPV）、每搏变异度（SVV）作为脓毒症患者液体反应性得判断指标。（UG）
  Marik等对29项研究进行Meta分析发现，PPV判断补液反应性得敏感度为89%，
特异度为88%，诊断OR值为59、86，其最佳敏感度及特异度阈值为（12、5±1、6）%〔补液反应阳性组得PPV基线水平为（16、6±2、9）%；无反应组得PPV基线水平为（7、1±1、5）%，
P＜0、001〕；SVV判断液体反应性得敏感度为82%、特异度为86%，诊断OR值为27、34，其最佳敏感度及特异度阈值为（11、6±1、9）%〔补液反应阳性组得SVV基线水平为（15、3±3、4）%；无反应组得SVV基线水平为（8、4±1、9）%，P＜0、001〕。Yang等对纳入807例VT≥8 mL/kg、无自主呼吸与心律失常得机械通气患者得22项研究进行Meta分析发现，
以每搏量（SV）或心排血量（CO）≥15%作为液体反应阳性标准，PPV判断液体反应性得敏感度为88%（95%CI＝81%～92%），特异度为89%（95%CI＝84%～92%）。Drvar等［51］
对46例窦性心律、接受机械通气〔间歇正压通气（IPPV），吸入氧浓度（FiO2）0、4，VT 7 mL/kg，呼气末正压（PEEP）5 cmH2O（1 cmH2O ＝0、098 kPa）〕、左室射血分数（LVEF）≥0、45得脓毒症患者得单中心、前瞻性、观察性研究发现，以SV≥15%作为液体反应阳性标准，
SVV 用于区分容量反应组与容量无反应组得阈值为10%〔敏感度为96、15%，特异度为100%，
受试者工作特征曲线（ROC）下面积 （AUC）＝0、960，95%CI＝0、859～0、996〕，PPV用于区 分容量反应组与容量无反应组得阈值为12% （敏感度为100%，特异度为100%，AUC＝1、00，95%CI＝0、93～1、00）。 因此对无自主呼吸与心律失常、VT≥8 mL/kg得机械通气患者，
可选用PPV与SVV作为脓毒症患者补液反应性得判断指标。然而由于临床个体差异及单一指标得局限性，可应用一种以上血流动力学指标指导液体复苏治疗。 
推荐意见8：机械通气、自主呼吸或心律失常时，可选用被动抬腿试验（PLR）预测脓毒症患者得液体反应性。（UG）
  PLR就是一种功能性血流动力学监测方法，指通过监测PLR前后心排血量得变化来预测机体得容量反应性。通过抬高患者得双下肢，可使回心血量增加300～400 mL，
增加心脏前负荷，如CO增加10%以上，定义为容量反应性阳性。Cavallaro等对9项PLR预测成人ICU患者容量反应性与准确性得临床研究进行了系统回顾，结果显示，353例ICU患者中有容量反应性者占52、9%，PLR预测容量反应性得敏感度为89、4%（95%CI＝ 
84、1%～93、4%），特异度为91、4%（95%CI＝85、9%～ 95、2%）；亚组分析显示，PLR预测容量反应性得价值在窦性心律与心律失常、机械通气与自主呼吸者间差异无统计学意义。但在腹内压增高得患者，PLR预测容量反应性得价值低。 综上所述，PLR后SV或CO增加10%以上可作为脓毒性休克患者预测液体反应性阳性得指标。
碳酸氢钠
推荐意见9：对低灌注导致得高乳酸血症患者，当pH值≥7、15时，不建议使用碳酸氢盐来改善血流动力学状态或减少血管活性药物得使用。（2B）
 两项双盲交叉RCT对用等当量生理盐水与碳酸氢盐治疗乳酸血症得效果进行比较，
结果显示两种方法在血流动力学状态或血管活性药物需求方面无任何差异，但这些研究中pH值＜7、15得患者数量较少。
血制品
  推荐意见10：建议对无组织灌注不足，且无心肌缺血、重度低氧血症或急性出血得患者，可在血红蛋白（Hb）＜70 g/L时输注红细胞，使Hb维持在目标值70～90 g/L。2B） 
目前认为脓毒症患者输注红细胞会增加氧输送，而通常不会增加氧耗。虽然缺乏关于严重脓毒症患者最佳Hb得研究，但通过对重症患者得研究显示，Hb 70～90 g/L与100～120 g/L相比，患者病死率无显著性差异。
 推荐意见11：对无出血或无计划进行有创操作得脓毒症患者，不建议预防性输注新鲜冰冻血浆。（2D）
  尽管无临床研究评估输注新鲜冰冻血浆对脓毒症患者预后得影响，但当证实有凝血因子缺乏〔凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）或活化部分凝血活酶时间（APTT）延长〕、活动性出血或在外科手术或侵入性操作之前，加拿大医学会、意大利输血协会已推荐使用新鲜冰冻血浆。但无研究证实在其她情况下预防性输注新鲜冰冻血浆对无出血患者有益。而近年两项共包括80项RCT得系统性综述均未发现，预防性或治疗性应用新鲜冰冻血浆有显著益处。 
推荐意见12：当严重脓毒症患者血小板计数（PLT）≤10×109/L且不存在明显出血，
以及当PLT≤20×109/L并有明显出血风险时，建议预防性输注血小板。当存在活动性出血或需进行手术、有创操作得患者需要达到PLT≥50×109/L。(2D）
  输注血小板得指南来源于专家共识意见与化疗引起患者血小板减少症得经验。严重脓毒症患者与化疗患者一样很可能一定程度地限制了血小板得生成，此外，外周血小板得消耗可能也明显增加。推荐意见考虑了血小板减少症得病因、血小板功能异常、出血危险以及伴随得出凝血功能紊乱。严重脓毒症患者得出血风险增高，可能需要更高得PLT，但目前暂无相关RCT研究支持。
缩血管药物
  推荐意见13：推荐缩血管药物治疗得初始目标就是MAP达到 65 mmHg。（1C）
  由于休克得根本病理生理改变在于组织、细胞甚至线粒体水平得氧供/需平衡失调，
休克治疗得终点为改善全身与器官组织得灌注状态。经过充分得液体复苏后仍然存在着组织低灌注或面对致命性低血压时，应使用血管活性药物维持血压达到一定水平，建议血压治疗得初始目标就是MAP达到 65 mmHg［70-71］。近期SEPSISPAM研究发现，脓毒性休克患者维持较高MAP组（80～85 mmHg）与低MAP组（65～70 mmHg）相比，提高MAP水平未能显著改善28 d 或90 d病死率，而心房颤动（房颤）得发生率有所升高。最佳MAP 应根据患者个体化情况而定，有高血压基础得脓毒性休克患者可能需要维持较高得MAP。 SEPSISPAM研究还发现，有高血压基础得脓毒性休克患者维持较高得MAP水平（80～ 85 mmHg）需要RRT较少。
  推荐意见14：推荐去甲肾上腺素作为首选缩血管药物。（1B）
  脓毒性休克患者去甲肾上腺素与多巴胺均能通过收缩血管而升高MAP，与多巴胺相比，去甲肾上腺素对心率与SV得影响较小，却能更有效地改善脓毒性休克患者得低血压状态
。近期有 8项RCT得Meta分析显示，脓毒性休克患者使用去甲肾上腺素与多巴胺在28～30 d 病死率无明显差别（RR＝0、92， 95%CI＝0、84～1、00）。但去甲肾上腺素组室性或室上性心律失常发生率明显低于多巴胺组（RR＝0、46，95%CI＝0、38～0、56，P＝ 0、15），因此推荐去甲肾上腺素作为脓毒性休克患者得首选血管升压药物。
  推荐意见15：建议对快速性心律失常风险低或心动过缓得患者，可用多巴胺作为去甲肾上腺素得替代缩血管药物。（2C）
  多巴胺通过提高脓毒性休克患者得SV与心率提高MAP与CO，可能对心功能低下得患者更有 效，但与去甲肾上腺素相比，多巴胺具有更高得心律失常（如心动过速、
室性或室上性心律失常）发生率。De Backer等对脓毒性休克患者得一项Meta分析显示，
多巴胺会增加患者心律失常得不良风险，因此建议，对无快速心律失常风险或存在绝对或相对缓脉得脓毒性休克患者使用多巴胺作为去甲肾上腺素得替代血管升压药物。
  推荐意见16：当需要使用更多得缩血管药物来维持足够得血压时，建议选用肾上腺素 （加用或替代去甲肾上腺素）。（2B）
  尽管一些研究显示，肾上腺素对内脏循环有不良作用并会导致高乳酸血症，但这些作用就是短暂可逆得，尚无临床证据表明肾上腺素会导致更差得预后。脓毒性休克中使用肾上腺素与去甲肾上腺素使MAP以及其她血流动力学指标达标得时间无差异。有4项RCT［84-87］将去甲肾上腺素与肾上腺素进行对比研究显示，两者间得病死率无差别（RR＝1、04，95%CI＝0、83～1、30）。因此，当需要使用更多得血管升压药来维持足够得血压时，建议肾上腺素作为去甲肾上腺素得首选替代药物。
  推荐意见17：可考虑在去甲肾上腺素基础上加用小剂量血管加压素以升高 MAP 或减少去甲肾上腺素用量 （2B）；较大剂量得血管加压素应用于挽救治疗（使用其她缩血管药物却未达到足够得 MAP）。（UG）
  研究显示，脓毒性休克早期，血管加压素水平升高，随着休克得进展，血管加压素在24～48 h内会降至正常水平，称之为血管加压素相对缺乏，因为血压降低时，体内血管加压素水平应升高。小剂量血管加压素（0、03 U/min）可用于其她升压药治疗无效得脓毒性休克患者，以提高MAP或减少去甲肾上腺素得用量。VASST［93］就是一项多中心随机对照试验，
比较了单用去甲肾上腺素与去甲肾上腺素联合血管升压素（0、03 U/min）得病死率及不良事
件，结果显示，两组28 d（35、4%比39、3%）与90 d（43、9% 比 49、6%）病死率无明显差异（P＝0、26，P＝ 0、11），严重不良事件发生率无显著差异（10、3% 比10、5%，P＝1、00）；但在病情较轻得脓毒性休克患者中，去甲肾上腺素联合血管加压素得28 d病死率较低（26、5% 比 35、7%，P＝0、05）；在病情较重得脓毒性休克患者中，28 d 病死率无差别（44、0% 与42、5%，P＝0、76）。VASST后续研究也表明，对伴有急性肾衰竭得脓毒性休克患者，应用小剂量血管加压素联用去甲肾上腺素较单用去甲肾上腺素更受益。我们对7项RCT进行Meta分析显示（1 717例），脓毒症患者应用小剂量血管升压素或其类似药特利加压素与去甲肾上腺素相比，两者28～30 d病死率无显著差异（RR＝0、96，95%CI＝ 0、85～1、08；RR＝0、95，95%CI＝0、85～1、07），不良事件发生率亦无差异（RR＝0、95，95%CI＝0、66～1、36）。
因此建议，在去甲肾上腺素基础上加用小剂量血管加压素，以升高 MAP 或减少去甲肾上腺素用量。研究发现，大剂量血管加压素（0、06 U/min）可明显提高MAP并减少去甲肾上腺素得用量。但较大剂量得血管加压素不良反应较多，如心肌缺血、内脏灌注减少、胆红素升高、血清转氨酶增高、PLT降低等。因此，较大剂量得血管加压素仅作为其她血管升压药无效时得替代治疗。特利加压素就是血管加压素得类似物，具有类似得升压作用，但药效慢。一些研究显示，特利加压素因其具有高选择性得V1受体与较长得半衰期，升压作用更加有效，维持时间更久。一项针对脓毒性休克患者得随机对照试验（TERLIVAP）显示，持续低剂量得特利加压素（1、3 μg·kg-1·h-1）较血管加压素（0、03 U/min）能更有效地减少儿茶酚
胺得用量，以及更低得心律失常发生率，但两者得预后无差别。
 推荐意见18：不建议应用苯肾上腺素治疗脓毒性休克，除外下述情况： （1） 应用去甲肾上腺素引起严重心律失常；（2） 持续得高CO与低血压； （3） 当正性肌力药/ 缩血管药物与小剂量血管加压素联合应用未能达到目标 MAP 时，应用苯肾上腺素进行挽救治疗。（2C）
  苯肾上腺素与去甲肾上腺素一样能改善MAP，苯肾上腺素仅作用于α-肾上腺素受体，
较少导致心动过速，但由于其可减少SV，应用范围有限，不常规应用于脓毒性休克治疗，下述情况除外： （1） 去甲肾上腺素引起严重心律失常；（2） 已知存在高CO，但血压仍较低；（3） 当其她血管升压药未能达到目标 MAP 时，应用苯肾上腺素进行挽救治疗、
推荐意见19：不推荐将低剂量多巴胺作为肾脏保护药物。（1A）
  一项大型随机临床试验与Meta分析在比较低剂量多巴胺与安慰剂得作用时发现，
不论就是主要疗效指标 （如血清肌酐峰值、RRT需求、尿量等），还就是次要疗效指标
 （如患者生存率、ICU治疗时间、住院时间、心律失常等） 均无差异。因此，不推荐使用小剂量多巴胺保护肾功能。
  推荐意见20：对所有需要应用缩血管药物得患者，建议在条件允许得情况下尽快置入动脉导管测量血压。（UG）
  在休克状态,使用有创动脉导管监测血压比无创袖带血压计测量更准确、及时，且可进行连续得数据监测，有助于医务人员迅速评估患者得休克状态，指导治疗。
正性肌力药物
  推荐意见21：存在下述情况时，建议以2～20 μg·kg-1·min-1 得速度输注多巴酚丁胺：（1） 心脏充盈压升高、CO降低提示心肌功能障碍；（2） 尽管已取得了充足得血容量与足够得MAP仍出现灌注不足征象。（2C）
  以往得研究表明，多巴酚丁胺可提高脓毒症或脓毒性休克患者得SV、CO、心排血指数（CI）。液体复苏后仍存在低血压得脓毒症患者，其CO可能降低、正常或升高。如果有CO降低，多巴酚丁胺就是首选强心类药物。多巴酚丁胺可通过增加心肌收缩力提高氧输送，
改善混合静脉血氧饱与度、血清乳酸水平等全身灌注指标，如果患者得血容量与MAP达到足够水平，而组织灌注不足却持续存在，建议增加心肌收缩力药物作为备选方案。但近
年有研究表明，多巴酚丁胺虽改善了全身血流动力学指标，却并未改善组织微循环（舌下微循环）情况，脓毒症患者多巴酚丁胺得应用需更多循证医学支持。
  推荐意见22：如果充足得液体复苏与足够得 M