作用于腺苷受体改善失眠药物的研究进展.pdf

2 4 综述中国医刊2 0 1 9 年第5 4 卷第1 期作用于腺苷受体改善失眠药物的研究进展周娇娇1 2，陈旭1，王刚p(1 首都医科大学附属北京安定医院，国家精神心理疾病临床医学研究中心，精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室，北京1 0 0 0 8 8；2 首都医科大学人脑保护高精尖创新中心，北京1 0 0 0 6 9)摘要：作为一种常见的睡眠问题，失眠症通常指的是一种主观体验，主要表现为对睡眠时间和(或)质量的不满足，同时在一定程度上影响患者白天的社会功能。失眠症患病普遍，据统计我国约有3 亿中年人(4 0 5 5 岁)患有失眠症，患病率高达4 2 7，在抑郁症患者中更为普遍，高达7 0，严重影响患者的生活质量。因此，失眠问题是临床上亟待解决的问题，但目前的助眠药物存在成瘾、宿醉反应等不良反应，因此，如何开发出疗效佳、不良反应少的助眠药物成为该领域的研究热点。近年研究发现，腺苷可作为一种睡眠因子，在睡眠觉醒调控中发挥重要作用，本文对其相关研究进展作一综述。关键词：失眠；腺苷受体；助眠药物中图分类号：R 7 4 9 7文献标识码：A文章编号：1 0 0 8 1 0 7 0(2 0 1 9)0 1 0 0 2 4 0 3d o i：1 0 3 9 6 9 a i s s n 1 0 0 8 1 0 7 0 2 0 1 9 0 1 0 0 6失眠作为一种常见的睡眠问题，发病和临床表现多样，既可表现为原发性失眠，也可继发于其他疾病，如抑郁、焦虑等，但多与精神疾病有关，是其前驱症状或引起精神疾病持续、复发的重要因素”，抑郁症患者中失眠症发生率高达7 0 2】。对失眠症的认识不充分和治疗不足又增加了失眠症患者共病的发生率，从而增大了医疗保健成本，也对日常工作生活产生不良影响【3】。目前对失眠的治疗手段包括非药物治疗和药物治疗两大类，非药物治疗虽然安全性高，但往往效果欠佳，因此临床上仍以药物治疗为主。常用的治疗药物主要有苯二氮革类、非苯二氮革类及抗抑郁药物，但长期应用易产生药物的耐受性和依赖性，并能引起睡眠结构改变或产生宿醉反应【4，5 1，因此，寻找一种起效快、疗效佳且安全的药物意义重大。近年来，多项研究表明腺苷作为一种睡眠因子在睡眠一觉醒调控中起着举足轻重的作用】，并且一些临床药物可通过作用于腺苷受体而发挥助眠作用，具有安全、不良反应少的优点。本文就腺苷与睡眠的关系及可能作用于腺苷受体发挥潜在助眠作用的药物综述如下。1 腺苷及其受体的定义目前已证实中枢神经系统存在许多影响睡眠的调控介质，腺苷即为其中之一，它不仅是神经细胞的代谢产物，还可作为神经介质或调质在中枢神经系统中发挥重要作用p】。目前已知的腺苷受体有A 1、A 2 a、A 2 b 和A 3 受体4 种亚型【8】，在中枢系统均有分布。这4 种受体在中枢神经系统各部位分布差异较大，例如，A 1 受体主要分布于海马(尤其是C A l区)、小脑和大脑皮质等处，纹状体一苍白球v 一氨基丁酸(v a m i n o b u t y r i ca c i d，G A B A)能神经元中A 2 a受体丰富，A 3 受体多位于海马和小脑区域。既往多项研究表明，A 1、A 2 a 受体参与了腺苷对睡眠的调节，兴奋位于觉醒系统组胺能、基底前脑胆碱能神经上的A 1 受体可诱发睡眠一，1 0 A 2 a 受体相对集中于前脑区，兴奋A 2 a 受体可引起较强的睡眠效应，并且A 2 a 受体可介导内源性前列腺D，的睡眠调节作用】，是咖啡因促觉醒作用的主要靶点1 2】。虽然已有研究证实A 1 受体和A 2 a 受体在睡眠觉醒调节中起着重要作用，但对此至今仍有很大争议。2 腺苷与睡眠的关系腺苷作为细胞内信使，在大脑活动中扮演着各种角色。大量研究表明腺苷在睡眠周期中发挥重要的调节作用，B j 0 1 T l e S S 和G r e e n e【1 3 1 发现腺苷脱氨酶(a d e n o s i n ed e a m i n a s e，A D A)抑制剂脱氧助间型霉素可增加中枢神经系统的腺苷水平，对快速眼球运动睡眠(r a p i de y em o v e m e n t s，R E M)和非快速眼球运动睡眠(n o n r a p i de y em o v e m e n t s，N R E M)时间均有延长作用，并且单核苷酸多态性分析也确定了具有低A D A 酶活性的人类基因A D A 变体能增加深度睡眠及慢波活动阻4，“】。上述研究也表明腺苷参与了睡眠的调节，主要是通过腺苷A 1、A 2 a 受体介导发基金项目：北京市科学技术委员会资助项目(Z 1 7 1 1 0 0 0 0 0 1 1 7 0 0 4)；北京市医院管理局临床医学发展专项经费资助项目(Z Y L X 2 0 1 6 0 7)：北京市医院管理局“登峰耐划专项经费资助项目(D F L 2 0 1 5 1 8 0 1)+通信作者，E m a i l：w a n g g a n g d o c y e a h n e t万方数据中国医刊2 0 1 9 年第5 4 卷第1 期挥促进睡眠的作用，然而具体的受体尚存有争议嘲。有研究向小鼠基底前脑注射A l 受体激动剂，发现当产生剂量依赖时N R E M 和脑电图慢波活动增加，而注射腺苷A 1 受体的拮抗剂可引起N R E M 和脑电图6 波的减少【1 6】，提示腺苷A 1 受体介导的促睡眠效应可能是通过抑制基底前脑的觉醒细胞实现的，或与基底前脑胆碱能神经元及G A B A 有关。因此，腺苷A l 受体在睡眠觉醒调节中的作用具有一定的争议。目前更倾向于腺苷A 2 a 受体具有睡眠觉醒调节的作用。体内实验发现，在小鼠侧脑室灌注A 2 a受体选择性激动剂C G S 2 1 6 8 0 后R E M 与N R E M 睡眠时间延长，但在A 2 a 受体基因敲除小鼠中未观察到此现象【1 7】。此外，有研究发现C G S 2 1 6 8 0 能够减少大脑额叶皮质内组胺的释放，并能增加海马区结节乳头体核内抑制性神经递质G A B A 的释放，而向结节乳头体核内注射G A B A 拮抗剂苦味毒可拮抗C G S 2 1 6 8 0 对组胺的抑制作用E 1 8 1，提示腺苷A 2 a 受体激动剂抑制组胺能神经系统而诱导睡眠的作用可能是通过促进G A B A 释放而实现的。此外，在体实验中也发现，A 2 a 基因敲除小鼠并没有表现出给予腺苷非选择性受体拮抗剂咖啡因后出现的促觉醒状态，提示咖啡因是通过A 2 a 受体介导发挥促醒作用的【1 9 1，但还需进一步的研究明确具体受体对睡眠的调节作用。3 与腺苷受体有关的助眠药物研发目前临床常用的镇静催眠药物为化学合成药物，大多具有不良反应及成瘾性，许多天然药物具有良好的镇静作用，且不良反应较少，具有广阔的应用前景，近年来成为研究的热点，但目前多数天然药物仅限于基础研究。3 1 虫草素与睡眠的关系蛹虫草菌现已广泛应用于临床，作为虫草属的模式种，与冬虫夏草菌同属。与冬虫夏草茵相比，蛹虫草菌生长较快，容易人工培养产生子实体，其具有代表性的5 种主要药理成分为虫草素、虫草多糖、虫草酸、超氧化物歧化酶和腺苷。其中虫草素最为主要，其含量的高低决定蛹虫草菌的功效。虫草素又称3 脱氧腺苷，是腺苷的类似物，为腺苷受体(A 1、A 2 a、A 2 b 和A 3)的非特异性激动剂，可通过作用于腺苷受体调节睡眠。陈玉皎等【2 0 1 通过自发活动实验、延长戊巴比妥钠睡眠时间实验、戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验观察源于蛹虫草菌子实体的N 6(2 羟乙基)腺苷对小鼠睡眠的影响，结果显示N 6(2 羟乙基)腺苷可减少小鼠机体的自主活动性，与对照组相比，N 6(2 羟乙基)腺苷高剂量组在延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间方面具有明显优势。此外，中、高剂量组小鼠戊巴比妥钠睡眠潜伏期显著缩短，戊巴比妥钠睡眠持续时间增加患者，表明蛹虫草菌中N 6(2 羟乙基)腺苷具有明显的镇静、催眠作用，可有效地改善睡眠质量，这与陈敬民等【2 1 1 的研究结论一致。H u 等犯2】针对大鼠睡眠的研究显示，虫草素可有效降低大鼠的惊醒周期并延长N R E M 阶段，脑电图结果显示虫草素增加了N R E M 阶段0 波的功率密度，此外虫草素还可调节与睡眠调节相关的腺苷A 1、A 2 a、A 3 受体水平，临床上有个案报道称服用虫草素1 5 3 0 m g 在l 2 周内可改善失眠症状且无不良反应。因此，安全且不良反应小的蛹虫草茵可能成为临床使用的理想“安眠药”。3 2 芍药苷与睡眠的关系芍药苷是芍药中的主要活性成分之一，并因其独特的结构在临床上受到广泛重视，对其药理作用的研究也日渐深入。目前发现，芍药苷在解痉镇痛、降温解热、抗炎、抗溃疡、抗氧化、抗凝血及调节血脂等方面均具有一定作用，初步认为其可能通过多个受体和离子通道而发挥靶向调节作用，但具体的机制尚未明确。研究发现，芍药苷在神经系统中具有镇静作用，腺苷A 1 受体在这个调节过程中发挥作用【2 3 2 4 1。有研究对大鼠注射2 5 m g k g 芍药苷，以安定药物作为对照组，脑电图监测大鼠睡眠时间发现两组比较差异无显著性，而且芍药苷可以减少N R E M 的潜伏期，增加N R E M 时间，但是对R E M 无影响，表明芍药苷有潜在的助眠作用，且A l 受体的拮抗剂8 环戊1，3 二甲基黄嘌呤可以拮抗芍药苷的助眠作用，将小鼠A 1 受体敲除后，芍药苷的助眠作用消失 2 5 o 另外，有研究对持续疼痛及失眠大鼠模型注射芍药苷后发现其显著增加了大鼠机械痛阈，延长了热潜伏期，并且增加了N R E M时间 2 6 o 上述研究均表明芍药苷可通过A l 受体改善睡眠。临床研究表明苯二氮革类药物在增加N R E M的同时也会降低人脑电图6 波1 2 7 j，而芍药苷对6 波几乎无影响，暗示芍药苷改善睡眠的作用机制与人体生理机制相似。3 3日本清酒与睡眠的关系有临床随机对照双盲试验将受试者随机分成日本清酒组和安慰剂对照组进行睡眠监测及睡眠量表评估，结果显示清酒组睡眠总分明显高于安慰剂组，且睡眠监测结果显示，与安慰剂组相比，清酒组脑电图6 波明显增加t 2 8 j，其机制可能与A 2 a 受体有关。另有动物实验表明，日本清酒可使小鼠N R E M 时间增加，而A 2 a 受体拮万方数据2 6 综述抗剂可拮抗其对睡眠的改善作用，且将小鼠的A 2 a受体敲除后清酒的这种改善睡眠作用消失1 2 9 ,这些研究均提示日本清酒可能通过腺苷A 2 a 受体改善睡眠，且无明显不良反应。4 小结与展望失眠是临床上亟待解决的问题，而目前的睡眠药物存在成瘾、宿醉反应、依赖等问题，因此，安全有效的助眠药物是当前失眠治疗领域的研究热点。最新研究表明腺苷受体与失眠的病因及治疗机制有关，而且腺苷在睡眠剥夺动物脑中表达水平降低，但是具体脑区尚不明确，需要进一步研究。有研究表明腺苷主要是通过作用于A 1、A 2 a 受体而发挥助眠作用的，目前作用于腺苷受体的天然药物如芍药苷、蛹虫草菌及日本清酒均属于“中药”的非适应证用药，其助眠疗效已在临床动物实验中得到验证，而且安全、无宿醉反应，但在失眠患者中的应用较少。围绕腺苷受体参与睡眠机制进行深入研究，有助于为寻找安全、不良反应小的“安眠药”提供新的研究思路，并且对其他与睡眠相关疾病如抑郁症等具有重要的临床意义。参考文献：【l】中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组中国成人失眠诊断与治疗指南川中华神经科杂志，2 0 1 2，4 5(7)：5 3 4 5 4 0【2】S u n d e r a j a nP G a y n e sB N，W i s n i e w s k iS R，e ta 1 I n s o m n i ai np a t i e n t sw i t hd e p r e s s i o n：aS T A R Dr e p o r t J C N SS p e c t r,2 0 1 0，1 5(6)：3 9 4-4 0 4【3】刘曙晨，骆传环镇静催眠药的研究进展【J】国外医学(药学分册)，2 0 0 0，2 7(4)：2 2 7 2 3 0【4】H o l b r o o kA M，C r o w t h e rR，L e t t e rA，e ta 1 M e t a-a n a l y s i so fb e n z o d i a z e p i n eU S ei nt h et r e a t m e n to fi n s o n m i a J C M A J，2 0 0 0 1 6 2(2)：2 2 5 2 3 3 5 1T h eN a t i o n a lI n s t i t u t ef o rH e a l t ha n dC a r eE x c e l l e n c e G u i d a n c eo nt h eu s eo f z a l e p l o n，g u i d a n c eo nt h eu s eo f z a l e p l o n，z o l p i d e ma n dz o p i c l o n ef o rt h es h o r t z o l p i d e ma n dz o p i c l o n ef o rt h es h o r t t e r mm a n a g e m e n to fi n s o n m i a E B O L 2 0 0 4-0 4-2 8 h t t p s：w w w n i c e o r g u l d g u i d a n c e t a 7 7 r e s o u r c e s g u i d a n c e-o n-t h e-u s e-o f-z a l e p l o n-z o l p i d e m a n d z o p i c l o n e f o r-t h e s h o r t t e r m m a n a g e m e n t o f-i 雌o m n i a 2 2 9 4 7 6 3 5 5 7 3 1 7 6 1M a l l i n c k r o d tC H，K a i s e rC J，W a t k i nJ G，e ta 1 T h ee f 传c to fc o r r e l a t i o ns t m c t u r eo nI r e a t m e n tc o n t r a s te s t i m a t e df r o mi n c o m p l e t ec l i n i c a lt r i a ld a t aw i t hl i k e l i h o o d-b a s e dr e p e a t e dm c a s n l l 嚣c o m p a r e dw i t hl a s to b s e r v a t i o nc a r r i e df o r w a r dA N O V A 阴C l i nT r i a l s，2 0 0 4，1(6)：4 7 7-4 8 9【7】王任烨，狄枫，徐英，等腺苷及其受体在神经系统中的生物学作用【J】国外医学(药学分册)，2 0 0 6，3 3(4)：2 7 9 2 8 2【8】F r e d h o l mB B，I J z e r m a nA P,J a c o b s e nK A，e ta 1 I n t e r n a t i o n a lU n i o no f B a s i ca n dC l i n i c a lP h a r m a c o l o g y L X X X l N o m e n c l a t u r ea n dc l a s s i f i c a t i o no fa d e n o s i n er e c e p t o r s a nu p d a t e【J】P h a r m a c o lR e v,2 0 1 1 6 3(1 1：l-3 4【9】H u a n gZ L，U r a d eY，H a y a i s h i0 P r o s t a g l a n d i n sa n da d e n o s i n ei nt h er e g u l m i o no fs l e e pa n dw a k e f u i n e s s J C u r rO p i nP h a r m a c o l，2 0 0 7，7(1)：3 3-3 8【1 0 T h a k k a rM M，W i n s t o nS，M c C a r l e yR W Alr e c e p t o ra n da d e n o s i n e r g i ch o m e o s t a t i cr e g u l a t i o no fs l e e p w a k e f u l n e s s：e f f e c t s 1 2】1 3】【1 4】1 5】1 6】1 7】1 8】1 9】【2 0】【2 l】【2 2】【2 3】【2 4】【2 5】2 6】【2 7】【2 8】【2 9】中国医刊2 0 1 9 年第5 4 卷第1 期o f a n t i s e n s et ot h eA lr e c e p t o ri nt h ec h o l i n e r g i cb a s a lf o r e b r a i n J JN e u r o s c i 2 0 0 3 2 3(1 0)：4 2 7 8 4 2 8 7 Q uW V l，H u a n gZ L，X uX H，e ta 1 L i p o c a l i n-t y p ep r o s t a g l a n d i nDs y n t h a s ep r o d u c e sp r o s t a g l a n d i nD 2i n v o l v e di nr e g u l a t i o no fp h y s i o l o g i c a ls l e e p J P r o cN a t lA c a dS c iUSA，2 0 0 6，1 0 3(4 7)：1 7 9 4 9 1 7 9 5 4 H u a n gZ L，Q uW M，E g u c h iN，e ta 1 A d e n o s i n eA 2 A，b u tn o tA 1，r e c e p t o r sm e d i a t et h ea r o u s a le f f e c to fc a f f e i n e J N a tN e u r o s c i，2 0 0 5，8(7)：8 5 8-8 5 9 B j o r n e s sT E，G r e e n eR W A d e n o s i n ea n ds l e e p J C u r rN e u r o p h a r m a c o l，2 0 0 9，7(3)：2 3 8-2 4 5 O i s h iY H u a n gZ L。F r e d h o l mB B，e ta 1 A d e n o s i n ei nt h et u b e r o m a m m i l l a r yn u c l e u si n h i b i t st h eh i s t a m i n e r g i cs y s t e mv i aA Ir e c e p t o r sa n dp r o m o t e sn o n-r a p i de y em o v e m e n ts l e e p J 1 P r o cN a t l A c a d S c i U S A，2 0 0 8，1 0 5(5 0)：1 9 9 9 2-1 9 9 9 7 B a c h m a n nV K l a u sF。B o d e n m a n nS，e ta 1 F u n c t i o n a lA D Ap o l y m o r p M s mi n c r e a s e ss l e e pd e p t ha n dr e d u c e sv i g i l a n ta n e n f o ni nh u m a n s J C e r e bC o r t e x，2 0 1 2，2 2(4)：9 6 2-9 7 0 U r a d eYE g u c h iN，Q uW M，e ta 1 S l e e pr e g u l a t i o ni na d e n o s i n eA 2 Ar e c e p t o r-d e f i c i e n tm i c e J N e u r o l o g y,2 0 0 3，6 1(1 lS u p p l6)：S 9 4-$9 6 H o n gZ Y,H u a n gZ L，Q uW M，e ta 1 A na d e n o s i n eA 2 Ar e c e p t o ra g o n i s ti n d u c e ss l e e pb yi n c r e a s i n gG A B Ar e l e a s ei nt h et u b e r o m a m m i l l a r yn u c l e u st oi n h i b i th i s t a m i n e r g i cs y s t e m si nr a t s J J N e u r o c h e m，2 0 0 5，9 2(6)：1 5 4 2-1 5 4 9 G a l l o p i nT L u p p iP H，C a u l iB，e ta 1 T h ee n d o g e n o u ss o m n o g e na d e n o s i n ee x c i t e sas u b s e to fs l e e p-p r o m o t i n gn e u r o n sv i aA 2 Ar e c e p t o r si nt h ev e n t r o l a t e r a lp r e o p t i cn u c l e u s J N e u r o s c i e n c e，2 0 0 5，1 3 4(4)：1 3 7 7-1 3 9 0 L a z a r u sM，C h e nJ F,H u a n gZ L，e ta 1 A d e n o s i n ea n ds l e e p J H a n d bE x pP h a r m a c o l，2 0 1 7【E p u ba h e a do f p r i n t 陈玉皎，孙嘉辰，张晓倩，等蛹虫草中N 6(2-羟乙基)腺苷的提取分离及对小鼠睡眠的影响【J】中国新药杂志，2 0 1 5，2 4(7)：8 1 3-8 1 7 陈敬民，李友娣，洪庚辛蛹虫草的镇静催眠作用【J】中药药理与临床，1 9 9 7，1 3(6)：4 5-4 6 H uZ，L e eC I，S h a hV K，e ta 1 C o r d y c e p i ni n c r e a s e sn o n r a p i de y em o v e m e n ts l e e pv i aa d e n o s i n ep e c e p t o r si nr a t s J E v i dB a s e dC o m p l e m e n tA l t e r n a tM e d，2 0 1 3，2 0 1 3：8 4 0 1 3 4 L i uD Z，Z h a oF L。L i uJ，e ta 1 P o t e n t i a t i o no fa d e n o s i n eA 1r e c e p t o ra g o n i s tC P A-i n d u c e da n t i n o c i c e p t i o nb yp a e o n i f l o r i ni nm i c e J B i o lP h a r mB u l l，2 0 0 6，2 9(8)：1 6 3 0 1 6 3 3 C h e nD M，X i a oL，C a iX，e ta 1 I n v o l v e m e n to fm u l t i t a r g e t si np a e o n i f l o r i n-i n d u c e dp r e c o n d i t i o n i n g J JP h a r m a c o lE x pT h e L2 0 0 6 3 1 9(1)：1 6 5-1 8 0 C h e nC R，S u nY，L u oY J，e ta 1 P a e o n i f l o r i np r o m o t e sn o n-r a p i de y em o v e m e n ts l e e pv i aa d e n o s i n eAlr e c e p t o r s J JP h a r m a c o lE x pT h e r,2 0 1 6，3 5 6(1)：6 4-7 3 Y i nD，L i uy y 9W a n gT X，e ta 1 P a e o n i f l o r i ne x e r t sa n a l g e s i ca n dh y p n o t i ce f f e c t sv i aa d e n o s i n eA Ir e c e p t o r si nam o u s en e u r o p a t h i cp a i nm o d e l J P s y c h o p h a r m a c o i o g y(B e d)，2 0 1 6，2 3 3(2)：2 8 1-2 9 3 K o p pC，R u d o l p hU，L 6 wK，e ta 1 M o d u l a t i o no fr h y t h m i cb r a i na c t i v i t yb yd i a z e p a m：G A B A(A)r e c e p t o rs u b t y p ea n ds t a t es p e c i f i c i t y J】P r o eN a t lA e a dS c iUSA，2 0 0 4，1 0 1(1 0)：3 6 7 4-3 6 7 9 M o n o iN，M a t s u n oA，N a g a m o r iY e ta 1 J a p a n e s es a k ey e a s ts u p p l e m e n t a t i o ni m p r o v e st h eq u a l i t yo fs l e e p：ad o u b l e b l i n dr a n d o m i s e dc o n t r o l l e dc l i n i c a lt r i a l 阴JS l e e pR e s，2 0 1 6，2 5(1)：11 6-1 2 3 N a k a m u r aZM i d o r i k a w a M o n o iN，e ta 1 O r a la d m i n i s t r a t i o no fJ a p a n e s es a k ey e a s t(S a c c h a r o m y c e sc e r e v i s i a es a k e)p r o m o t e sn o n-r a p i de y em o v e m e n ts l e e pi nm i c ev i aa d e n o s i n eA 2 Ar e c e p t o r s J JS l e e pR e s，2 0 1 6，2 5(6)：7 4 6 7 5 3(收稿日期：2 0 1 8-0 9 0 2；修回日期：2 0 1 8-1 l-0 1)(本文编辑：杨倩)万方数据