药品生产质量管理综合规范修订.doc

药品生产质量管理规范（1998年修订）第一章总则第一条依据中国药品管理法要求, 制订本规范。第二条本规范是药品生产和质量管理基础准则。适适用于药品制剂生产全过程、 原料药生产中影响成品质量关键工序。第二章机构与人员第三条药品生产企业应建立生产和质量管理机构。各级机构和人员应职责明确, 并配置一定数量与药品生产相适应含有专业知识、 生产经验及组织能力管理人员和技术人员。第四条企业主管药品生产管理和质量管理责任人应含有医药或相关专业大专以上学历, 有药品生产和质量管理经验, 对本规范实施和产品质量负责。第五条药品生产管理部门和质量管理部门责任人应含有医药或相关专业大专以上学历, 有药品生产和质量管理实践经验, 有能力对药品生产和质量管理中实际问题作出正确判定和处理。药品生产管理部门和质量管理部门责任人不得相互兼任。第六条从事药品生产操作及质量检验人员应经专业技术培训, 含有基础理论知识和实际操作技能。对从事高生物活性、 高毒性、 强污染性、 高致敏性及有特殊要求药品生产操作和质量检验人员应经对应专业技术培训。第七条对从事药品生产各级人员应按本规范要求进行培训和考评。第三章厂房与设施第八条药品生产企业必需有整齐生产环境; 厂区地面、 路面及运输等不应对药品生产造成污染; 生产、 行政、 生活和辅助区总体布局应合理, 不得相互妨碍。第九条厂房应按生产工艺步骤及所要求空气洁净等级进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间生产操作不得相互妨碍。第十条厂房应有预防昆虫和其她动物进入设施。第十一条在设计和建设厂房时, 应考虑使用便于进行清洁工作。洁净室（区）内表面应平整光滑、 无裂缝、 接口严密、 无颗粒物脱落, 并能耐受清洗和消毒, 墙壁与地面交界处宜成弧形或采取其她方法, 以降低灰尘积聚和便于清洁。第十二条生产区和储存区应有与生产规模相适应面积和空间用以安置设备、 物料, 便于生产操作, 存放物料、 中间产品、 待验品和成品, 应最大程度地降低差错和交叉污染。第十三条 洁净室(区)内多种管道、 灯具、 风口以及其她公用设施, 在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁部位。第十四条 洁净室(区)应依据生产要求提供足够照明。关键工作室照度宜为300勒克斯; 对照度有特殊要求生产部位可设置局部照明。厂房应有应急照明设施。第十五条 进入洁净室(区)空气必需净化, 并依据生产工艺要求划分空气洁净等级。洁净室(区)内空气微生物数和尘粒数应定时监测, 监测结果应统计存档。第十六条 洁净室(区)窗户、 天棚及进入室内管道、 风口、 灯具与墙壁或天棚连接部位均应密封。空气洁净等级不一样相邻房间之间静压差应大于5帕, 洁净室(区)与室外大气静压差应大于10帕, 并应有指示压差装置。第十七条 洁净室(区)温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时, 温度应控制在1826, 相对湿度控制在4565。第十八条 洁净室(区)内安装水池、 地漏不得对药品产生污染。第十九条 不一样空气洁净度等级洁净室(区)之间人员及物料出入, 应有预防交叉污染方法。第二十条生产青霉素类等高致敏性药品必需使用独立厂房与设施, 分装室应保持相对负压, 排至室外废气应经净化处理并符合要求, 排风口应远离其它空气净化系统进风口; 生产-内酰胺结构类药品必需使用专用设备和独立空气净化系统, 并与其它药品生产区域严格分开。第二十一条避孕药品生产厂房应与其它药品生产厂房分开, 并装有独立专用空气净化系统。生产激素类、 抗肿瘤类化学药品应避免与其她药品使用同一设备和空气净化系统; 不可避免时, 应采取有效防护方法和必需验证。放射性药品生产、 包装和储存应使用专用、 安全设备, 生产区排出空气不应循环使用, 排气中应避免含有放射性微粒, 符合国家相关幅射防护要求与要求。第二十二条生产用菌毒种与非生产用菌毒种、 生产用细胞与非生产用细胞、 强毒与弱毒、 死毒与活毒、 脱毒前与脱毒后制品和活疫苗与灭活疫苗、 人血液制品、 预防制品等加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行, 其贮存要严格分开。不一样种类活疫苗处理及灌装应相互分开。强毒微生物及芽胞菌制品区域与相邻区域应保持相对负压, 并有独立空气净化系统。第二十三条中药材前处理、 提取、 浓缩以及动物脏器组织洗涤或处理等生产操作, 必需与其制剂生产严格分开。中药材蒸、 炒灸、 煅等炮制操作应有良好通风、 除烟、 除尘、 降温设施。筛选、 切片、 粉碎等操作应有效除尘、 排风设施。第二十四条厂房必需时应有防尘及捕尘设施。 第二十五条与药品直接接触干燥用空气、 压缩空气和惰性气体应经净化处理, 符合生产要求。第二十六条仓储区要保持清洁和干燥。照明、 通风等设施及温度、 湿度控制应符合储存要求并定时监测。仓储区可设原料取样室, 取样环境空气洁净度等级应与生产要求一致。如不在取样室取样, 取样时应有预防污染和交叉污染方法。第二十七条依据药品生产工艺要求, 洁净室(区)内设置称量室和备料室, 空气洁净度等级应与生产要求一致, 并有捕尘和预防交叉污染设施。第二十八条质量管理部门依据需要设置检验、 中药标本、 留样观察以及其它各类试验室应与药品生产区分开。生物检定、 微生物检定和放射性同位素检定要分室进行。第二十九条对有特殊要求仪器、 仪表, 应安放在专门仪器室内, 并有预防静电、 震动、 潮湿或其它外界原因影响设施。第三十条试验动物房应与其她区域严格分开, 其设计建造应符合国家相关要求。第四章设备第三十一条设备设计、 选型、 安装应符合生产要求, 易于清洗、 消毒或灭菌, 便于生产操作和维修、 保养, 并能预防差错和降低污染。第三十二条与药品直接接触设备表面应光洁、 平整、 易清洗或消毒、 耐腐蚀, 不与药品发生化学改变或吸附药品。设备所用润滑剂、 冷却剂等不得对药品或容器造成污染。第三十三条与设备连接关键固定管道应标明管内物料名称、 流向。第三十四条纯化水、 注射用水制备、 储存和分配应能预防微生物滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、 耐腐蚀。管道设计和安装应避免死角、 盲管。储罐和管道要要求清洗、 灭菌周期。注射用水储罐通气口应安装不脱落纤维疏水性除菌滤器。注射用水储存可采取80以上保温、 65以上保温循环或4以下存放。第三十五条用于生产和检验仪器、 仪表、 量具、 衡器等, 其适用范围和精密度应符合生产和检验要求, 有显著合格标志, 并定时校验。第三十六条生产设备应有显著状态标志, 并定时维修、 保养和验证。设备安装、 维修、 保养操作不得影响产品质量。不合格设备应搬出生产区, 未搬出前应有显著标志。第三十七条生产、 检验设备均应有使用、 维修、 保养统计, 并由专员管理。第五章物料第三十八条药品生产所用物料购入、 储存、 发放、 使用等应制订管理制度。第三十九条药品生产所用物料, 应符合药品标准、 包装材料标准、 生物制品规程或其它相关标准, 不得对药品质量产生不良影响。进口原料药应有口岸药品检验所药品检验汇报。第四十条药品生产所用中药材, 应按质量标准购入, 其产地应保持相对稳定。第四十一条药品生产所用物料应从符合要求单位购进, 并按要求入库。第四十二条待验、 合格、 不合格物料要严格管理。不合格物料要专区存放, 应有易于识别显著状态标志, 并按相关要求立刻处理。第四十三条对温度、 湿度或其她条件有特殊要求物料、 中间产品和成品, 应按要求条件储存。固体、 液体原料应分开储存; 挥发性物料应注意避免污染其它物料; 炮制、 整理加工后净药材应使用清洁容器或包装, 并与未加工、 炮制药材严格分开。第四十四条麻醉药品、 精神药品、 毒性药品(包含药材)、 放射性药品及易燃、 易爆和其它危险品验收、 储存、 保管要严格实施国家相关要求。菌毒种验收、 储存、 保管、 使用、 销毁应实施国家相关医学微生物菌种保管要求。第四十五条物料应按要求使用期限储存, 无要求使用期限, 其储存通常不超出三年, 期满后应复验。储存期内如有特殊情况应立刻复验。第四十六条药品标签、 使用说明书必需与药品监督管理部门同意内容、 式样、 文字相一致。标签、 使用说明书须经企业质量管理部门校对无误后印制、 发放、 使用。第四十七条药品标签、 使用说明书应由专员保管、 领用, 其要求以下: 1、 标签和使用说明书均应按品种、 规格有专柜或专库存放, 凭批包装指令发放, 按实际需要量领。2、 标签要计数发放、 领用人查对、 署名, 使用数、 残损数及剩下数之和应与领用数相符, 印有批号残损或剩下标签应由专员负责计数销毁。3、 标签发放、 使用、 销毁应有统计。第六章卫生第四十八条药品生产企业应有预防污染卫生方法, 制订各项卫生管理制度, 并由专员负责。第四十九条药品生产车间、 工序、 岗位均应按生产和空气洁净度等级要求制订厂房、 设备、 容器等清洁规程, 内容应包含: 清洁方法、 程序、 间隔时间, 使用清洁剂或消毒剂, 清洁工具清洁方法和存放地点。第五十条生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中废弃物应立刻处理。第五十一条更衣室、 浴室及厕所设置不得对洁净室(区)产生不良影响。第五十二条工作服选材、 式样及穿戴方法应与生产操作和空气洁净度等级要求相适应, 并不得混用。洁净工作服质地应光滑、 不产生静电、 不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必需包盖全部头发、 胡须及脚部, 并能阻留人体脱落物。不一样空气洁净度等级使用工作服应分别清洗、 整理, 必需时消毒或灭菌。工作服洗涤、 灭菌时不应带入附加颗粒物质。工作服应制订清洗周期。第五十三条 洁净室(区)仅限于该区域生产操作人员和经同意人员进入。第五十四条 进入洁净室(区)人员不得化妆和佩带饰物, 不得裸手直接接触药品。第五十五条 洁净室(区)应定时消毒。使用消毒剂不得对设备、 物料和成品产生污染。消毒剂品种应定时更换, 预防产生耐药菌株。第五十六条药品生产人员应有健康档案。直接接触药品生产人员每年最少体检一次。传染病、 皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品生产。第七章验证第五十七条药品生产验证应包含厂房、 设施及设备安装确定、 运行确定、 性能确定和产品验证。第五十八条产品生产工艺及关键设施、 设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量关键原因, 如工艺、 质量控制方法、 关键原辅料、 关键生产设备等发生改变时, 以及生产一定周期后, 应进行再验证。第五十九条应依据验证对象提出验证项目、 制订验证方案, 并组织实施。验证工作完成后应写出验证汇报, 由验证工作责任人审核、 同意。第六十条验证过程中数据和分析内容应以文件形式归档保留。验证文件应包含验证方案、 验证汇报、 评价和提议、 同意人等。第八章文件第六十一条药品生产企业应有生产管理、 质量管理各项制度和统计: 1、 厂房、 设施和设备使用、 维护、 保养、 检修等制度和统计; 2、 物料验收、 生产操作、 检验、 发放、 成品销售和用户投诉等制度和统计; 3、 不合格品管理、 物料退库和报废、 紧急情况处理等制度和统计; 4、 环境、 厂房、 设备、 人员等卫生管理制度和统计; 5、 本规范和专业技术培训等制度和统计。第六十二条 产品生产管理文件关键有: 1、 生产工艺规程、 岗位操作法或标准操作规程生产工艺规程内容包含: 品名, 剂型, 处方, 生产工艺操作要求, 物料、 中间产品、 成品质量标准和技术参数及储存注意事项, 物料平衡计算方法, 成品容器、 包装材料要求等。岗位操作法内容包含: 生产操作方法和关键点, 关键操作复核、 复查, 中间体、 产品质量标准及控制, 安全和劳动保护, 设备维修、 清洗, 异常情况处理和汇报, 工艺卫生和环境卫生等。标准操作规程内容包含: 题目、 编号、 制订人及制订日期、 审核人及审核日期、 同意人及同意日期、 颁发部门、 生效日期、 分发部门, 标题及正文。2、 批生产统计批生产统计内容包含: 产品名称、 生产批号、 生产日期、 操作者、 复核者署名, 相关操作与设备、 相关生产阶段产品数量、 物料平衡计算、 生产过程控制统计及特殊问题统计。第六十三条 产品质量管理文件关键有: 1、 药品申请和审批文件; 2、 物料、 中间产品和成品质量标准及其检验操作规程; 3、 产品质量稳定性考察; 4、 批检验统计。第六十四条药品生产企业应建立文件起草、 修订、 审查、 同意、 撤销、 印制及保管管理制度。分发、 使用文件应为同意现行文本。已撤销和过时文件除留档备查外, 不得在工作现场出现。第六十五条制订生产管理文件和质量管理文件要求: 1、 文件标题应能清楚地说明文件性质; 2、 各类文件应有便于识别其文本、 类别系统编码和日期; 3、 文件使用语言应确切、 易懂; 4、 填写数据时应有足够空格; 5、 文件制订、 审查和同意责任应明确, 并有责任人署名。第九章生产管理第六十六条生产工艺规程、 岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时, 应按制订时程序办理修订、 审批手续。第六十七条每批产品应按产量和数量物料平衡进行检验。如有显著差异, 必需查明原因, 在得出合了解释, 确定无潜在质量事故后, 方可按正常产品处理。第六十八条批生产统计应字迹清楚、 内容真实、 数据完整, 并由操作人及复核人署名。统计应保持整齐, 不得撕毁和任意涂改; 更改时, 在更改处署名, 并使原数据仍可辩认。批生产统计应按批号归档, 保留至药品使用期后一年。未要求使用期药品, 批生产统计最少保留三年。第六十九条在要求程度内含有同一性质和质量, 并在同一连续生产周期中生产出来一定数量药品为一批。每批药品均应编制生产批号。第七十条为预防药品被污染和混淆, 生产操作应采取以下方法: 1、 生产前应确定无上次生产遗留物; 2、 应预防尘埃产生和扩散; 3、 不一样产品品种、 规格生产操作不得在同一生产操作间同时进行; 有数条包装线同时进行包装时, 应采取隔离或其它有效预防污染或混淆设施; 4、 生产过程中应预防物料及产品所产生气体、 蒸汽、 喷雾物或生物体等引发交叉污染; 5、 每一生产操作间或生产用设备、 容器应有所生产产品或物料名称、 批号、 数量等状态标志; 6、 拣选后药材洗涤应使用流动水, 用过水不得用于洗涤其它药材。不一样药性药材不得在一起洗涤。洗涤后药材及切制和炮制品不宜露天干燥。药材及其中间产品灭菌方法应以不改变药材药效、 质量为标准。直接入药药材粉末, 配料前应做微生物检验。第七十一条依据产品工艺规程选择工艺用水。工艺用水应符合质量标准, 并定时检验, 检验有统计。应依据验证结果, 要求检验周期。第七十二条产品应有批包装统计。批包装统计内容应包含: 1、 待包装产品名称、 批号、 规格; 2、 印有批号标签和使用说明书以及产品合格证; 3、 待包装产品和包装材料领取数量及发放人、 领用人、 查对人署名; 4、 已包装产品数量; 5、 前次包装操作清场统计(副本)及此次包装清场统计(正本); 6、 此次包装操作完成后检验查对结果、 查对人署名; 7、 生产操作责任人署名。第七十三条每批药品每一生产阶段完成后必需由生产操作人员清场, 填写清场统计。清场统计内容包含: 工序、 品名、 生产批号、 清场日期、 检验项目及结果、 清场责任人及复查人署名。清场统计应纳入批生产统计。第十章质量管理第七十四条药品生产企业质量管理部门应负责药品生产全过程质量管理和检验, 受企业责任人直接领导。质量管理部门应配置一定数量质量管理和检验人员, 并有与药品生产规模、 品种、 检验要求相适应场所、 仪器、 设备。第七十五条 质量管理部门关键职责: 1、 制订和修订物料、 中间产品和成品内控标准和检验操作规程, 制订取样和留样制度; 2、 制订检验用设备、 仪器、 试剂、 试液、 标准品(或对照品)、 滴定液、 培养基、 试验动物等管理措施; 3、 决定物料和中间产品使用; 4、 审核成品发放前批生产统计, 决定成品发放; 5、 审核不合格品处理程序; 6、 对物料、 中间产品和成品进行取样、 检验、 留样, 并出具检验汇报; 7、 监测洁净室(区)尘粒数和微生物数; 8、 评价原料、 中间产品及成品质量稳定性, 为确定物料贮存期、 药品使用期提供数据; 9、 制订质量管理和检验人员职责。第七十六条质量管理部门应会同相关部门对关键物料供给商质量体系进行评定。第十一章产品销售与收回第七十七条每批成品均应有销售统计。依据销售统计能追查每批药品售出情况, 必需时应能立刻全部追回。销售统计内容应包含: 品名、 剂型、 批号、 规格、 数量、 收货单位和地址、 发货日期。第七十八条销售统计应保留至药品使用期后一年。未要求使用期药品, 销售统计应保留三年。第七十九条药品生产企业应建立药品退货和收回书面程序, 并有统计。药品退货和收回统计内容应包含: 品名、 批号、 规格、 数量、 退货和收回单位及地址、 退货和收回原因及日期、 处理意见。因质量原因退货和收回药品制剂, 应在质量管理部门监督下销毁, 包含其它批号时, 应同时处理。第十二章投诉与不良反应汇报第八十条企业应建立药品不良反应监察汇报制度, 指定专门机构或人员负责管理。第八十一条对用户药品质量投诉和药品不良反应应具体统计和调查处理。对药品不良反应应立刻向当地药品监督管理部门汇报。第八十二条药品生产出现重大质量问题时, 应立刻向当地药品监督管理部门汇报。第十三章自检第八十三条药品生产企业应定时组织自检。自检应按预定程序, 对人员、 厂房、 设备、 文件、 生产、 质量控制、 药品销售、 用户投诉和产品收回处理等项目定时进行检验, 以证实与本规范一致性。第八十四条自检应有统计。自检完成后应形成自检汇报, 内容包含自检结果、 评价结论以及改善方法和提议。第十四章附则第八十五条 本规范下列用语含义是:物料: 原料、 辅料、 包装材料等。批号: 用于识别“批”一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品生产历史。待验: 物料在许可投料或出厂前所处搁置、 等候检验结果状态。批生产统计: 一个批次待包装品或成品全部生产统计。批生产统计能提供该批产品生产历史、 以及与质量相关情况。物料平衡: 产品或物料理论产量或理论用量与实际产量或用量之间比较, 并合适考虑可许可正常偏差。标准操作规程: 经同意用以指示操作通用性文件或管理措施。生产工艺规程: 要求为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料数量, 以及工艺、 加工说明、 注意事项, 包含生产过程中控制一个或一套文件。工艺用水: 药品生产工艺中使用水, 包含: 饮用水、 纯化水、 注射用水。纯化水: 为蒸馏法、 离子交换法、 反渗透法或其它适宜方法制得供药用水, 不含任何附加剂。洁净室(区): 需要对尘粒及微生物含量进行控制房间（区域）。其建筑结构、 装备及其使用均含有降低该区域内污染源介入、 产生和滞留功效。验证: 证实任何程序、 生产过程、 设备、 物料、 活动或系统确实能达成预期结果有文件证实一系列活动。第八十六条不一样类别药品生产质量管理特殊要求列入本规范附录。第八十七条本规范由国家药品监督管理局负责解释。第八十八条本规范自一九九九年八月一日起施行。