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肝衰竭发病机制及其处理研究进展
第三军医大学西南医院全军感染病研究所 重庆
王宇明
近年，全球肝衰竭研究队伍日益壮大和关注日趋增多。例如，2000年美国成立了急性肝衰竭研究小组（ALFSG），近年先后出台了多部相关指南及论文等。2006年10月出台的《肝衰竭诊疗指南》是我国第一部有关肝衰竭的指南。2008年首尔APASL年会特设了慢加急性肝衰竭（ACLF）专题会议，2008年和2009年香港的沪港肝病年会及APASL年会分别特设了肝衰竭和人工肝治疗专题会议。2009年哥本哈根的EASL年会也特设了ACLF专题会议。肝衰竭研究的核心问题是发病机制，而发病机制的研究应当为肝衰竭的处理即防治服务。为此，本文结合有关肝衰竭发病机制及其处理将最新研究热点进展介绍如下。
一、HBV相关肝衰竭的抗病毒治疗发展史
1. 观念的变化：对于HBV病毒在HBV相关肝衰竭中的作用的认识在不断变化，可将之总结为“病毒无关论、病毒有关论及病毒主导论”三个阶段。过去认为病毒仅与肝炎急性期相关（病毒无关论），当时所谓“肝炎后肝硬化”指肝炎已结束，只留下肝硬化。此后逐渐肯定了与病毒与肝炎全过程有关（病毒有关论），但对核苷类似物（NAs）疗效和不良反应仍持保留态度。目前则认为病毒在全过程起主导作用（病毒主导论），并强调早期和长期治疗。
2. 抗病毒治疗适应证的病毒载量要求 ：关于HBV相关肝衰竭进行抗病毒治疗的病毒载量要求尚无一致意见。最先认为HBV DNA应≥1×106拷贝/ml，以后则提出HBV DNA应≥1×105拷贝/ml。2006年中国肝衰竭指南提出HBeAg阳性者HBV DNA应≥1×105拷贝/ml；而HBeAg阴性者应≥1×104拷贝/ml。我们提出，应进一步应放宽至HBeAg阳性者HBV DNA≥1×104拷贝/ml； HBeAg阴性者≥1×103拷贝/ml。中国肝衰竭治疗指南中认为只需要HBV DNA为阳性。Keefe等认为失代偿性肝硬化者对病毒载量的要求为HBV DNA可测出（300拷贝/ml）。2005年AASLD急性肝衰竭指南中的要求为HBsAg为阳性即可。
二、 免疫抑制诱导性急性肝衰竭（纤维淤胆性肝炎）—HBV再激活相关肝衰竭的防治
1. 免疫抑制感染者的抗HBV发展史：对于免疫抑制感染者，过去认为只有HBsAg阳性，并具有明显HBV复制才须进行抗病毒治疗。此后随着研究的发展，提出只要HBsAg阳性，不一定有HBV复制的病人也可进行治疗。而现在认为只要任一HBVM阳性，不须HBV复制即可进行治疗。由于治疗条件的逐渐放宽，使得过去易因耐药而失败的被动治疗发展为现在的主动预防，从而避免了耐药并缩短了治疗疗程。
2. HBV再激活相关肝衰竭的新认识：免疫抑制剂是HBV再激活的强诱导因素；任一HBVM阳性的感染者均可发生；为病毒直接致病机制，大量病毒复制导致肝细胞营养耗竭；免疫麻痹（与免疫耐受完全不同）是损伤前提；处理上强调以预防为主，应放宽NAs的适应证（HBVM阳性即可）。
三、肝衰竭的抗感染预防和治疗
1. 经验性的抗生素治疗
（1）指针：培养提示有明确的分离菌株；肝性脑病恶化或II/III度肝性脑病；顽固性低血压；存在全身炎症反应综合征证据；体温＞38℃或＜36℃；白细胞计数＞1.2万或＜4 000/mm3；脉搏＞90次/分；等待肝移植者。
（2）药物：首选覆盖革兰阳性菌和革兰阴性的广谱抗生素（如Ⅲ代头孢菌素）；静脉导管相关性脓毒症和/或MRSA感染推荐使用万古霉素；应用抗生素后未取得快速显效者应加用抗真菌药物；不推荐使用氨基糖苷类抗生素（肾毒性）。
四、脑水肿/脑病机制及其防治—低温疗法的应用
1. 低温疗法治疗脑水肿/颅高压的机制：减少脑组织能量代谢（包括代谢和电生理成分）；可能抑制亚临床癫痫活动；脑血流及其自动调节的正常化；减轻无氧酵解及星状细胞的氧化应激；降低脑细胞外谷氨酸盐，并使脑渗透压正常化；逆转全身炎症反应综合征（SIRS）；降低一氧化氮代谢。

表1 急性肝衰竭（ALF）时低温疗法预防脑水肿和颅内高压的机制
病理生理靶
潜在作用
氨
脑氨浓度↓

动脉血氨浓度↓

肠道细菌氨生成↓

肾释放氨至血↓

蛋白溶解↓
脑渗透压
预防脑乳酸和丙氨酸积聚

预防脑有机液的变化
脑细胞外间隙
谷氨酰胺积聚↓

谷氨酰胺所致星形细胞肿胀↓

乳酸积聚↓
脑血管血液动力学
恢复脑血管自动调节

脑血流及脑氨的摄取↓

预防脑高代谢
脑糖代谢
脑的糖和氧代谢率↓

自发乳酸和丙氨酸合成增加的缓解

细胞因子的动脉浓度及脑生成↓
亚临床癫痫活动
癫痫活动↓

2. 镇静与镇痛：选用药物的原则是：丙泊酚应用较多，优点为恢复清醒的时间短于从苯二氮卓类可减少脑部血流并降低颅压，但其缺点是通过增加γ-氨基丁酸神经传递可加重脑病；推荐使用鸦片类制剂来防止或治疗不适；芬太尼半衰期越短越好；不推荐应用吗啡或哌替啶。
五、凝血障碍的防治
主要防治原则是：纠正出血倾向的目标为INR～1.5和血小板～5万/mm3；不推荐预防性给予血浆来改善凝血机制；对伴有显著低纤维蛋白原血症者（＜100mg/dl）推荐给予冷沉淀；对高纤溶状态者可给予抗纤溶药物如氨基己酸；高出血风险的创伤性操作前，新鲜冰冻血浆不能纠正者可给予重组因子VIIa（rFVIIa）；纤维蛋白原＜100mg/dl，输入冷沉淀。
六、肝硬化并发急性肾损伤及低钠血症
新近更名为“急性肾损伤（AKI）”的“急性肾衰竭（ARF）”是一个较为常见的问题。约占的住院肝硬化病人的20%会并发急性肾损伤。尽管可能会低估肝硬化肾功能障碍的程度，急性肾损伤的诊疗过程中，判断的标准应该为患者血肌酐突然增加≥0.3mg/dl（≥26.4μmol/L），或增加≥50%（达到基线值的1.5倍）。肝硬化并发急性肾衰竭（常与急性肾损伤混用）最常见的原因是肾前性氮质血症（容量反应性肾前性急性肾损伤）、急性肾小管坏死和肝肾综合征。由于肝硬化的进行性血管扩张状态导致了相对低血容量和肾脏低灌注，肝硬化失代偿的病人一旦有效血容量减少，则极易加速急性肾损伤进展。肝肾综合征可自发产生，但出现加重血管舒张的事件如自发性细菌性腹膜炎时，则易被诱发。结论：急性肾损伤的特殊治疗方法依赖于最可能的原因和发病机制。血管收缩剂是治疗肝肾综合征的有效过渡疗法。最后，对于难治的急性肾损伤病人，肝移植是另一种合理的选择。

表2 vaptans治疗肝硬化腹水低钠血症患者临床研究资料总结
作者
药品
剂量(病例数)
疗程（日）
基线血钠浓度(mmol/L)
治疗终点
血钠浓度
应答率(%)*
Wong等
利希普坦
安慰剂(8)
25 mg 2/日(8)
125 mg 2/日(10)
250 mg 2/日(7)
7
127±1
126±1
122±2
125±1
126±1
129±1
127±3
132±1
NR
NR
NR
NR
Gerbes等
利希普坦
安慰剂(20)
100 mg 2/日(22)
200 mg 2/日(18)
7
127±3
128±4
126±4
128±4
130±7
132±7
5
45
67
Gines等
Satavaptan
安慰剂(28)
5 mg (28)
12.5 mg (26)
25 mg(28)
14
126±4
127±5
128±4
126±6
128±7
131±6
133±5
134±6
26
50
54
82
*：治疗终点时血钠浓度升高＞5 mmol/L 缩写：NR：未报道

低钠血症是肝硬化晚期的一种常见并发症，其原因是由于肾脏清除无溶质水的能力减弱，从而导致水/钠潴留不平衡，造成血钠浓度下降和渗透压降低。导致低钠血症的主要致病因素是由于循环障碍而致垂体后叶精氨酸加压素（血管加压素）非渗透性分泌过多。肝硬化伴低钠血症与发病率和病死率升高相关。有证据表明低钠血症可能影响大脑功能和诱发肝性脑病。低钠血症还是肝移植的一个危险因子，其与移植后并发症发生率升高相关且可影响移植后短期生产率。近期，一类名为vaptans的新药正被评估用于低钠血症的疗效。其作用机制为特异性拮抗精氨酸加压素与肾小管上的V2受体结合。短期使用vaptans可显著提高肾脏排泄无溶质水的能力，从而改善低钠血症。长期使用vaptans有利于持续改善血钠浓度，但可获取的信息还较为有限。vaptans代表了一种新的改善肝硬化血钠浓度的治疗方案（表2）。
AVP在肝硬化伴低钠血症发病中的主要作用可归纳为：①肝硬化伴腹水血浆AVP升高与无溶质水的排出减少密切相关，AVP越高，无溶质水排出越少；②在实验性肝硬化，AVP分泌增加与水排出量减少相平行；③在实验性肝硬化证实水通道2（即AVP调节性水通道，介导水从细胞小管侧至毛细管侧的运输）运输能力增强；④已证实先天性AVP缺失大鼠(Brattleboro大鼠)不会发生水排出障碍；⑤使用vaptans（特异性AVP V2受体拮抗剂）可恢复大部分肝硬化伴低钠血症者肾脏排出无溶质水的能力，纠正血钠浓度，而中断用药与低钠血症复发相关。
七、总结
1. 有关肝衰竭的内毒素-细胞因子轴-肝损伤机制应补充病毒因素
2. 日益增多的证据表明，在HBV相关肝衰竭病毒起主导作用：强调早期和长期治疗；适应证的病毒载量要求明显降低；病毒定量方法有待改进（高载量时可稀释100倍测）。
3. HBV再激活所致肝衰竭强调以预防为主，放宽NAs适应证（HBVM阳性）。
4. 细菌感染以预防为主，严重感染宜采用降阶梯疗法。
5. 低温疗法加镇静剂可有效防治脑水肿。
6. 纠正出血倾向不宜矫枉过正（易致DIC）。
7. 微循环障碍相关治疗仍较重要。

内容总结

（1）肝衰竭发病机制及其处理研究进展
第三军医大学西南医院全军感染病研究所 重庆
王宇明
近年，全球肝衰竭研究队伍日益壮大和关注日趋增多
（2）肝衰竭发病机制及其处理研究进展
第三军医大学西南医院全军感染病研究所 重庆
王宇明
近年，全球肝衰竭研究队伍日益壮大和关注日趋增多

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