第六章-主要组织相容性复合体.ppt

第六章第六章主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体major histocompatibility complex,MHCp46-p52第一页，共三十九页。教学目标教学目标l掌握MHC分子的生物学功能l熟悉HLA-I和HLA-II类分子的结构，HLA与医学的关系l了解HLA基因复合体的结构及遗传特征第二页，共三十九页。l实验肾移植（实验肾移植（异种移植异种移植）：）：失败失败l1909年年Unger将猴肾移植到人，将猴肾移植到人，l临床肾移植（临床肾移植（同种异型移植同种异型移植）：）：一直失败一直失败l1936年年Voronoy进行尸肾移植进行尸肾移植l首例成功的肾移植（首例成功的肾移植（同种同型移植同种同型移植）：）：l1954年年Murry首次成功完成首次成功完成同卵双生子间同卵双生子间的肾移的肾移植，获植，获1990年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖We are TWINSWe are TWINSWe are ideal for tissue exchangeWe are ideal for tissue exchange移植排斥与发现移植排斥与发现MHC第三页，共三十九页。器官移植器官移植排斥反应排斥反应免疫反应免疫反应抗原抗原 相同相同 相近不同相近不同不排斥不排斥 弱排斥强排斥弱排斥强排斥组织相容性抗原组织相容性抗原(histocompatibility,Ag)主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原(分子分子)主要组织相容性复合物主要组织相容性复合物(MHC)(major histocompatibility gene complex)第四页，共三十九页。小鼠小鼠 MHC=H-2 人人 MHC=HLA Baruj Benacerraf Jean Dausset George D.Snell Baruj Benacerraf Jean Dausset George D.SnellJoint Nobel Prize winner in 1980Joint Nobel Prize winner in 1980“for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface “for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions”.that regulate immunological reactions”.移植排斥与发现移植排斥与发现MHC第五页，共三十九页。基基 本本 概概 念念组织相容性抗原组织相容性抗原(histicompatibility antigen):代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫，也称移植抗原。主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原(major histocompatibility antigen):在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原，称为。主要组织相容性复合物主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC):编码主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将这一连锁群统称为。第六页，共三十九页。小鼠的小鼠的MHC H-2复合物复合物 人的人的MHC HLA复合物复合物 大鼠的大鼠的MHC H-1复合物复合物 黑猩猩的黑猩猩的MHC chLA复合物复合物 鸡的鸡的MHC B复合物复合物各种动物各种动物MHCMHC的名称的名称第七页，共三十九页。第一节第一节 HLA基因复合体的结构及其遗传特征基因复合体的结构及其遗传特征（自学）（自学）（自学）（自学）第八页，共三十九页。HLA复合体的定位及结构l人类HLA编码基因集中在第6号染色体短臂，即HLA复合物第九页，共三十九页。第二节第二节 HLA 分子分子-结构结构根据分子结构与功能主要分为三类：根据分子结构与功能主要分为三类：HLA-I类分子类分子HLA-II类分子类分子HLA-III类分子类分子*HLAHLA分子的分类分子的分类第十页，共三十九页。1、HLA-类分子类分子 同内源性抗同内源性抗原肽结合原肽结合 同同T细胞表面细胞表面CD8结合结合参与信号转导参与信号转导 有两条肽链，一为有两条肽链，一为链（重链），另一为链（重链），另一为2微球蛋白，微球蛋白，形成异二聚体。形成异二聚体。第十一页，共三十九页。2、HLA-类分子类分子同外源性同外源性抗原肽结抗原肽结合合与与T细胞表细胞表面面CD4结合结合参与信参与信号转导号转导由由链和链和链组成异二聚体。链组成异二聚体。第十二页，共三十九页。第十三页，共三十九页。l类分子：凹槽两端封闭，接纳的类分子：凹槽两端封闭，接纳的Ag肽短肽短,8-10aa；l类分子：凹槽两端开放，接纳的类分子：凹槽两端开放，接纳的Ag肽长，肽长，13-17个个aaMHC IMHC I类分子结合的多肽长度约为类分子结合的多肽长度约为类分子结合的多肽长度约为类分子结合的多肽长度约为8-10 8-10 氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸MHC IMHC I和和和和MHC IIMHC II类分子的抗原结合槽类分子的抗原结合槽类分子的抗原结合槽类分子的抗原结合槽b2-Mb2-Ma-chaina-chainPeptidePeptidea-chaina-chainb-chainb-chainPeptidePeptideMHC IIMHC II类分子结合的多肽长度为类分子结合的多肽长度为类分子结合的多肽长度为类分子结合的多肽长度为1313-17-17以上氨基酸以上氨基酸以上氨基酸以上氨基酸第十四页，共三十九页。第十五页，共三十九页。第十六页，共三十九页。类分子分布：类分子分布：w广泛分布于体内广泛分布于体内各种有核细胞表面各种有核细胞表面w成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达 类分子分布：类分子分布：w抗抗原原提提呈呈细细胞胞（APC）：B细细胞胞、单单核核/M 、树树突突状状细细胞胞等等w胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞w血管内皮细胞血管内皮细胞第二节第二节 HLA 分子分子-分布分布第十七页，共三十九页。一、提呈抗原，参与适应性免疫应答一、提呈抗原，参与适应性免疫应答（1）提呈抗原供）提呈抗原供T细胞识别，启动特异性免疫应答；细胞识别，启动特异性免疫应答；CD4+Th-MHC类分子类分子提呈的提呈的外源性抗原肽外源性抗原肽；CD8+CTL-MHC类分子类分子提呈的提呈的内源性抗原肽内源性抗原肽；形成形成MHC 抗原肽抗原肽-TCR免疫三分子复合体免疫三分子复合体启动特异性免疫应答启动特异性免疫应答MHC限制性限制性（MHC restriction）：T细胞识别抗原肽的同时还要识别特定类细胞识别抗原肽的同时还要识别特定类别的自身别的自身MHC分子而发挥免疫学效应。分子而发挥免疫学效应。第二节第二节 HLA 分子分子-功能功能第十八页，共三十九页。第十九页，共三十九页。Figure2MHC-1分子链不同部位氨基酸的大部分差异（variability）主要见于1和2区域。最大的多态性发生在与肽结合的沟槽（groove）的外周（wall）和底部（floor）的氨基酸。TCR CD 8抗原肽抗原肽MHC-I CD4 TCR 抗原肽抗原肽 MHC-IITCR Co-receptor-CD4 和和 CD8 抗原递呈细胞抗原递呈细胞 T 细胞细胞 3 2 1 2m 122 122第二十页，共三十九页。在免疫应答过程中，在免疫应答过程中，在免疫应答过程中，在免疫应答过程中，CTLCTL与靶细胞、与靶细胞、与靶细胞、与靶细胞、APCAPC与与与与ThTh、ThTh与与与与B B、T T与与与与T T之间的相互作用，都涉及各种细胞自身之间的相互作用，都涉及各种细胞自身之间的相互作用，都涉及各种细胞自身之间的相互作用，都涉及各种细胞自身的的的的MHCMHC的相互识别，只有当相互作用的细胞双方的的相互识别，只有当相互作用的细胞双方的的相互识别，只有当相互作用的细胞双方的的相互识别，只有当相互作用的细胞双方的MHCMHC分子一致时，免疫应答才能发生分子一致时，免疫应答才能发生分子一致时，免疫应答才能发生分子一致时，免疫应答才能发生对免疫应答强弱的影响：免疫应答的强弱直接决定于对免疫应答强弱的影响：免疫应答的强弱直接决定于对免疫应答强弱的影响：免疫应答的强弱直接决定于对免疫应答强弱的影响：免疫应答的强弱直接决定于MHCMHC分子与抗原配位结合的紧密性，若分子与抗原配位结合的紧密性，若分子与抗原配位结合的紧密性，若分子与抗原配位结合的紧密性，若MHCMHC分子对抗分子对抗分子对抗分子对抗原配位的亲和力高，则免疫应答水平就高原配位的亲和力高，则免疫应答水平就高原配位的亲和力高，则免疫应答水平就高原配位的亲和力高，则免疫应答水平就高2.约束免疫细胞间的相互作用约束免疫细胞间的相互作用第二十一页，共三十九页。3.介导介导T细胞在胸腺中的分化、成熟；细胞在胸腺中的分化、成熟；第二十二页，共三十九页。4.引发移植排斥引发移植排斥l实验肾移植（实验肾移植（异种移植异种移植）：）：失败失败l1909年年Unger将猴肾移植到人，将猴肾移植到人，l临床肾移植（临床肾移植（同种异型移植同种异型移植）：）：一直失败一直失败l1936年年Voronoy进行尸肾移植进行尸肾移植l首例成功的肾移植（首例成功的肾移植（同种同型移植同种同型移植）：）：l1954年年Murry首次成功完成首次成功完成同卵双生子间同卵双生子间的肾移的肾移植，获植，获1990年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖第二十三页，共三十九页。24 HLA-分子与分子与 HLA-分子的比较分子的比较类别类别结构结构肽结合槽肽结合槽组织分布组织分布功功 能能HLA-链链 2m 链链1+2所有有核细所有有核细胞表面胞表面识别和提呈识别和提呈内源性抗原内源性抗原肽肽;与辅助受体与辅助受体CD8结合结合;(MHC限制限制)HLA-链链 链链 1+1APC和活化和活化T细胞表面细胞表面识别和提呈识别和提呈外源性抗原外源性抗原肽肽;与辅助受体与辅助受体CD4结合结合;(MHC限制限制)总结总结重点重点MHC分子的基本功能是将抗原呈递给分子的基本功能是将抗原呈递给T淋巴细胞淋巴细胞第二十四页，共三十九页。移植成败的关键是供受者间主要组织相容性抗原的相容程度HLA抗原完全相同，移植器官可以长期存活 在肾移植中，各位点座位配合的重要性依次为在肾移植中，各位点座位配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A1、HLA与器官移植与器官移植第三节第三节 MHC与临床医学与临床医学第二十五页，共三十九页。无亲缘关系者无亲缘关系者亲属亲属同胞同胞同卵孪生儿同卵孪生儿第二十六页，共三十九页。10090807060504030201001年年 2年年同卵双生子（同卵双生子（N=12）HLA一致的同胞（一致的同胞（N=765）尸体捐献者（尸体捐献者（N=3974）HLA不一致的同胞（不一致的同胞（N=951）移移植植物物存存活活率率第二十七页，共三十九页。l目前公认的规律：目前公认的规律：供供者者与与受受者者在在HLA-A和和HLA-B相相配配的的位位点点数数越越多多，移植物存活率越高，移植物存活率越高，HLA-DR是是否否匹匹配配十十分分重重要要，如如果果HLA-DR匹匹配配，HLA-DQ多多能能匹匹配配，因因为为HLA-DR和和HLA-DQ有有很很强强的连锁不平衡。通常不作的连锁不平衡。通常不作HLA-DQ配型配型.受受者者的的HLA-DR类类型型对对移移植植物物存存活活影影响响较较大大，其其原原因因在在于于HLA-DR是是免免疫疫应应答答基基因因，此此基基因因编编码码分分子子在在诱诱导细胞应答中很重要；导细胞应答中很重要；在欧洲在欧洲HLA匹配的程度比美国要高得多，其原因美匹配的程度比美国要高得多，其原因美国人群的杂交程度较高国人群的杂交程度较高。第二十八页，共三十九页。2、HLA表达异常与疾病的关系表达异常与疾病的关系l（1）HLA-I类抗原表达异常：类抗原表达异常：如肿瘤细胞如肿瘤细胞HLA一一I类分子表达量减少或消失。类分子表达量减少或消失。实际应用：实际应用：INF-促促进肿瘤细胞进肿瘤细胞HLA-类分类分表达表达 增强增强CD8+CTL细胞细胞的特异性杀伤。的特异性杀伤。第二十九页，共三十九页。（2）HLA-II类抗原表达异常：许多自身免疫病中类抗原表达异常：许多自身免疫病中,原原先不表达先不表达HLA II分子的上皮细胞分子的上皮细胞,可被诱导表达可被诱导表达HLA-II分分子。如子。如Graves病患者的甲状腺上皮细胞、病患者的甲状腺上皮细胞、I型糖尿病的型糖尿病的胰岛胰岛细胞等。细胞等。B7CD28TTCRT 细胞活化细胞活化产生针对产生针对细胞的免细胞的免疫应答疫应答MHC第三十页，共三十九页。定义：定义：带有某种特定型别带有某种特定型别HLA的个体易患某一疾病或对该疾病的个体易患某一疾病或对该疾病具有较强的抵抗力，称为具有较强的抵抗力，称为HLA和疾病关联。和疾病关联。3 HLA和疾病关联和疾病关联群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种HLA抗原抗原的表达相关，因此的表达相关，因此HLA作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。诊断、预测、分类及预后判断。强直性脊柱炎与强直性脊柱炎与HLA-B27RA与与HLA-DR4带有某种带有某种带有某种带有某种HLAHLA型别不代表一定会患病型别不代表一定会患病型别不代表一定会患病型别不代表一定会患病。第三十一页，共三十九页。(HLA-B27)强直性脊柱炎强直性脊柱炎竹节样改变竹节样改变第三十二页，共三十九页。55376第三十三页，共三十九页。4 4HLAHLA与法医学鉴定与法医学鉴定lHLA的多态性远比红细胞血型大得多 个体的特异性l无血缘关系的自然人群中，HLA表型完全相同是极为罕见的案犯取证亲子关系第三十四页，共三十九页。做个做个HLAHLA亲子鉴定亲子鉴定吧？吧？第三十五页，共三十九页。5、HLA与输血反应与输血反应 多次输血后发生非溶血性输血反应，表现为发热、多次输血后发生非溶血性输血反应，表现为发热、白细胞减少及荨麻疹等，是由于白细胞减少及荨麻疹等，是由于HLA型别不合引起的。型别不合引起的。l比较比较HLA和和HLA类分子在结构、组织分布与抗原肽相类分子在结构、组织分布与抗原肽相互作用等方面的特点。互作用等方面的特点。思考题思考题第三十六页，共三十九页。第三十七页，共三十九页。第三十八页，共三十九页。内容总结第六章主要组织相容性复合体。1954年Murry首次成功完成同卵双生子间的肾移植，获1990年诺贝尔生理学或医学奖。相同 相近不同。不排斥 弱排斥强排斥。第一节 HLA基因复合体的结构及其遗传特征（自学）。成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达。形成MHC 抗原肽-TCR免疫三分子复合体启动特异性免疫应答。1+2。思考题第三十九页，共三十九页。