宋梅药剂学指导.pptx

1.掌握掌握：（1）重要概念与常用术语）重要概念与常用术语（2）常用剂型的定义、特点、质量要求）常用剂型的定义、特点、质量要求（3）典型剂型的制备）典型剂型的制备（4）制剂的常用辅料、处方设计）制剂的常用辅料、处方设计（5）新技术与新剂型的概念）新技术与新剂型的概念（6）影响制剂稳定性因素及常用稳定化措施）影响制剂稳定性因素及常用稳定化措施（7）生物药剂学及药物动力学的主要内容）生物药剂学及药物动力学的主要内容（8）药物制剂的配伍与相互作用）药物制剂的配伍与相互作用2.熟悉熟悉（1）制剂的基本理论）制剂的基本理论（2）一般剂型的制备）一般剂型的制备（3）制剂的包装和贮存）制剂的包装和贮存3.了解了解（1）药剂学的任务和发展）药剂学的任务和发展（2）制剂中的常用设备）制剂中的常用设备第一章第一章 绪绪 论论一、药剂学基本概念一、药剂学基本概念1、制剂和剂型的概念、制剂和剂型的概念剂型剂型：适应治疗或预防的需要而制备药物应用形式应用形式（某一品种可以制成不同的剂型）制剂制剂：根据标准，制备的药物应用形式的具体品种具体品种（某一剂型中含有不同的具体品种）2、方剂方剂和调剂学调剂学的概念3、药剂学药剂学的概念的概念研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用合理应用的综合性综合性技术科学。二、药物剂型概论二、药物剂型概论1、剂型的重要性剂型的重要性1)改变作用性质、作用速度；2)降低（或消除）毒副作用；3)提高靶向性、影响疗效；4)提高药物稳定性2、剂型分类剂型分类1）按给药途径（临床）按给药途径（临床）胃肠道非胃肠道（注射、呼吸道、皮肤、粘膜、腔道）2）按分散系统（研究）按分散系统（研究）按药物粒子大小（分散度）排序：低分子溶液高分子溶液胶体溶液乳剂混悬剂固体制剂气体分散型（溶液、乳剂、混悬剂）3）按形态（大众化）按形态（大众化）固、液、气、半固体（本药剂学为综合分类）（本药剂学为综合分类）三、药剂学的任务药剂学的任务1）基本理论的研究；）基本理论的研究；2）六个研发：）六个研发：新剂型；新辅料；新设备；中药；生物技术制剂；医药新技术。新剂型；新辅料；新设备；中药；生物技术制剂；医药新技术。四、药剂学的四、药剂学的分支学科分支学科1）物理药剂学2）工业药剂学3）生物药剂学4）药物动力学5）临床药学五、药剂学的发展、药剂学的发展六、药典与处方简介六、药典与处方简介、药典、药典）药典药典的概念的概念：一个国家收载药品标准、规格的法典法典）药典的特点药典的特点A、权威编辑出版；B、政府执行，有法律约束力；C、收载药品-疗效确切、副作用小、质量稳定 （制剂3要素）；）；并且明确质标；D、反映医药科技与生产的水平。）中国）中国药典药典的主要的主要构成构成凡例（总说明）正文（主要内容）附录（制剂通则和通用检查方法）附录（制剂通则和通用检查方法）（制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检（制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检查方法等）查方法等）、处方、处方 处方处方的概念的概念医疗和生产部门用于药剂调剂的重要书面文件。重要书面文件。类型类型法定处方：法定处方：药典、部标、国标收载的，有法律约束力；协定处方：协定处方：根据本医院或本地区需要制定，医院药剂科用于常用 药物大量配置和贮存；医师处方：医师处方：医师对个别病人用药的书面文件，具有法律、技术、经济意义；第二章第二章 液体制剂液体制剂一、一、概述概述（一）概念、特点、分类和质量要求（一）概念、特点、分类和质量要求1.概念概念：药物分散于适宜介质液体型制剂（内、外用）2.特点特点:(1)分散度大、吸收快,作用迅速;(2)给药途径广,可内服也可外用;(3)易于分剂量,服用方便;(4)能减少某些药物对胃肠道的刺激性;(5)可提高药物的生物利用度;不足:(1)稳定性差;(2)携带、运输和贮存不方便;(3)水性液体易霉变;(4)非均匀性液体易分层或沉淀。3.质量要求质量要求(1)均相液体均相液体应澄明；非均相非均相应粒子均匀；(2)浓度准确;(3)口服应外观口感好；外用应无刺激、过敏等;(4)应具有一定的防腐力,保存和使用过程中不应发生霉变;(5)包装容器适宜.4.分类分类：(1)按分散系统分类溶液（低、高分子）溶胶乳剂30%)；能与乙醇、水、丙二醇以任意比例混合；对硼酸、苯酚、鞣质的S比水大；可内服和外用。DMSO（二甲亚砜）万能溶剂，现少用，促渗作用；有大蒜臭；对皮肤有轻度刺激。半极性乙醇促渗、防腐(20%）、与水混合体积缩小，能与水、甘油、丙二醇以任意比例混合，无特殊说明通常是指95%；1,2-PG（丙二醇）促渗、能溶解许多有机药物，一定比例与水混合可增加许多药物的稳定性；内服或肌注注射液溶剂；毒性小无刺激。PEG（聚乙二醇）M丙乙甲酯，丁酯的抗菌力最强，S却最小；混合使用有协同作用；b:苯甲酸及盐：分子型作用强，通常在酸性条件下使用效果好，最适PH是4，PH增加，抑菌作用降低；常与羟苯酯合用（防霉、发酵），苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%-0.1%联合应用防止发霉和发酵最为理想；c:山梨酸及其盐：本品的防腐作用是未解离的分子，在PH4水溶液中效果较好；d苯扎溴铵:（新洁尔灭）：为阳离子表面活性剂；e:醋酸氯己定:（醋酸洗必泰）广谱杀菌剂 f:其他防腐剂：挥发油等5：矫味剂（矫苦、咸味）甜味剂：天然（甜菊苷）和合成（糖精钠）；糖和无糖（甜菊苷、阿司帕坦-蛋白糖/糖尿病/肥胖患者，糖精钠、甘露糖、甘油、山梨醇等）芳香剂：改善气味胶浆剂：粘稠缓和，干扰味觉泡腾剂：将有机酸与碳酸氢钠混合后，遇水产生大量二氧化碳麻痹味蕾（对盐类的苦、涩、咸有改善）。6：着色剂：天然色素和人工色素7：其他附加剂：抗氧剂、PH调节剂、金属离子络合剂等 低分子溶液剂（必备条件：药物要有治疗所需的低分子溶液剂（必备条件：药物要有治疗所需的S）包括：包括：溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、酊剂、醑剂、甘油剂、涂剂等醑剂：系指挥发性药物的弄乙醇溶液。可内服或外用。凡用于制备芳香水剂的药物一般都可以制成醑剂。（溶解法，蒸馏法）甘油剂：系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。（溶解法，化学发应法）涂剂：指用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤或口腔，喉咙黏膜的液体制剂。大多数为消毒、消炎药物的甘油溶液。酊剂：系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成，可供内服或外用。酊剂的浓度除另有规定外，含有毒剧药品（药材）的酊剂，每100ml相当于原药物10g，其他酊剂每100ml相当于原药物20g 酊剂中乙醇最低浓度为30%；酊剂久贮会发生沉淀，可过滤除去，再测定乙醇含量、有效成分含量，并调整至规定标准，仍可使用。（溶解法或稀释法、浸渍法、渗漉法）增加S的方法 成盐；引入亲水基；加入助溶剂三、溶液剂、糖浆剂、芳香水剂概念、有关特点及制备方法三、溶液剂、糖浆剂、芳香水剂概念、有关特点及制备方法三、溶液剂、糖浆剂、芳香水剂概念、有关特点及制备方法三、溶液剂、糖浆剂、芳香水剂概念、有关特点及制备方法概念概念制备方法制备方法有关特点有关特点溶液剂药物溶解于溶剂中形成的澄明液；口服和外用溶解法（取处方总量1/2-3/4量的溶剂；步骤：药物的称量溶解过滤质量检查包装）和稀释法分子分散、澄明液糖浆剂含药或芳香物质的浓蔗糖水溶液纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆；热溶(色深、灭菌)、冷溶(热不稳定、挥发药)和混合法（系将含药溶液与单糖浆均匀混合制备法）单糖浆浓度：85%(g/ml)或64.7%(g/g)不含药物；口味适宜；高浓度有抑菌性（蔗糖浓度高，渗透压大），低浓度需加抑菌剂；糖浆剂含糖量不低于65%芳香水剂芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液：含高浓度挥发油的乙醇水溶液为浓芳香水剂溶解和稀释法（挥发油/化学药物做原料）含挥发性药材用水蒸气蒸馏法芳香挥发性药物：多为挥发油；易分解变质，不宜大量制备应澄明四、溶胶剂和高分子溶液剂概念、性质及制备方法四、溶胶剂和高分子溶液剂概念、性质及制备方法四、溶胶剂和高分子溶液剂概念、性质及制备方法四、溶胶剂和高分子溶液剂概念、性质及制备方法高分子+溶剂(水、非水)均相液体亲水性高分子溶液剂（胶浆剂）非水性高分子溶液剂溶胶的构造和性质：（1）结构：溶胶的双电层构造双电层 Fe(OH)3m nFeO+(n-x)CL-x x CL-固体微粒 本身解离或 被吸引的反离子 少部分发反离子扩散到溶液中 吸附溶液中某种离而带有的电荷 胶粒吸附层 扩散层双电层之间的电位差称为电位，吸附层中的反粒子越多，电位就越低，反之；电位越高斥力越大，可防止胶粒碰撞时发生聚结，溶胶也越稳定；电位降至25mV以下时，溶胶产生聚结不稳定性。*溶胶剂对带相反电荷的溶胶及电解质极其敏感，将带相反电荷的溶胶或电解质加入到溶胶剂，由于电荷被中和使电位降低，同时减少了水化层，使溶胶剂产生聚结进而产生沉降。向溶胶剂中加入天然的或合成的亲水性高分子溶液，使溶胶剂具有亲水胶体的性质而增加稳定性，这种胶体称为保护胶体。分类分类概念概念性质性质制备方法制备方法溶胶剂固体药物微细粒子（1100nm）分散在水中非均相液体分散体系，又称疏水胶体溶液；热力学不稳定系统。粒径1100nm，光学（丁铎尔效应）；电学（双电层、荷电、电泳-界面电动现象）；动力学（布朗运动）；稳定性（聚结不稳定和动力学不稳定-热力学不稳定系统）分散法（机械、超声和胶溶法亦称解胶法）凝聚法（物理、化学法）改变溶媒 （氧化、还原、水解、复分解）高分子溶液剂高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，属于热力学稳定体系高分子的荷电性；较高渗透压（亲水性高分子溶液）、粘度和稳定性（盐析、陈化和絮凝）亲水性高分子溶液的胶凝性有限溶胀无限溶胀 （胶溶过程）有限溶胀：V膨胀并未溶解，大而下沉无限溶胀：达到分子分散，完全溶解溶胀是溶解的前奏，溶解是溶胀的继续。亲水性高分子溶液的胶凝性亲水性高分子溶液的胶凝性四、混悬剂四、混悬剂概念、质量要求、稳定性、常用稳定剂及质量评价概念、质量要求、稳定性、常用稳定剂及质量评价1.概念概念：难溶性固体微粒（0.510um）、非均相、不稳定体系难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂.分散截肢大多是水,也可用植物油.2.制备条件：大剂量(药物的剂量超过了S而不能以溶液剂形式应用时)、难溶性药物、混合析出沉淀、为了使药物产生缓释不宜不宜：剂量小的药物、毒剧药：剂量小的药物、毒剧药3.物理稳定性（物理稳定性（混悬剂主要存在此问题，混悬剂中药物微粒的分散度大，使混悬剂主要存在此问题，混悬剂中药物微粒的分散度大，使混悬的微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态，疏水性药物的混悬混悬的微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态，疏水性药物的混悬剂比亲水性药物存在更大的稳定性问题剂比亲水性药物存在更大的稳定性问题。）。）1）混悬粒子的沉降速度：（Stokes定律定律）（注意变形）V=2r2(1 1-2 2)g/9 1微粒的密度；2介质的密度。V越大，动力稳定性越小。增加动力稳定性的方法增加动力稳定性的方法：尽量微粒的r,以V；分散介质的，以 1-2；所以要加入高分子助悬剂，这样在增加介质黏度的同时，也减小固体微粒和分散介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。2）微粒的荷电与水化：电解质敏感，亲水性药物水化稳定作用；（a：微粒荷电产生排斥作用b水化膜存在，阻止微粒间的聚结）3）絮凝与反絮凝：电位控制在2025mv，恰好产生絮凝。（加入适当的电解质，使电位降低，以减小微粒间电荷的排斥力，电位降低到一定程度，混悬剂的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态）絮凝絮凝 絮凝剂（电解质）：降低电位（引力稍大于斥力）反絮凝剂（电解质）：增加电位（斥力引力）（向絮凝状态的混悬剂加入电解质，使絮凝状态变为反絮凝状态的这一过程叫反絮凝反絮凝）电解质为中性，以高价离子为主 因为：价数增加1，效果增加10倍4）结晶增长与转型（加抑止剂：高分子材料或表面活性剂）微粒，溶解度，小大粒子；多晶型溶解度不同5）分散相的浓度和温度 同一分散介质中分散相的浓度增加，混悬剂的稳定性降低；温度影响更大，冷冻可破坏混悬剂的网状结构，使稳定性降低。4.制备方法制备方法：1）分散（粉碎液体介质中分散）2）凝聚法（物理法药物溶液中使药物结晶、化学法 化学反应生成难溶性药物微粒）5.常用稳定剂常用稳定剂1）助悬剂:（增加分散介质粘度；微粒亲水性；防止结晶转型）低分子甘油、糖浆；高分子（树胶、纤维素类）硅皂土（PH7，更好）和触变胶（单硬脂酸铝触变胶（单硬脂酸铝+植物油，触变性植物油，触变性-凝胶与溶凝胶与溶胶恒温转变的性质）胶恒温转变的性质）2）润湿剂：增加微粒润湿性（HLB711之间的表面活性剂，eg:聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等）3）絮凝剂和反絮凝剂（用量不同絮凝剂也可是反絮凝剂；过量絮凝剂反絮凝剂）6、质量要求、质量要求1）药物化学性质稳定，使用和贮存期间含量合格；2）粒径根据需要而不同；3）粒子沉降应很慢，不应结块，轻摇后应均匀分散；4）粘度适宜；5）外用应容易涂布7、质量评价 1）粒子大小的测定及分布2）沉降容积比的测定（F=10）：F，稳定性；F=V/V0=H/H0（V0、H0为沉降前混悬液的体积和高度，相应其他的是后的）以H/H0为纵坐标，沉降时间t为横坐标作图，得沉降曲线比较缓慢降低可认为处方设计优良，但较浓的混悬剂不适用于绘制沉降曲线，3）絮凝度的测定（1）：，稳定性是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，=F/F=V/V0 =V V /V0 V 表示由絮凝引起的沉降物容积增加的倍数，越大，絮凝效果越好。4）重新分散试验5）电位的测定：电位25mv-混悬剂呈絮凝状态；50-60mv-反絮凝6）流变学五、乳剂五、乳剂概念、特点、稳定性和常用乳化剂概念、特点、稳定性和常用乳化剂1.概念概念：微小液滴（0.110um）分散于不相混溶的液体、非均相 分散相 内相 非连续相(形成液滴的液体)分散介质 外相 连续相(另一液体)基本组成:水相(W)+油相(O)+乳化剂2.分类：o/w、w/o；复乳（多重乳剂）：o/w/o、w/o/w(我认为区别主要是看外层)乳剂的类型:(1)普通乳：1100um (2)亚微乳：0.10.5um、iv用乳剂应为亚微乳（0.250.4um）(3)微乳（胶团乳、纳米乳）：0.010.10um3.特点特点：热力学不稳定体系；分散度大、生物利用度；（外用）渗透性、刺激性；（iv、im）缓控释和靶向性 口服、外用、肌肉或静脉注射4.常用乳化剂常用乳化剂 乳化剂应具备：（1）应有较强的乳化能力，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜 （2）应有一定的生理适应能力 （3）受各种因素的影响小 （4）稳定性好乳化剂的种类：1）表面活性剂：具有叫强的亲水基和亲油基，乳化能力强，性质比较稳定，易在乳滴周围形成单分子乳化膜。阴离子型乳化剂：毒性大不常用，eg:硬脂酸钾，十二烷基硫酸钠 非离子型：单甘油脂肪酸酯、脂肪酸梨坦（span司盘）、聚山梨酯（tween吐温）、卖泽（myrj）、苄泽、泊洛沙姆 2）天然乳化剂：亲水性强，能形成O/W型乳化剂，有较的粘度，能增加乳化剂的稳定性，需加入防腐剂。eg：阿拉伯胶（常与西黄耆胶、琼脂等混合使用）、西黄耆胶、明胶、杏树胶、卵黄 3）固体微粒：固体微粒膜，亲水为o/w（接触角90），eg：氢氧化锌、氢氧化钙 4）辅助乳化剂：增稠（水相、油相）5.乳化剂的选择原则乳化剂的选择原则：1）乳剂类型：HLB2）给药途径（口服：无毒的天然乳化剂和亲水性高分子乳化剂 注射：磷脂、泊洛沙姆等 外用：对局部无刺激性，长期使用无毒性）；3）乳化剂性能（乳化剂性能强、性质稳定、受外界因素的影响小、无毒无刺激性）4）混合乳化剂（HLB值的加和性）（调整乳化油需要改变的HLB值；增加乳化膜牢固性；增粘增稳定；非离子型乳化剂可以混合使用如司盘+吐温、非离子可以跟离子型混合使用；但必须符合油相对HLB值的要求）6.乳剂形成条件：乳剂形成条件：降低界面张力；适宜乳化剂；形成牢固乳化膜（单和多分子、固体微粒）；相体积比（50ml，不含抑菌剂）锥管锥管（肌注肌注 im（15ml，刺激性）皮下皮下（12ml、水溶液）皮内皮内（80或灭菌后保存、65循环保存制备方法：多效汽压式塔式蒸馏水器质量要求：质量要求：一般蒸馏水质标热原合格2、其它注射用溶剂、其它注射用溶剂1）注射用油（外观和内在质量）外观：无异嗅和酸败；澄明（10）内在：碘值（126140）、皂化值（188195）、酸值（0.1）；过氧化物等（内控指标）2）其他（增溶、提高稳定性）乙醇（iv50%，im10%）、甘油（150%）、丙二醇（1,2-PG）（130%）、PEG（300400，150%）、苯甲酸苄酯和二甲基乙酰胺DMA（慢性毒性）4.附加剂附加剂（三）热原（概念、性质、污染途径、除去方法）（三）热原（概念、性质、污染途径、除去方法）1.热原概念概念：微量恒温恒温动物体温异常升高异常升高（G-最强）组分：热原=微生物代谢产物=内毒素=脂多糖脂多糖2.性质性质：耐热、水溶、可滤、不挥发（雾滴）、易吸附和不耐强酸、强碱、强氧化剂和超声波（除去方法）3.污染途径污染途径（处方、工艺环境、使用中）1）溶剂、原辅料2）容器、管道、器具、设备和环境3）输液器附件等4.除去方法除去方法器具：强酸、碱和氧化剂、高温药液：吸附（注射用活性炭）、滤过（石棉板和亚稳态稳态）、粒子大小（微粉化时）第三种物质（增溶剂、助溶剂等）3）增加溶解度的方法）增加溶解度的方法制成可溶性盐和亲水性修饰（药化方法）调节pH和混合溶剂（潜溶性）加助溶剂（络合物、复合物）和增溶剂（表面活性剂）影响增溶的因素：药物和增溶剂（表面活性剂）性质、用量、加入次序 概念概念：助溶助溶、潜溶、增溶潜溶、增溶2.溶解速度的概念及影响因素溶解速度的概念及影响因素溶解速度：单位时间的溶解量；单位时间内溶液浓度的增加量影响因素：温度、粒度、搅拌速度（五）滤过（五）滤过1、滤过的概念滤过的概念 固液混合物强制通过多孔性介质 固-液分离2、滤过的原理、方法、影响因素和滤过器、滤过的原理、方法、影响因素和滤过器1）原理原理：介质滤过：表面和深层截留（固含量0.1），如滤膜；滤饼滤过：逐渐增厚的滤饼层的拦截颗粒作用（固含量1）如砂滤棒、垂熔玻璃滤器。2）方法方法：常压、减压和加压（包括高位静压）3）影响因素影响因素：Poiseuile公式（表述液体的流动）压力、滤液粘度、滤材孔径及长度助滤剂（防止空隙堵塞，提高滤过效率）：纸浆、硅澡土、滑石粉和活性炭（铺层或混入）4）滤过器：砂滤棒（钛棒）、垂熔玻璃滤器、微孔滤膜A、砂滤棒（粗、中、细号）：粗滤用，滤速快，价廉易脱砂、吸附、pH改变、难清洗B、垂熔玻璃滤器：精滤或膜滤前的预滤特点与砂滤棒相对应3号：常压滤过；4号：加压或减压；6号：无菌滤过号：无菌滤过C、微孔滤膜：精滤或终端滤过（超滤膜）孔小、均匀、截留强、稳定；轻薄、滤速快；一次性使用，无交叉污染可分：耐水、耐有机溶剂膜（聚四氟乙烯：耐酸碱和有机溶剂）滤前在注射用水中浸泡12h（70）应用应用：提高澄明度，除菌（0.22和0.3um），提高安全性（临床用）（六）注射剂的制备（六）注射剂的制备1.容器及处理方法（甩水、加压喷射）1）材质：硬质中性玻璃、钡和锆玻璃（耐酸碱）（棕色、琥珀色）含氧化铁（注意相互作用）要求：无色透明（棕色除外）；低膨胀、耐热；物理强度和化 学稳定；熔点低，不得有气泡、麻点、砂粒。灭菌：120140干燥；180干热灭菌1.5h （冷却在洁净区，存放时间熔封（通N2CO2，pH问题）6）灭菌和检漏（用色水）15ml：100，30min；1020ml，100，45min；F08进行验证从配制灭菌生产时间应12h（一般）一般宜采用115以上30min灭菌（耐热药物）3.质量检查质量检查：澄明度、无菌、热原（鲎试剂：0.0001ug；家兔：0.001ug）、降压物质检查一般项目（装量、pH、鉴别、含量和有关物质、刺激性、毒性等）（七）空气净化技术（七）空气净化技术1.概念：创造洁净空气为主要目的的空气调节措施工业净化（尘埃）生物净化（尘埃+细菌）2.标准与测定方法标准与测定方法 洁净室：正压；1826；4060%RH测定方法：光散射、滤膜显微镜、比色法等3.空气滤过的原理及影响因素空气滤过的原理及影响因素 （粉尘与空气分离）1）分类：表面和深层滤过（0.5um和5.0um为标准）2）原理：惯性、扩散、拦截、静电、重力和分子间力等3）影响因素：粒径、风速、纤维直径和密实性，附尘 （再飞散，定期清洗）4.滤过器：初效（5um）；中效（1um）；高效（160）橡胶、塑料等不适用。2）湿热湿热（穿透力强、效率高）煮沸：3060min（效果差，加抑菌剂提高）流通蒸汽：100，3060min（芽孢芽孢不能保证）；不耐高热制剂的灭菌热压：饱和水蒸气（100，耐热物质）；灭菌可靠，广泛使用。（115，30分；121，20分；126，15分）热压灭菌柜注意热压灭菌柜注意：排尽空气、饱和蒸汽、灭菌温度和时间（按药液温度）、标准操作湿热灭菌影响因素湿热灭菌影响因素：细菌种类与数量；药物性质与灭菌时间；蒸汽和介质性质（酸性碱性中性）低温间隙：6080，1h，放置24h，重复35次（热敏）3）射线）射线（应注意安全性和稳定性）射线：60Co和137Cs（维生素、抗生素、生物制品、中药制剂等）常温、穿透性强、热敏药；费高，药物降解。紫外线：254nm作用最强，表面灭菌微波：300兆赫300千兆赫（适用水性液的灭菌）4）滤过灭菌）滤过灭菌（0.20.3um微孔滤膜，G6或6号垂熔滤器）应进行无菌检查，滤器使用8h4、D值与值与Z值、值、F与与Fo值等参数值等参数D值：一定温度下，杀灭90%的微生物所需的时间。D微生物耐热强Z值：使D值减少到原来的1/10。所需提高的温度数（通常取10）F值（干热灭菌）：在一系列温度下给定Z值所产生的灭菌效果，与参 比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同所相当 的灭菌时间（min）F0值（湿热灭菌）：归结到（121，Z=10）标准条件；即相当于 121热压灭菌杀灭容器中所有微生物所需时间；亦称标准灭菌时间（以嗜热脂肪芽孢杆菌嗜热脂肪芽孢杆菌为指示 菌）；F0值可作为灭菌过程的比较参数，单位是时间，但不是“时间”的量值5、化学灭菌（器具、环境等）化学灭菌（器具、环境等）化学药品直径触杀（繁殖体有效、芽孢无效）蒸汽：适用室内 环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸、PG和甘油药剂：设备、器具 苯扎嗅（氯）铵、酚类、75%乙醇等6、无菌操作法（在无菌条件下的操作）无菌操作法（在无菌条件下的操作）进无菌室物料、容器、器具应预先灭菌安瓿（150180，23h热压灭菌）橡皮塞（121，1h热压灭菌）二二 输液输液:概念和质量要求概念和质量要求1.概念概念：大剂量注射液、静脉给药2.种类：电解质、营养、胶体和含药输液3.质量要求质量要求：同注射剂。无菌、无热源、等渗、Ph4-9；微粒检查、不得加抑菌剂、澄明度合格；4.制备工艺（配制灭菌4h，胶塞清洗）5.举例盐酸在葡萄糖输液中的作用（中和电荷，水解糊精，沉淀蛋白）营养输液：碳水化合物、脂肪乳、复方氨基酸静脉脂肪乳：粒径80%5um；-20条件下6个月（有效期）血浆代用品：右旋糖苷、羟乙基淀粉、PVP营养输液和血浆代用液的概念、种类、质量要求营养输液和血浆代用液的概念、种类、质量要求营养输液和血浆代用液的概念、种类、质量要求营养输液和血浆代用液的概念、种类、质量要求概念种类质量要求营养输液将病人的一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内。胃肠外全营养疗法。糖、脂肪、蛋白质复方氨基酸注射液澄明度、稳定性等；其余基本同注射剂 脂肪乳剂粒径脂溶性水溶性（角膜）水溶性药物易通过巩膜3.附加剂和制备过程附加剂和制备过程附加剂附加剂：pH调节（常用磷酸盐、硼酸盐，抑菌作用）；渗透压（NaCl)；抑菌剂(有机汞等)；粘度（MC、PVA、PVP）、稳定剂、增溶剂、助溶剂等制备过程制备过程 灭菌后无菌灌封第四章第四章 固体制剂固体制剂-1 一、粉体学简介一、粉体学简介粉体学概念、性质和粉体的应用粉体学概念、性质和粉体的应用1、粉体学概念、粉体学概念 研究固体粒子集合体的表面性质、力学性质、电学性质等内容的应用科学。2、粉体的性质：、粉体的性质：1）粒径和测定方法熟悉筛、目、粒径的对应数值；2）比表面积3）空隙率4）密度真密度粒密度松密度（堆密度、表观密度）5）流动性 （注意：休止角40o、流出速度）改善流动性的方法：制粒、粗粉、球形、干燥、助流剂6）吸湿性 （注意：CHR定义、混合物的CHR计算、意义）7）润湿性3、粉体在药剂学中的应用、粉体在药剂学中的应用粉体颗粒的粒度将影响：1）外观、色泽、味道、含量均匀性2）毒副作用、释药速度、生物利用度3）稳定性（化学、物理）和制备工艺二、散剂二、散剂1 1、散剂的概念和特点、散剂的概念和特点、散剂的概念和特点、散剂的概念和特点散剂的概念散剂的概念散剂的概念散剂的概念：一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。可内服或外用。可内服或外用。散剂的特点散剂的特点散剂的特点散剂的特点：1 1）粒度小、比表面积大、易分散、起效快；）粒度小、比表面积大、易分散、起效快；2 2）外用覆盖面大，具保护、收敛等作用；）外用覆盖面大，具保护、收敛等作用；3 3）制备简单，易于分剂量；）制备简单，易于分剂量；4 4）运输、贮存方便。）运输、贮存方便。2、散剂的制备方法、质量检查与包装储存、散剂的制备方法、质量检查与包装储存制备工艺流程：物料前处理粉碎筛分混合分剂量质量检查包装贮存质量检查：均匀度；水份（9.0%）；装量差异（限度）；包装贮存：密闭防潮 CHR的意义3、散剂的常用设备、散剂的常用设备 三、颗粒剂三、颗粒剂1、颗粒剂的概念和特点、颗粒剂的概念和特点颗粒剂的概念：将药物与适宜的辅料配和而制成的颗粒状制剂。颗粒剂的特点：1）可直接吞服或水中冲饮；2）应用方便，溶出、吸收快；3）分为可溶、混悬和泡腾型。2、颗粒剂的制备方法、质量检查与包装储存、颗粒剂的制备方法、质量检查与包装储存制备方法：制备方法：制软材制粒干燥整粒袋装质量检查：质量检查：1）外观 2）粒度（1号筛的重量8%）3）干燥失重2.0%4）溶化性（可溶、混悬和泡腾型要求不同）5）装量差异 四四:片片 剂（剂（Tablets）一、概述一、概述1.片剂概念和特点片剂概念和特点1）概念概念：药物+辅料均匀混合片状制剂2）特点特点：A、性状稳定、剂量准确、生产成本及售价较低；B、运输、贮存、携带、使用方便；C、可制成速释、缓控释、咀嚼、口含等不同类型。2.种类和质量要求种类和质量要求1）分类及基本定义（关键词）：普通压制和包衣片咀嚼片、口含片、舌下片、口崩片泡腾片、分散片（211、3分钟、180m）多层片、植入片（无菌）、溶液片（外用）缓、控释片2）质量要求硬度、外观、含量与片重、脆碎度、溶出度与释放度、卫生学等二、片剂常用辅二、片剂常用辅 料料 分为四类：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂常用品种常用品种主要性质、特点主要性质、特点缺点缺点应用应用淀粉稳定、吸湿小、外观好；可压性差与可压性好的辅料同用糖粉粘合力强、外观好吸湿性大口含片糊精易溶热水，乙醇不溶；强粘合性；麻点、水印；崩解或溶出延迟乳糖优良、价贵，无吸湿，稳定，流动性好，可压性好，外观好。直接压片 可压性淀粉（预胶化淀粉）Starch流动性、可压性好；具有润滑性、粘合性；有崩解作用；直接压片微晶纤维素（MCC）可压性好，较强结合力片硬度（干粘合剂）直接压片甘露醇微甜、清凉；咀嚼片无机盐稳定、微溶于水；外观好、硬度崩解好主要为钙盐无机盐1、填充剂、填充剂2 2、润湿剂（起粘）和粘合剂、润湿剂（起粘）和粘合剂、润湿剂（起粘）和粘合剂、润湿剂（起粘）和粘合剂常用品种常用品种主要性质、特点主要性质、特点应用应用润湿剂润湿剂水乙醇3070遇水易分解、中药浸膏粘合剂粘合剂高分子材料粘性溶液淀粉浆815 糊化羧甲基纤维素钠CMC-Na12 溶于水，不溶有机溶剂、粘性强用于可压性差的药羟丙基纤维素HPC25溶于冷水和部分有机溶剂（醇）湿法制粒直接压片羟丙甲基纤维素 HPMC25冷水溶液甲基纤维素 MC溶于水乙基纤维素 EC溶于有机溶剂缓控释制剂水敏感性药物聚乙烯吡咯烷酮 PVP35可压性差药3 3、崩解剂（吸水膨胀或产气）、崩解剂（吸水膨胀或产气）、崩解剂（吸水膨胀或产气）、崩解剂（吸水膨胀或产气）常用品种常用品种主要性质、特点主要性质、特点应用应用干淀粉（含水8%）吸水性较强有一定的膨胀性水不溶性或微溶药物羧甲基淀粉钠CMS-Na16性能优良，吸水体积膨胀300倍低取代羟丙基纤维素 L-HPC25吸水体积膨胀500-700倍交联PVP 水中迅速溶胀，不形成凝胶；性能优交联羧甲基纤维素钠 CCNa不溶于水，吸水溶胀；与CMS-Na合用效果优泡腾剂碳酸氢钠+酸（避免受潮）泡腾片崩解剂加入方法：崩解剂加入方法：内加（内加（25-50）、外加（）、外加（75-50）或内外加（片重的）或内外加（片重的5-20）4、润滑剂（助流、抗粘、润滑剂）、润滑剂（助流、抗粘、润滑剂）常用品种常用品种主要性质、特点主要性质、特点应用应用硬脂酸镁MS疏水性、0.11%、片外观好；用量大影响崩解和溶出不宜与乙酰水杨酸、部分抗生素、多数有机碱盐配伍微粉硅胶助流0.1-0.3，价贵可直接压片滑石粉助流，可填补颗粒表面的凹陷。减少摩擦力。小于5，一般0.1-3氢化植物油疏水、液态、抗粘聚乙二醇、PEG4000、6000 水溶性润滑剂月桂醇硫酸镁 三、粉碎、筛分与混合三、粉碎、筛分与混合（一）（一）.粉碎粉碎1、粉碎的概念、粉碎的概念将大块物料破碎成小颗粒或粉末的过程。2、粉碎方法、粉碎方法 闭塞与自由、开路与循环、干法与湿法、混合和单独、低温粉碎3、粉碎设备、粉碎设备球磨机：贵重、无菌、干湿均可、可加入惰性气体保护冲击式粉碎机：万能粉碎机气流式粉碎机：超微粉碎（3-20m）热敏性、低熔点、无菌胶体磨：混悬剂、乳剂4、影响因素、影响因素物料的性质产品粒度要求粉碎设备（二）（二）.筛分筛分1、筛分的概念、筛分的概念 将粒子群按粒子的大小、比重、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。2、影响因素、影响因素 粒径范围、形状、含湿量、设备3、设备、设备 旋动筛：测定粒度分布；少量、剧毒、刺激性药物使用 振荡筛：振荡具有三维性 冲眼筛：金属、不易变形；适用药丸 编织筛：金属及非金属；可用于细粉，对药物稳定 注意：粉末粒度的分级（三）（三）.混合混合1、混合的概念混合的概念 两种以上组分的物质均匀混合的操作。2、混合方法、混合方法 搅拌、研磨、过筛小剂量、剧毒、贵重药物（等量递增）3、设备、设备容器旋转（V型、水平转筒）和容器固定型（槽型）四、制粒、干燥与压片四、制粒、干燥与压片 （一）、制粒（一）、制粒1、制粒目的、制粒目的A、改善原辅料的流动性，增大物料的松密度，使空气逸出；B、改善了原辅料的粘合性、可压性；C、避免粉末分层；D、小剂量药物通过制粒达到含量均匀、分散良好、色泽均匀；E、避免细粉飞扬；F、适宜的润湿剂和粘合剂可增加溶出速率。2、湿法制粒与干法制粒的方法、湿法制粒与干法制粒的方法 3、其他制粒方法与设备特点、其他制粒方法与设备特点挤压、流化、喷雾、高速搅拌 （二）、干燥（二）、干燥1、概念、概念利用热能除去湿物料中水份或其它溶剂的操作过程。2、方法、方法操作方式-连续及间歇；操作压力-真空及常压；热量传递方式-传导、对流、辐射、介电。3、基本原理、基本原理 当物料表面的水蒸汽压大于热空气中的水蒸汽分压时，物料表面水蒸气扩散，物料水分气化，物料内部的水分向表面迁移。平衡与自由水（除去难易程度）结合与非结合水分（物理化学、机械）干燥速率（定义）和相对湿度RH4、干燥的影响因素、干燥的影响因素 恒速干燥阶段（类似纯水气化）受物料外部条件的影响，取决于物料表面水分的气化速率。降速干燥阶段，物料内部水分向表面扩散，取决于物料的结构、形状、大小。（注意：临界点、强化途径的概念 ）5、干燥设备、干燥设备箱式、流化、喷雾、红外、微波、冷冻（三）、整粒与混合 目的 润滑剂和挥发油 空白颗粒法（四）、压片（四）、压片 压片的重要前提条件：良好的流动性和可压性 压片机：单冲和多冲1、制粒压片和直接压片的方法、制粒压片和直接压片的方法（1）、湿法制粒压片）、湿法制粒压片 制软材制粒干燥整粒总混 压片（2）、干法压片（遇湿热不稳定的药物）、干法压片（遇湿热不稳定的药物）a.结晶压片；结晶性药物（可压性及流动性好）b.干法制粒；湿、热敏感性药物 c.粉末直接压片；对辅料、压片机有较高的要求 2、片剂成型、片剂成型 片剂成型片剂成型物理压缩物理压缩1）挤压颗粒 塑性及弹性形变具有较大比表面积和自由能的新生颗粒 以较强的结合力+静电力 片剂 2）挤压颗粒局部升温 熔融 重结晶形成固体桥片剂 3、片剂成型影响因素、片剂成型影响因素（1）药物可压性。塑性可压性好；弹性 可压性差（2）熔点和结晶形态。熔点低，硬度大；立方和树枝状结晶可压性好，鳞状及针状结晶不能直接压片；（3）处方4大辅料。粘合剂量大，易成型；润滑剂量过大会降低颗粒间结合力（4）水分。适宜水分：润滑颗粒，使其靠近利于成型；利于形成固体桥；（5）压力和加压时间。压力大，加压时间长利于成型4、片剂制备中可能发生的问题及解决方法、片剂制备中可能发生的问题及解决方法 （1）裂片（2）松片（3）粘冲（4）片重差异超限（5）崩解迟缓崩解迟缓 （6）溶出超限溶出超限（7）片剂含量不均匀5、固体制剂溶出理论、固体制剂溶出理论Noyes-Whitney方程方程（溶出理论）用以说明固体药物的溶出规律：dC/dt=k S CsdC/dt溶出速度K为溶出速度常数S溶出质点暴露于介质的表面积（药物粒子的表面积）Cs药物的溶解度 溶出度：药物粒径；共研磨；固体分散体；载体吸附6、片剂的崩解机理及影响因素、片剂的崩解机理及影响因素 1）崩解机理 a、可溶性成份溶解形成孔洞，片状难以维持而 蚀解溃碎；b、原颗粒间“固体桥”溶解，结合力消失；c、遇水产气辅料的存在；d、吸水膨胀，片剂结合力被瓦解；e、湿润性。吸水后产生润湿热，使内部空气膨 胀，造成崩解。（2）崩解影响因素）崩解影响因素a、原辅料的可压性；原辅料的可压性；可压性好，崩解慢。b、颗粒的硬度；颗粒的硬度；颗粒硬度小，易压碎，片孔小，崩解慢。c、压片力压片力；压力大，崩解慢。d、表面活性剂；表面活性剂；疏水性片剂表面接触角大于900，水分无法透入空隙，崩解难；亲水性药物不加。e、润滑剂；润滑剂；疏水性润滑剂，不利于水分透入。f、粘合剂；粘合剂；粘合剂用量大，崩解慢；g、崩解剂；崩解剂；h、片剂贮存条件；片剂贮存条件；五、包衣五、包衣1.目的目的a、控释b、缓释c、掩味d、防潮、避光、隔离空气e、防止配伍变化f、改善外观2、种类、种类a、糖衣b、薄膜衣；（胃溶、肠溶、水不溶衣）2、包衣方法、包衣方法1）滚转包衣：包衣锅2）悬浮包衣：流化或沸腾包衣3）压制包衣：干法包衣 3、包衣设备、包衣设备普通包衣锅、高效包衣锅4、包衣材料与工序、包衣材料与工序种类种类工序工序材料材料糖衣糖衣隔离层10玉米朊乙醇液、1520虫胶乙醇液粉衣层糖浆+滑石粉交替无色糖衣糖浆有色糖衣糖浆色素打光川蜡薄薄膜膜衣衣胃溶型高效包衣机包衣材料雾化喷入 温风干燥 固化 50干燥HPMC、羟丙基纤维素（HPC）、PVP、丙烯酸树脂号（Eudragit E型）肠溶型丙烯酸树脂、号（Eudragit L、S型）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）水不溶型EC、醋酸纤维素 包衣辅助性辅料：增塑剂丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯遮光剂二氧化钛色素苋菜红、胭脂红、柠檬黄等食用色素 六、片剂的质量检查、包装储存六、片剂的质量检查、包装储存1、外观性状、外观性状2、片重差异、片重差异3、硬