学术讨论—胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明.ppt

第三章第三章 外周神经系统外周神经系统(shnjngxtng)(shnjngxtng)药物药物Peripheral Nervous System Drugs 第一页，共四十七页。外周神经系统用药外周神经系统用药(yn yo)(yn yo)分类分类作用受体作用受体(R)药物类别药物类别乙酰胆碱乙酰胆碱拟拟胆碱药胆碱药抗抗拟胆碱药拟胆碱药肾上腺素肾上腺素拟拟肾上腺素药肾上腺素药抗抗肾上腺素药肾上腺素药组胺组胺H1受体受体拮抗拮抗剂剂循环系统循环系统(xnhun xtng)第二页，共四十七页。外周神经外周神经(shnjng)拟胆碱药，抗胆碱药拟胆碱药，抗胆碱药 -全全 部部(qunb)(qunb)副副 交交 感感 神神 经经，全全 部部(qunb)(qunb)交感神经节前交感神经节前 纤维，极少节后；纤维，极少节后；拟肾上腺素，抗肾上腺素药拟肾上腺素，抗肾上腺素药 -大部分交感神经节后纤维大部分交感神经节后纤维 传入传入(chun r)传出传出第三页，共四十七页。Cholinergic Drugs 第一节拟胆碱第一节拟胆碱(dn jin)药药第四页，共四十七页。乙酰胆碱的作用乙酰胆碱的作用(zuyng)（Acetylcholine，ACh）化学递质化学递质躯体神经躯体神经(shnjng)(shnjng)交感神经节前神经元交感神经节前神经元和全部副交感神经和全部副交感神经 第五页，共四十七页。乙酰胆碱的生物乙酰胆碱的生物(shngw)合成合成 在突触前神经细胞在突触前神经细胞(shn jn x bo)内内第六页，共四十七页。乙酰胆碱的失活乙酰胆碱的失活被被乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶催化催化水解为胆碱水解为胆碱(dn jin)和乙酸而失活和乙酸而失活第七页，共四十七页。胆碱受体的作用胆碱受体的作用(zuyng)机制机制第八页，共四十七页。胆碱能神经系统用药胆碱能神经系统用药(yn yo)分类分类拟胆碱药拟胆碱药抗胆碱药抗胆碱药作用于作用于胆碱受体（直接胆碱受体（直接(zhji)作用）作用）乙酰胆碱酯酶（间接作用）乙酰胆碱酯酶（间接作用）第九页，共四十七页。胆碱能受体分类及生理胆碱能受体分类及生理(shngl)效应效应烟碱烟碱(yn jin)型（型（N）N1 神经节兴奋；神经节兴奋；毒覃碱型（毒覃碱型（M）心脏抑制，血管扩张，平滑肌收缩，心脏抑制，血管扩张，平滑肌收缩，缩瞳，汗腺缩瞳，汗腺(hnxin)分泌增加；分泌增加；N2 骨骼肌收缩；骨骼肌收缩；第十页，共四十七页。M-胆碱受体胆碱受体毒蕈碱型受体毒蕈碱型受体对毒蕈碱（对毒蕈碱（Muscarine）较为）较为(jio wi)敏感敏感 位于副交感神经节后纤维位于副交感神经节后纤维(xinwi)(xinwi)所支配的所支配的效应效应器器细胞膜上细胞膜上第十一页，共四十七页。N-胆碱受体胆碱受体烟碱烟碱(yn jin)型胆碱受体型胆碱受体对烟碱（对烟碱（Nicotine）比较敏感）比较敏感 位于位于(wiy)神经节细胞和神经节细胞和骨骼肌骨骼肌细胞膜上细胞膜上第十二页，共四十七页。菊花菊花(jhu)第十三页，共四十七页。一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂乙酰胆碱的靶点是胆碱受体乙酰胆碱的靶点是胆碱受体M-和和 N-产生产生(chnshng)M样作用及样作用及N样作用样作用 第十四页，共四十七页。1.1.胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 氯贝胆碱氯贝胆碱(dn jin)(dn jin)，（直接拟胆碱药）（直接拟胆碱药）2.2.胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明，溴新斯的明，（间接拟胆碱药）（间接拟胆碱药）主要主要(zhyo)学习内容学习内容第十五页，共四十七页。蔓荆子蔓荆子第十六页，共四十七页。氯贝胆碱氯贝胆碱(dn jin)Bethanechol Chloride第十七页，共四十七页。1、结构、结构(jigu)和化学名和化学名（）-氯氯化化N，N，N-三三甲甲基基-2-氨氨基基(nj)甲酰氧基甲酰氧基-1-丙铵丙铵2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 第十八页，共四十七页。2、发现、发现(fxin)先导先导(xindo)物物 -乙酰胆碱乙酰胆碱第十九页，共四十七页。乙酰胆碱无临床乙酰胆碱无临床(ln chun)实用价值实用价值n具有十分重要具有十分重要(zhngyo)(zhngyo)的生理作用的生理作用n选择性不高选择性不高n极易被水解极易被水解在胃部在胃部 酸酸 水解水解在血液在血液 化学或化学或胆碱酯酶胆碱酯酶 水解水解第二十页，共四十七页。对乙酰胆碱进行结构对乙酰胆碱进行结构(jigu)改造改造目标目标性质较稳定性质较稳定(wndng)较高选择性较高选择性 Bethanechol是成功实例是成功实例第二十一页，共四十七页。乙酰胆碱分子乙酰胆碱分子(fnz)三个部分三个部分季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基Bethanechol Chloride是是三三个个结结构构部部分分的的最佳最佳(zu ji)组合组合第二十二页，共四十七页。3 3、拟胆碱、拟胆碱(dn jin)(dn jin)药物的构效关系药物的构效关系第二十三页，共四十七页。“五原子五原子(yunz)规则规则”活性随链长度增加活性随链长度增加(zngji)而迅速下降而迅速下降在在季季铵铵氮氮和和乙乙酰酰基基末末端端氢氢间间，不不超超过过五五个原子才能获得最大拟胆碱活性个原子才能获得最大拟胆碱活性（HCCOCCN）第二十四页，共四十七页。乙酰氧基部分乙酰氧基部分(b fen)当当乙乙酰酰氧氧基基为为丙丙酰酰和和丁丁酰酰基基等等取取代代时时，活活性下降性下降抗胆碱作用抗胆碱作用 -当乙酰基上氢原子被芳环或较大基团当乙酰基上氢原子被芳环或较大基团(j tun)取代后取代后增加稳定性和作用时间增加稳定性和作用时间 -以不易水解的基团取代乙酰氧基以不易水解的基团取代乙酰氧基 -酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素第二十五页，共四十七页。氨甲酰基的作用氨甲酰基的作用(zuyng)羰基碳的亲电性较乙酰基为低羰基碳的亲电性较乙酰基为低不易被化学和酶促水解。不易被化学和酶促水解。-由于由于(yuy)氮上孤电子对的参与氮上孤电子对的参与第二十六页，共四十七页。4、作用、作用(zuyng)M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高对心血管系统的作用几无影响对心血管系统的作用几无影响 作用时间较乙酰胆碱长作用时间较乙酰胆碱长不易不易(b y)(b y)被胆碱酯酶水解被胆碱酯酶水解 用途用途(yngt)(yngt)手术后腹气胀，尿潴留手术后腹气胀，尿潴留 其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常第二十七页，共四十七页。5 5、其他、其他(qt)(qt)胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂卡巴胆碱卡巴胆碱毛果芸香碱毛果芸香碱毒蕈碱毒蕈碱醋克利定醋克利定用于原发用于原发性性青光眼青光眼第二十八页，共四十七页。研究研究(ynji)(ynji)热点热点治疗阿尔茨海默病（治疗阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）AD是是引引起起老老年年痴痴呆呆的的主主要要原原因因(yunyn)（中中枢枢神神经经递递质质减减少）少）选择性的中枢拟胆碱药有前途选择性的中枢拟胆碱药有前途呫诺美林呫诺美林第二十九页，共四十七页。柴胡(chi h)第三十页，共四十七页。二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抑抑制制AChE将将导导致致乙乙酰酰胆胆碱碱的的积积聚聚，延延长长并增强并增强(zngqing)乙酰胆碱的作用乙酰胆碱的作用 间接拟胆碱间接拟胆碱(dn jin)(dn jin)药药 用于治疗重症肌无力，用于治疗重症肌无力，青光眼青光眼 新近开发用于抗老年性痴呆新近开发用于抗老年性痴呆第三十一页，共四十七页。溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromide第三十二页，共四十七页。1、结构、结构(jigu)和化学名和化学名溴溴化化N，N，N-三三甲甲基基-3-（二二甲甲(r ji)氨氨基基）甲酰氧基甲酰氧基苯铵苯铵3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide 第三十三页，共四十七页。结构结构(jigu)特点特点三部分三部分(b fen)组成组成 氨基甲酸酯氨基甲酸酯芳香环芳香环季铵碱阳离子季铵碱阳离子第三十四页，共四十七页。2 2、发展、发展(fzhn)(fzhn)对毒扁豆碱的结构对毒扁豆碱的结构(jigu)简化简化 芳香芳香(fngxing)(fngxing)胺代替三环结构胺代替三环结构季铵离子增强与胆碱酯酶的季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用结合，降低中枢作用N N，N N-二二甲甲基基氨氨基基甲甲酸酸酯酯不不易易水水解解第三十五页，共四十七页。毒扁豆碱（毒扁豆碱（Physostigmine）西非洲西非洲(fi zhu)(fi zhu)出产的毒扁豆中生物碱出产的毒扁豆中生物碱临床上第一个抗胆碱酯酶药临床上第一个抗胆碱酯酶药 在眼科使用多年，治疗青光眼在眼科使用多年，治疗青光眼 但因作用选择性低，毒性较大，现已少用但因作用选择性低，毒性较大，现已少用 易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 不具季铵离子，脂溶性较大不具季铵离子，脂溶性较大急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂 第三十六页，共四十七页。3 3、作用、作用(zuyng)(zuyng)机制机制可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂第三十七页，共四十七页。乙酰胆碱与酯酶结合乙酰胆碱与酯酶结合(jih)图图 第三十八页，共四十七页。胆碱酯酶水解胆碱酯酶水解(shuji)乙酰胆碱的过程乙酰胆碱的过程过渡态过渡态过渡态过渡态A A A A不稳定不稳定不稳定不稳定(wndng)(wndng)(wndng)(wndng)第三十九页，共四十七页。酶的复能酶的复能AChE处于酰化态无活性处于酰化态无活性 乙乙酰酰化化酶酶B可可迅迅速速经经水水解解(shuji)重重新新产产生生原原来的活性来的活性AChE和乙酸和乙酸 第四十页，共四十七页。可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰酰化化酶酶虽虽经经较较长长时时间间但但仍仍可可水水解解(shuji)(shuji)使使酶酶复能复能 临床使用的抗胆碱酯酶药临床使用的抗胆碱酯酶药 第四十一页，共四十七页。不可逆胆碱酯酶抑制剂不可逆胆碱酯酶抑制剂酰化酶酰化酶水解过程非常缓慢水解过程非常缓慢(hunmn)在相当长时间内造成在相当长时间内造成AChE的全部抑制的全部抑制有机磷毒剂，有机磷酸酯类有机磷毒剂，有机磷酸酯类使使体体内内乙乙酰酰胆胆碱碱浓浓度度长长时时间间异异常常增增高高，引引起起支支气气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂多用作杀虫剂和战争毒剂 第四十二页，共四十七页。军用军用(jnyng)毒气毒气塔崩塔崩 沙林沙林 梭曼梭曼第四十三页，共四十七页。4、Neostigmine作用作用(zuyng)特点特点 可逆性胆碱酯酶抑制剂；可逆性胆碱酯酶抑制剂；本本品品口口服服(kuf)，注注射射用用甲甲硫硫酸酸盐盐(CH3SO4-)用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；第四十四页，共四十七页。新新AChE抑制剂抑制剂-抗老年痴呆药抗老年痴呆药第四十五页，共四十七页。主要主要(zhyo)学习内容学习内容重点药物重点药物 -氯氯贝贝胆胆碱碱、溴溴新新斯斯的的明明的的结结构构、作作用用特特点点掌握掌握(zhngw)拟胆碱药的分类拟胆碱药的分类了解抗老年痴呆药了解抗老年痴呆药第四十六页，共四十七页。内容(nirng)总结第三章 外周神经系统药物。拟胆碱药，抗胆碱药。-全部副交感神经，全部交感神经节前 纤维，极少节后。拟肾上腺素，抗肾上腺素药。产生M样作用(zuyng)及N样作用(zuyng)。季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用(zuyng)。N，N-二甲基氨基甲酸酯不易水解。但因作用(zuyng)选择性低，毒性较大，现已少用。酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能。使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡第四十七页，共四十七页。