治疗失眠药物的选择和使用原则.pdf

中华全科医师杂志 2 0 0 8年 1 2月第 7卷第 1 2期C h i n J G e n P r a c t，D e c e mb e r 2 0 0 8 V o 1 7。N o 1 2 1 0 9 9 1 1 0 7 5 F o r d D E，K a m e r o w D B E p i d e mi o l o g i c s t u d y o f s l e e p d i s t u r b a n c e s a n d p s y c h i a t ri c di s o r d e r s An o p p o r t u n i t y f o r p r e v e n t i o n?J AMA，1 9 8 9，2 6 2：1 4 7 9 1 4 8 4 1 6 I An c o l i I s r a e l ST h e i mp a c t a n d p r e v a l e n c e o f c h r o n i c i n s o mn i a a n d o t h e r s l e e p d i s t u r b a n c e s a s s o c i a t e d wi t h c h r o n i c i l l n e s s Am J Ma n a g e d Ca r e 2 0 0 61 2：s 2 21-2 2 9 1 7 J L i t t n e r M，H i r s h k o w i t z M，K r a me r M，e t a 1 P r a c t i c e p a r a me t e r s for u s i n g p o l y s o mn o g r a p h y t o e v a l u a t e i n s o mn i a：a l l up d a t e S l e e p，2 0 0 3，2 6：7 5 4-7 6 0 8 L i t t n e r M，K u s h i d a C A，A n d e m o n WM，e t a 1 P r a c t i c e p a r a me t e r s f o r t h e r o l e o f a c t i g r a p h y i n t h e s t u d y o f s l e e p a n d c i r c a d i a n r h y t h ms：an u p d me f o r 2 0 0 2 S l e e p，2 0 0 3，2 6：3 3 7 3 41 治疗失眠药物的选择和使用原则 潘集阳黄俏庭 睡眠障碍是一种常见且常伴有明显精神、机体 和社会活动 障碍 的疾病，WH O开展 的研究表 明，睡眠障碍在世界上是一个未得到充分重视和很好解 决的公 共 卫 生 问题，全 球 约有 2 7 的 人受 其 困 扰。2 0 0 5年美 国睡眠医学会发 布的国际睡 眠疾 病分类第二版(I C S D 一 2)将睡眠疾病分为 8 类 j：即 失眠、睡眠相关呼吸障碍、非呼吸相关睡眠障碍所致 的白天过度嗜睡、昼夜节律失调性睡眠障碍、异态睡 眠、运动相关睡眠障碍、独立的睡眠症状 以及其他睡 眠障碍(未作 出特异诊断)。其 中失眠最常见。失眠是临床各科患者 中一个非常普遍的主诉，主要是患者对 自己的睡眠持续性、效率、质量不满 意。患者通常表现为上床睡觉时难 以入睡、夜 间容 易醒来、夜间醒来后难 以再入睡以及清早醒得太早。据估计，约有 2 0 的美 国人(4 0 0 07 0 0 0万)受到 慢性或间断性失眠的困扰 j，而发展中国家的失眠 患者约占普通人群的3 0 3 5E4 。2 0 0 6年中国 部分城市的失眠调查资料显示，成 年人失眠患者约 为 5 7 J。失眠既可以是一种原发疾病，也可能是 其他疾病的一种临床症状，而镇静催眠药物则是治 疗失眠的主要临床手段。镇静催眠药(s e d a t i v e s a n d h y p n o t i c s)是一类对 中枢神经系统有广泛抑制作用的药物，能阻断脑干 网状结构上行激活系统的传导功能，使大脑皮质细 胞从兴奋转入抑制，因而呈现镇静与催 眠作用。美 国目 前用于治疗失眠的药物有：苯二氮革类受体 激动剂类镇静催眠药物；非苯二氮革类受体激动 作者单位：5 1 0 6 3 0广州，暨南大学附属第一医院精神心理科、睡眠中心 E m a i l：j i y p an1 6 3 c o m (收稿 日期：2 0 0 8-0 9-2 5)(本文编辑：邵隽一)剂类催眠药物；褪黑色素受体激动剂类催眠药物；有镇静作用的抗抑郁药物、非典型性抗精神失常 药物以及抗抽搐药物等 J。虽然苯二氮革类药物 作为镇静催眠药还在临床上广泛使用，但因其存在 的不 良反应和依赖、滥用问题，目前国外临床医生越 来越少用于治疗失 眠。在过去 的几年里，国外有越 来越多新型的非苯二氮革受体激动剂类催眠药物和 褪黑色素受体激动剂类催眠药物进入了临床试验阶 段或被美 国食 品药 品管理局批准用 于临床治疗失 眠。其优点是起效快，作用时间短，比苯二氮革类镇 静催眠药的不 良反应少，对认知功能和精细运动协 调性的不良影响少，次日“宿醉作用”少，依赖性亦 较低，在欧美临床医生中广泛使用。迄今为止，抗抑 郁药物、非典型性抗精神失常药物和抗抽搐药物尚 未得到美 国食品药品管理局的批准用于治疗失眠。一、苯二氮革类镇静催眠药物 苯二氮革类药物的药理作用是抗焦虑、镇静、抗 惊厥和中枢性骨骼肌松弛作用。临床医生的经验认 为，苯二氮革类催 眠药物可用 于治疗短暂和短期失 眠症状l。常用药 物：短效 药物：半衰期一般小 于 1 0 h，主要有 咪达唑仑(m i d a z o l a m)等，适用于仅 为入睡困难者或短暂、短期性失眠；中效药物：半 衰期 多 为 l 02 0 h，代 表 药 物 有 艾 司唑 仑(e s t a z o l a m)等；长效药物：半衰期为2 0 5 0 h，有 地西泮(d i a z e p a m)、氟西泮(fl u r a z e p a m)等(表 1)。易醒、早醒及白天焦虑者可选用中、长效药物。短效 药物作用快，短期内一天可以多次使用，少数患者如 果是午睡困难也可以使用，缺点是作用时间短，比 中、长效药物容易形成耐药性和药物依赖。中、长效 药物作用时问长，可显著延长患者的睡眠时间，缺点 Q2xvdWRWZXJzaW9uLQo?中华全科 医师杂志 2 0 0 8年 1 2月第 7卷第 1 2期C h i n J G e n P r a c t，D e c e m b e r 2 0 0 8，V o 1 7，N o 1 2 是第2天可以出现药理作用残留，白天出现镇静、嗜 睡、乏力等不 良反应。表 1 美国食品药品管理局批准用于治疗失眠的 苯二氮革类镇静催眠药物 二、非苯二氮革类催眠药物 国内临床使用的药物有唑吡坦(z o l p i d e m)、佐 匹克隆(z o p i c l o n e)、扎来普隆(z a l e p l o n)，均为选择 性 G A B A受体复合物的激动剂。此类药物不影响 健康人 的正常睡眠生理结构。，甚至可以改善失眠 症患者的睡眠生理，而且醒后宿醉感少，不易产生耐 药性和依赖性，停药后失眠复发率低，已成为治疗失 眠症的首选药物(表 2)。表 2 美国食品药品管理局批准用于治疗失眠的 非苯二氮革类镇静催眠药物“。1 唑吡坦：唑吡坦 和艾司佐 匹克隆均具有快速 起效的特点，可显著改善入 睡困难症状。其半 衰期 比其他苯二氮革类受体激动剂长，可延长患者的睡 眠维持时间，减少夜间醒觉 。唑吡坦可用于治疗 各种类型的失眠，耐受性良好 。其常用剂量为每 晚 51 0 mg，在 2 5 2 0 0 m g范围下给药无蓄积作 用。唑吡坦控释片服用推荐剂量时(成人 1 2 5 m g，老年人 6 2 5 m g)1 7 ，可缩短入睡潜伏期，患者夜 间 觉醒时间减少，在治疗开始后 2 d和3周结束时，患 者 自 我评估的总体印象评分均有改善。有研究发 现，间断地使用唑吡坦对失眠亦有良好疗效，其 效果 和每夜服用 1次的用药方法疗效相当。唑吡坦临床 耐受性 良好，老年人服用药 物 8 h 后未有活动能力降低 的报告，自评镇静量表亦未显 示发生残留效应，其常见的不 良反应是头痛、嗜睡和 头 昏。长期使用治疗剂量唑 吡坦，临床未见 耐 受现象与撤药不适 。临床研究证实 J，唑吡坦每晚 1 0 m g可显著改 善慢性阻塞性肺疾病患者的失眠症状而不影响正常 的睡眠结构，并且对夜 间呼吸、肺功能、中枢呼吸控 制、身体机能等均无损害。一项评价唑吡坦与三唑仑药代动力学和药效学 性别差异的研究发现，唑吡坦 1 0 mg剂量对男、女患者的疗效 与三唑仑 相 当，药 物作用 持续 时 间 8 h，其药物清除速度男性高于女性。2 佐匹克隆：佐匹克隆具有镇静催眠、抗焦虑、肌 肉松弛和抗惊厥作用。睡眠研究发现，它对快动 眼相睡眠有影响。佐匹克隆对呼吸有轻微的抑制作 用，对中度以上的(呼吸暂停指数大于 2 O)睡眠呼吸 暂停低通气综合征患者有增加呼吸紊乱的作用，临 床上应慎用。由于患者服用佐 匹克隆后可出现 口中异味，表 现为口苦等味觉不适，可影响患者的治疗依从性。3 艾 司佐匹克隆：艾司佐 匹克隆可根据预期疗 效来调整剂量，一般用于改善入睡困难 的剂量为1 2 mg，而用于增加睡眠维持时间则使用 3 mg。其最 常见的不 良反应是味觉不适(口苦)和头痛 J。在服药 后 第 1周 及 其 后 每个 月 的持续 观 察 中，与安慰剂组 比较，艾 司佐 匹克 隆组对患者睡 眠潜伏期、入睡后觉醒时间、觉醒次数以及每周夜间 觉醒次数均有显著而持续的改善。艾司佐匹克隆对 患者服药后次日 工作能力、警觉性以及健康感的月 度评级亦有明显改善，且无耐药性的报告。艾司佐匹克隆和氟西汀联合治疗重度抑郁症伴 有失眠症状的患者，可同时改善其失眠和抑郁症状，获得明显的临床疗效。4 扎来普隆：扎来普隆口服吸收快，快速起效，半衰期短，约 1 h，是入睡困难者的首选药物。临床 试验证实该药具有以下特点 J：在维持正常睡眠阶 段的同时，对快速眼动睡眠无影 响，快速诱导入睡，几乎无 日间“宿醉作用”，成瘾性、停 药后戒断反应 和反弹性失眠均较少。因为扎来普隆作用持续时间 短，患者在深夜不能入睡时仍可服药而次 日的残留 Q2xvdWRWZXJzaW9uLQo?中华全科医师杂志2 0 0 8 年 l 2 月第 7 卷第 1 2 期C h i n J C e n P r a c t，D e e e m b e r 2 0 0 8，V o 1 7，N o 1 2 效应小。应避免唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆等药物与食 物同服，因为食物可延迟此类药物的起效，并会削弱 药物的疗效。三、治疗失眠的药物选择及注意事项 凡是能够快速诱导人 睡、延长总睡眠时间或深 睡过程的药物，均有助于治疗失眠。苯二氮革类药 物虽能延长总睡眠时 间，缩短睡眠潜伏期，却减少 慢波睡眠和快速眼动 睡眠，并 未真正改善睡 眠质 量。其不良反应和并发症较明显，长期应用可引起 药物耐受性、依赖性与戒断症状。因此，不推荐作 为治疗失眠的首选药物，特别是对老年人和伴有呼 吸系统疾病者，以防发生意外。理想的助眠药物应具备以下特性：起效快，快 速诱导睡眠；不影响正常的睡眠结构；无次 日 残 留作用；不影响记忆功能；无呼吸抑制作用；长期使用无依赖或戒断症状；不良 反应轻微，耐受 性 良好。临床上应根据不同形式 的失眠选择镇静催眠药 物：入睡困难：选用诱导人睡作用快速的药物，如 唑吡坦等短半衰期 的镇静催眠药。夜间易醒、眠 浅：选择能够延长睡眠时间的催眠药物，如艾司唑仑 等。早醒：早醒多见于抑郁症所致失眠，可给予 中、长效镇静催眠药，如氯硝西泮等。在治疗失眠的 同时，要注重对原发病 的治疗。米氮平对早醒亦有 较好疗效。睡眠呼吸暂停：米氮平可改善睡眠呼 吸暂停低通气综合征患者夜间呼吸阻塞和觉醒频繁 的症状，另外可改善焦虑、抑郁，可作为治疗合并情 绪障碍者失眠症状的首选药物。如果患者睡眠紊 乱伴有焦虑、抑郁，应该使用抗焦虑或抗抑郁药物治 疗。如果患者出现精神异常导致 睡眠紊乱，应该 使用抗精神病药物治疗，必要时合 并使用苯二氮革 类药物。此外，临床医生在使用镇静催眠药物时，需注意 以下治疗原则：(1)注意禁忌证，观察药物不 良反应：物质依 赖、睡眠呼吸暂停低通气综合征、孕妇或某些需要半 夜被叫起来执行任务的人应该禁用苯二氮革类催眠 药物。同时应注意有些药物的禁忌证，如艾 司唑仑 有肌 肉松弛和影响心脏传导的不 良反应，应禁用于 重症肌无力和心脏传导功能异常者；氯硝西泮禁用 于青光眼和肝、肾功能不全者；等等。镇静催眠药物的不 良反应主要表现在以下几个 方面：残留效应：大多数苯二氮革类催眠药物的不 良反应与其药理作用有关 系，其残 留效应是药物的 催 眠效 应 延 长 到 了 白天所 造 成，如 宿 醉 效应、头晕、嗜睡、精神运动活动损害。残留镇静效应是 由药物活动的持续 时间决定，而持续时间是 由药物 的半衰期和剂量决定。遗忘效应：逆行性遗忘是 另外一个与药物镇静催眠作用相关 的不 良反应，是 在服药后不能记忆信息。所有的镇静催眠药物都有 逆行性遗忘的不 良反应，其遗忘程度与药物 的血浆 浓度有关，也就是当血中浓度达到高峰期时，大脑所 接收的信息决定了遗忘的程度，即药物剂量越高，血 中浓度也越高，遗忘也越严重。停药效应：苯二氮 革类安眠药物最常见 的停药反应是反跳性失眠，指 在停止服用药物后的一二个晚上睡眠比没有治疗前 还要差，常见于服用作用 比较短效的药物时。临床 医生必须将反跳性失眠与撤药综合征和失眠复发区 别开来。失眠复发是指原来严重程度的失眠症状又 重新出现。反跳性失眠是指在停 用药物后短期 内(1 2晚)失眠症状 比治疗前加重或恶化，这并不代 表躯体依赖存在，也不增加 自我应用镇静催眠药物 和药物行为依赖的可能性。如果镇静催眠药物长 期使用应该考虑有无药物成瘾依赖的可能性：药物 依赖主要有心理依赖和躯体依赖。国外流行病学调 查发现，大多数患者服用镇静催 眠药物 2周或 2周 以内，而且有不少患者长时间每晚使用大致相同剂 量的镇静催眠药物。目前还不清楚这种患者慢性使 用药物而不增加药物剂量的行为模式是否可以称之 为药物成瘾或依赖。虽然有报道长时间白天使用治 疗剂量药物可以导致躯体依赖，但 目前还没有有关 长期使用催眠药物的报道。失眠患者自 行使用催眠 药物是一种寻求治疗的行为，并不导致短期 内药物 增加，也不会引致 白天使用增加。苯二氮 革类安眠 药物可以产生药物依赖，形成过程：失眠或焦虑一苯 二氮革类安眠药物治疗一出现反跳性失眠一需要继 续药物治疗一产生耐受性一需要加大药物治疗一出 现药物依赖一无法终止治疗。(2)用药剂量应个体化，尽量使用最低有效剂 量：催眠药物并非越大剂量疗效越好，合适范围内的 量效才能呈现正 比关 系，用药过量反而会带来种种 不良后果，应根据个体差异摸索出适合个体的最低 有效剂量。儿童与老年人治疗剂量应较小，可为成 年人 的 1 31 2。肝、。肾功能不全的患者，药物剂 量也要相应地减少。(3)宜短期用药，避免患者产生耐受或依赖：虽 然每个人的耐药性有个体差异，但大部分药物在连 Q2xvdWRWZXJzaW9uLQo?中华全科 医师杂志 2 0 0 8年 1 2月第 7卷第 l 2期C h i n J G e n P r a c t，D e c e m b e r 2 0 0 8，V o 1 7，N o 1 2 续使用后会逐渐失去疗效，靠增加剂量达到以前的 疗效。但如果使用剂量达到该药的最高剂量，患者 身体会处于危险之 中。药物依赖是药物治疗失眠的 另一个缺点，在临床治疗 时应注意观察患者有无药 物依赖现象，特别是在长期使用催眠药物后。一般而言，短期和短暂性失眠应短期使用催眠 药物治疗，慢性失眠则可以长期使用最低有效剂量 的催眠药物维持治疗。(4)按需用药，在症状稳定后 间断性或 非连续 性用药：对于那些需要长期使用催眠药物治疗的患 者，目前提倡遵循“按需用药”的原则，即根 据患者 白天工作情况和夜间睡眠需求，可在症状出现的晚 上使用半衰期短的药物，不推荐症状稳定后每日使 用，而是间断性或非连续性用药。例如：当第 2天白 天安排有重要工作或事情，需要确保夜间获得有效 睡眠时，服用药物；上床 3 0 mi n后仍不能人 睡时，方 才服用；白天遭遇某种生活事件，预期入睡 困难时，可在上床前 5 3 0 m i n服用。(5)撤药时应逐渐减量、缓慢停药：突然停药往 往会产生撤药反应 和反跳性失 眠，尤其是在停用短 半衰期的催眠药物时。所以在 准备停药之前，应当 有一段逐渐 减量 过程。采用 的方法 可以是每 日服 药，但剂量逐渐减少；也可以剂量不变，但问断服药。临床上失眠的成因复杂多样，不同患者个体差 异大、疗效不一，对于以下失眠者，建议转 睡眠专科 治疗：难治性失眠；常规剂量催眠药物疗效欠 佳；患者需长期服药但安全性不好掌握；有药物 治疗禁忌证或需慎用催眠药物；患者产生耐药性 或依赖 性。2 3 4 5 参考文献 Ta y l e r DJ。Li c h s t e i n KLDu r r e n c e HHI n s o mi n a a s a h e a l t h r i s k f a c t o r Be h a v S l e e p Me d，2 0 0 3，1：2 2 7 2 4 7 Ame ric a Ac a d e my o f S l e e p Me d i c i n e I n t e rna t i o n al c l a s s i fi c a t i o n o f s l e e p d i s o r d e r：d i a g n o s t i c a n d c o d i n g man u a 1 2 n d e d We s t c h e s t e r：Ame ric a n Ac a d e my o f S l e e p Me d i c i n e 2 0 0 5 Ro t h TNe w d e v e l o p me n t s f o r t r e a t i n g s l e e p d i s o r d e r s J Cl i n Ps y c h i a t r y，2 0 01，6 2 S u p p l 1 0：3 4 B e l a n g e r L，S a v a r d J，Mo r i n CM C l i n i c al ma n a g e me n t o f i n s o mn i a u s i n g c o g n i t i v e t h e r a p y Be h a v S l e e p Me d，2 0 0 6，4：1 7 9 1 9 8 李舜伟 2 0 0 6年中国 6城市普通人 群失眠状 况调查 报告 中 国 社 区医师，2 0 0 6，1 3 7(8)：3 9 8 O 9 6 O b e r m e y e r WH，B e n c a R ME f f e c t s o f d r u g s o n s l e e p N e u r o l C l i n，1 9 9 6，1 4：8 2 7-8 4 0 7 R i n【g d a h l E N，P e r e i r a S L，De l z e ll J E J r T r e a t m e n t o f P ri m a r y I n s o mn i a J Am Bo a r d F a m P r a c t 2 O o 4，1 7：21 2-21 9 8 C h a r n e y D S，M i h i e S J，H a r r i s R A H y p n o t i c s and s e d a t i v e s I n：Br u n t o n LL L a z o J SP a r k e r KL Go o d ma n&Gi l ma n s t h e p h a r ma c o l o g i c b a s i s o f t h e r a p e u t i c s 1 hh e d Ne w Yo r k：Mc Gr a w Hi l l，2 0 0 6：4 0 1-4 2 7 9 L a c y C F，A r m s t r o n g L L，G o l d ma n MP，e t a1L e x i-C o m p s d r u g i n f o rm a t i o n h an d b o o k1 3th e d Hu d s o n：L e x i C o mp I n c，2 0 0 5 1 0 Wi n k e l ma n J，P i e s R C u r r e n t p a t t e r n s and f u t u r e d i r e c t i o n s i n t h e t r e a t me n t o f i n s o mn i a An n C l i n Ps y c h i a t r y，2 0 0 5，1 7：3 1 40 1 1 A mb i e n C R(p a c k a g e i n s e)B ri d g e w a t e r N J：S ano fi A v e n t i s，2 0 o 6 1 2 S o n a t a(p a c k age i n s e)B ri s t o 1 T N：K i n g P h a r m a c e u t i c a l s，2 o o 6 I 3 L u n e s t a(p a c k a g e i n s e )Marl b o r o u g h MA：S e p r a c o r，2 0 0 6 1 4Amb i e n(p a c k a g e i n s e r t)B ri d g e w a t e r N J：S a n o fi A v e n t i s，2 o o 6 1 5P a s s are l l a S，D u o n g MT D i a g n o s i s a n d t r e a t me n t o f i n s o mn i a Am J He alt h S y s t P h a r m，2 0 0 8，6 5：9 2 7-9 3 4 1 6Ne u b a u e r D N I n d i p l o n：t h e d e v e l o p m e n t o f a n e w h y p n o t i c E x p e O pi n I n v e s t i g Drug s，2 0 0 5，1 4：1 2 6 9 1 2 7 6 1 7Mo e n MD，P l o s k e r G L Z o l p id e m e x t e n d e d r e l e a s e C N S D rug s，2 0 0 6，2 0：41 9-42 6 1 8 Wa l s h J K，R o t h T，R a n d a z z oA，e t a1E i g h t w e e k s o f n o n n i g h t l y u s e o f z o l p i d e m for p rima r y i n s o mn i a S l e e p，2 0 0 0，2 3：1 0 8 7-1 O 9 6 1 9 R o t h T，S o u b r a n e C，T if e u x L，e t a1 E ffic a c y and s a f e t y o f z o l p i d e m MR：a d o u b l e b l i n dp l a c e b o c o n t r o l l e d s t u d y i n a d u hs wi t h p ri ma r y i n s o mn i a S l e e p Me d，2 0 0 6，7：3 9 7-40 6 2 0 G i r a u l t C，Mu i r J F，M i h alt a n F，e t a1 E f f e c t s o f r e p e a t e d a d mi n i s t r a t i o n o f z o l p i d e m o n s l e e p，d i u r n a l a n d n o c t u r n al r e s p i r a t o ry f u n c t i o n，v i gi l a n c e，a n d p h y s i c a l p e r f o rma n c e i n p a t i e n t s wi t h COP DCh e s t，1 9 9 6，l 1 0：1 2 0 3-1 2 1 1 2 1 Gr e e n b l a t t DG，H a r ma t z J S，y o n Mo h k e L L，e t a1C o mp a r a t i v e k i n e t i c s an d r e s p o n s e t o t h e b e n z o d i a z e p i n e a g o n i s t s t ria z o l a m an d z o l p i d e m：e v alu a t i o n o f s e x d e p e n d e n t d i f f e r e n c e s J P h a r ma c o l Ex p T h e r，2 0 0 0，2 9 3：4 3 544 3 2 2 K r y s t al AD，Wals h J K，L a s k a E，e t a1 S u s t a i n e d e f fi c a c y o f e s z o p i c l o n e o v e r 6 mo n t h s o f n i g h t l y t r e a t me n t r e s u l t s o f a r a n d o mi z e d d o u b l e b l i n d，p l a c e b o c o n t r o l l e d s t u d y i n a d u l t s wi y h c h r o n i c i n s o mn i a S l e e p，2 0 0 3，2 6：7 9 3-7 9 9 2 3 F a v a M，Mc C all Wv，K r y s t al A，e t a 1 E s z o p i c l o n e c o a d mi n i s t e r e d wi t h fl u o x e t i n e i n pa t i e n t s wi t h i n s o mn i a c o e x i s t i n g w i t h m a j o r d e p r e s s i v e d i s o r d e r B i o l P s y c h i a t ry，2 0 0 6，5 9：1 0 5 2 1 0 6 0 2 4 E l i e R，R a t h e r E，F a n I，e t a1S l e e p l a t e n c y i s s h o e n e d d u ri n g 4 we e ks o f t r e a t me n t wi t h z ale p l o n，a n o v e l b e n z o d i a z e p i n e h yp n o t i c J Cl i n P s y c hia t r y，1 9 9 9，6 0：5 3 6-5 4 4 1 2 5 1 wa l s h J K，P o l l a k C P，S c h a r f MB，e t a1L a c k o f r e s i d u al s e d a t i o n f o l l o wi n g mi d d l e-o f-t h e-n i g h t z a l e p l o n a d mi n i s t r a t i o n i n s l e e p ma i n t e n a n c e in s o mn i a Cl i n Ne u r o p h a r ma e o l，2 0 0 0，2 3：1 7-2 1 (收稿 日期：2 0 0 8-0 9-01)(本文编辑：邵隽一)Q2xvdWRWZXJzaW9uLQo?