67实验研究设计.pptx

医学科研设计医学科研设计 实验性研究设计实验性研究设计樊樊 霞霞2012017.127.12主要内容主要内容n概述概述n实验研究的基本要素实验研究的基本要素 n实验研究的基本原则实验研究的基本原则n实验研究常用的设计方案实验研究常用的设计方案n临床试验研究的评价临床试验研究的评价实验研究：实验研究：是指研究者根据研究目的是指研究者根据研究目的人为地人为地对受试对象（包括人或动物）对受试对象（包括人或动物）施加处理因素施加处理因素，控控制混杂因素，制混杂因素，通过观察（随访）来通过观察（随访）来评价处理因素评价处理因素效果效果的一种研究方法。的一种研究方法。实验设计：实验设计：是对实验研究所做的是对实验研究所做的周密计划周密计划，它，它包括实验研究的包括实验研究的资料搜集、整理、分析全过程资料搜集、整理、分析全过程。一、概述一、概述实验研究的特点实验研究的特点n研究对象研究对象必须是必须是一个总体的抽样人群一个总体的抽样人群n必须设立对照组必须设立对照组n研究对象研究对象分组必须遵循随机化原则分组必须遵循随机化原则n干预措施是人为施加的干预措施是人为施加的n属于前瞻性研究即属于前瞻性研究即由由“因因”及及“果果”临床试验临床试验n概念：概念：是以特定人群（病人或健康志愿者）为研是以特定人群（病人或健康志愿者）为研究对象，究对象，随机分为试验组与对照组随机分为试验组与对照组，试验组给予，试验组给予新药或新疗法，对照组给予标准（经典）疗法或新药或新疗法，对照组给予标准（经典）疗法或者安慰剂或不给予任何措施，者安慰剂或不给予任何措施，追踪并比较追踪并比较试验组试验组与对照组的与对照组的结果结果来确定某项治疗或预防措施的效来确定某项治疗或预防措施的效果与毒副作用的一种果与毒副作用的一种前瞻性研究。前瞻性研究。临床试验临床试验应特别注意：应特别注意：受试者的受试者的安全性安全性和和依从性依从性临床试验的意义：临床试验的意义：对已有治疗措施的对已有治疗措施的临床疗效进行科学评价，发现不足或临床疗效进行科学评价，发现不足或缺陷之处，提出新的有效的治疗设想。缺陷之处，提出新的有效的治疗设想。二、实验研究的二、实验研究的基本要素基本要素 降压药降压药高血压病人高血压病人血压降血压降低的值低的值处理因素处理因素受试对象受试对象实验效应实验效应三要素：三要素：1.1.处理因素；处理因素；2.2.受试对象；受试对象；3.3.实验效应实验效应其他因素其他因素其他效应其他效应医学实验设计医学实验设计1.处理因素处理因素 是根据研究目的，研究者是根据研究目的，研究者欲观察的欲观察的施加施加给实验对象并能引起直接或间接效应的因素给实验对象并能引起直接或间接效应的因素。可以是外部施加的因素，也可以是本身可以是外部施加的因素，也可以是本身的某些特征；可以是单因素，也可以是多因的某些特征；可以是单因素，也可以是多因素。如：素。如：药剂、手术方法、护理措施、性别、药剂、手术方法、护理措施、性别、年龄、职业等。年龄、职业等。实验研究设计实验研究设计设置处理因素要注意：设置处理因素要注意：n抓住抓住主要处理因素主要处理因素n区分区分处理因素处理因素与与非处理因素非处理因素（又称混杂因素）（又称混杂因素）n处理因素处理因素必须标准化：必须标准化：保证处理因素在整个保证处理因素在整个试验过程中保持不变（有统一的规定）。如试验过程中保持不变（有统一的规定）。如处理因素的处理因素的性质性质、强度、频率、持续时间及施加强度、频率、持续时间及施加方法方法等相对固定。等相对固定。混杂因素混杂因素是指影响实验效应并与处理是指影响实验效应并与处理因素同时存在的因素同时存在的非处理因素非处理因素。找出研究中的非处理因素加以找出研究中的非处理因素加以控控制制，在，在设计时设计时可采取可采取排除、平衡或标排除、平衡或标准化准化。处理因素处理因素要具备要具备反应性反应性和和特异性特异性反应性：反应性：处理因素的效应要能够客观处理因素的效应要能够客观而迅速地反映出来。而迅速地反映出来。特异性：特异性：指这种反应是该处理因素所指这种反应是该处理因素所特有的。特有的。2.受试对象受试对象 是是处处理理因因素素作作用用的的客客体体或或对对象象，是是根根据据研研究究目目的确定的研究总体中的有代表性的一部分。的确定的研究总体中的有代表性的一部分。应应同时同时满足两个条件：满足两个条件：须须对对处处理理因因素素有有反反应应性性，且且反反应应须须稳稳定定。如如要要考考核核降降压压药药效效果果，对对于于高高血血压压间间歇歇出出现现或或血血压压值值不不太太高高的的患患者者，不不宜宜选选为为研研究究对对象象。期期高高血血压压患患者者 。实验研究设计实验研究设计一般选择受试对象的原则一般选择受试对象的原则n受试对象能从临床试验中受试对象能从临床试验中受益受益（安全性）（安全性）n受试对象受试对象具有代表性具有代表性n受试对象受试对象具有依从性（合作性）具有依从性（合作性）n可以是志愿者可以是志愿者确定入选标准和排除标准应考虑确定入选标准和排除标准应考虑n估计估计对处理因素比较敏感对处理因素比较敏感的人群作为入选对象；的人群作为入选对象；n估计估计该处理可能有害于某些特殊病人的该处理可能有害于某些特殊病人的，应考，应考虑为排除标准；虑为排除标准；n病人已经采取了某种措施，该措施可能会对处病人已经采取了某种措施，该措施可能会对处理因素有影响的应考虑排除；理因素有影响的应考虑排除；n病人的某些特殊情况、依从程度差等都应该考病人的某些特殊情况、依从程度差等都应该考虑为排除标准。虑为排除标准。3.实验效应实验效应 是是处处理理因因素素作作用用于于受受试试对对象象后后出出现现的的反反应应和和结结局局，它它通通过过指指标标的的选选择择和和指指标标的的观观察察来体现。来体现。实验研究设计实验研究设计效应指标的选择效应指标的选择客客观观性性：首首选选客客观观指指标标，因因为为测测量量或或检检验验的的结结果果，一一般般为为计计量量资资料料，比比主主观观指指标（一般为分类资料）更可靠。标（一般为分类资料）更可靠。灵敏性灵敏性n概念：概念：处理因素处理因素的的作用水平作用水平发生微小变化时，发生微小变化时，指标效应指标效应也能发生相应变化；或一项诊断试验也能发生相应变化；或一项诊断试验能将实际有病的人正确诊断为病人的能力，说能将实际有病的人正确诊断为病人的能力，说明试验明试验对疾病的检出能力对疾病的检出能力。n灵敏度灵敏度高高，能，能减少减少假阴性假阴性发生率。发生率。精确性精确性n准确度准确度(accuracy)(accuracy)或或真实性真实性（validityvalidity）：观察值与真值观察值与真值的接近程度，说明观察有无的接近程度，说明观察有无系系统误差统误差。n精密度精密度(precision)(precision)或或可靠性可靠性（reliabiliyreliabiliy）或或重复性重复性（repeatabilityrepeatability）：指重复测量：指重复测量或观察时，或观察时，观察值与其均值观察值与其均值的接近程度，说的接近程度，说明明随机误差随机误差的大小。的大小。指标的特异性指标的特异性n概念：概念：所选择的检测指标应所选择的检测指标应能特异性反映某一能特异性反映某一特定现象，特定现象，且且不易受其他因素干扰不易受其他因素干扰。n例：例：糖尿病疗效研究中：？糖尿病疗效研究中：？n血糖血糖比尿糖特异性高比尿糖特异性高指标的关联性指标的关联性n概念：概念：检测指标检测指标与与实验目的实验目的应具有应具有本本质的关联性质的关联性，能正确反映处理因素的，能正确反映处理因素的效应。效应。指标的稳定性指标的稳定性 指用此指标所观察到的指用此指标所观察到的数据波动幅度数据波动幅度的大小，的大小，波动幅度小，稳定性好。波动幅度小，稳定性好。指标的可行性指标的可行性 指标的设置指标的设置明确易懂明确易懂，指标，指标数据易于数据易于采集、计算采集、计算。获得检测指标的实验方法和。获得检测指标的实验方法和各项指标的计算方法均须简便、科学、易各项指标的计算方法均须简便、科学、易于掌握。于掌握。三、实验研究设计的三、实验研究设计的基本原则基本原则n对照对照(control)(control)原则原则n随机随机 (randomization)(randomization)原则原则n重复重复(replication)(replication)原则原则n盲法盲法(balance)(balance)原则原则（一）基本原则之一：（一）基本原则之一：对照原则对照原则n对照组的意义对照组的意义处理组处理组 处理因素处理因素+非处理因素非处理因素 处理效应处理效应+非处理效应非处理效应对照组对照组 (无无)非处理因素非处理因素 (无无)非处理效应非处理效应 比较结果比较结果 处理因素处理因素 衬托处理因素的作用！衬托处理因素的作用！处理效应处理效应设置对照的意义设置对照的意义n排除疾病自然变化和非处理因素的干扰排除疾病自然变化和非处理因素的干扰n鉴定处理因素的作用和效果鉴定处理因素的作用和效果n确定治疗措施的不良反应与安全性确定治疗措施的不良反应与安全性设置对照的基本要求设置对照的基本要求(1)(1)对等对等 除处理因素外，对照组具备与实验组除处理因素外，对照组具备与实验组对等对等的非处理因素（一致性）；例数相等或相近的非处理因素（一致性）；例数相等或相近（对照组（对照组实验组）；同等重视。实验组）；同等重视。(2)(2)同同步步 对对照照组组与与实实验验组组设设立立之之后后，在在整整个个研研究究进进程中始终处于程中始终处于同一空间和同一时间同一空间和同一时间。(3)(3)专专设设 任任何何一一个个对对照照组组都都是是为为相相应应的的实实验验组组专专门门设设立立的的。不不得得借借用用文文献献上上的的记记载载或或以以往往的的结结果果或其它研究的资料作为本研究之对照。或其它研究的资料作为本研究之对照。对照的形式对照的形式阴性对照阴性对照：指不含研究中试验因素的对照，对照组应指不含研究中试验因素的对照，对照组应 是是阴性结果阴性结果。空白对照空白对照 实验对实验对照照 安慰剂对照安慰剂对照空白对照：空白对照：指在不给予任何处理或干预措施的指在不给予任何处理或干预措施的“空空白白”条件下进行观察的对照。临床上很少使用条件下进行观察的对照。临床上很少使用,多用多用于动物实验及实验室方法学研究中。于动物实验及实验室方法学研究中。前提：前提：不延误对照病人的诊断、治疗和康复。不延误对照病人的诊断、治疗和康复。实验对实验对照：照：在某种在某种实验条件下实验条件下（与实验组操（与实验组操作条件一致的前提下）进行观察的对照。作条件一致的前提下）进行观察的对照。例：例：观察雌激素水平降低对骨质密度的影响观察雌激素水平降低对骨质密度的影响 凡是可能对实验结果产生影响的凡是可能对实验结果产生影响的操作、操作、溶媒、试剂溶媒、试剂等，均应设立实验对照。等，均应设立实验对照。阴性对照阴性对照安慰剂对照：安慰剂对照：使用安慰剂代替受试药物，以使用安慰剂代替受试药物，以排除精神心理等非药物因素排除精神心理等非药物因素的影响。的影响。安慰剂安慰剂指不含有效成分，但外形、颜色、大小指不含有效成分，但外形、颜色、大小和味道与实验药物或制剂极为相近。通常用和味道与实验药物或制剂极为相近。通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成。乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成。阴性对照阴性对照安慰剂安慰剂使用范围：使用范围：仅在无其他治疗方法可供采仅在无其他治疗方法可供采用时，仅适于慢性疾病且病情稳定的患者。用时，仅适于慢性疾病且病情稳定的患者。对于对于危重病人、病情发展迅速危重病人、病情发展迅速的病人的病人不不得使用安慰剂。得使用安慰剂。对对受精神因素影响较大慢性疾病受精神因素影响较大慢性疾病，应尽，应尽量采用安慰剂对照。量采用安慰剂对照。安慰剂安慰剂 盲法对照：盲法对照：在安慰剂基础上发展起来。在安慰剂基础上发展起来。病人和判断疗效者都不知道谁是对照病人和判断疗效者都不知道谁是对照组，谁是试验组。是集对照和随机于组，谁是试验组。是集对照和随机于一体，一体，结果比较客观。结果比较客观。阴性对照阴性对照 对照的形式对照的形式 阳性对照：阳性对照：采用已知疗效的处理方法采用已知疗效的处理方法做对照，做对照，其结果应是其结果应是阳性阳性。标准阳性对照标准阳性对照 配对对照法配对对照法 相互对照相互对照标准阳性对照：标准阳性对照：用用已知有效药物已知有效药物为标准对照为标准对照组，与试验用药治疗组进行对照。组，与试验用药治疗组进行对照。以常规或现行的最好的疗法（药物或以常规或现行的最好的疗法（药物或手术）作为对照，手术）作为对照，适用于适用于有肯定疗效治疗有肯定疗效治疗方法方法的疾病。的疾病。也指以也指以现有标准值或正常值现有标准值或正常值作为对照，作为对照，以及以及在所谓标准的条件下在所谓标准的条件下进行观察的对照。进行观察的对照。n配对对照（配对设计）：配对对照（配对设计）：可节省样本量。可节省样本量。抽样抽样误差最小，其统计学效率最高。误差最小，其统计学效率最高。自身对照：自身对照：同一个体同一个体处理前后处理前后结果比较；结果比较；左右两侧或器官左右两侧或器官（如眼睛、肢体）分别作为（如眼睛、肢体）分别作为对照组和处理组。对照组和处理组。有短期自愈倾向（如感冒）或有周期性有短期自愈倾向（如感冒）或有周期性发作倾向的疾病发作倾向的疾病不可采用自身对照不可采用自身对照。阳性对照阳性对照n异体配对对照：异体配对对照：选择同窝，同性别、选择同窝，同性别、体重一致的动物，或相同疾病、性别、体重一致的动物，或相同疾病、性别、年龄、病情等相当的病人配对，年龄、病情等相当的病人配对，在每在每对对子内部随机分为对照组和实验组，对对子内部随机分为对照组和实验组，比较两组间差异。最理想的是同卵双比较两组间差异。最理想的是同卵双胎；纯系小鼠（遗传基因完全相同，胎；纯系小鼠（遗传基因完全相同，生活环境一致）。生活环境一致）。n相互对照：相互对照：几种实验组互为对照，比较几种处几种实验组互为对照，比较几种处理因素的实验效应的强弱。理因素的实验效应的强弱。n历史对照：历史对照：用过去的研究结果作对照。用过去的研究结果作对照。强化练习强化练习1.1.某医师研究某外用新药对皮肤的毒性刺激作用，将小白鼠某医师研究某外用新药对皮肤的毒性刺激作用，将小白鼠按出生体重配成按出生体重配成1515对，一组为对照组，不施加任何处理；对，一组为对照组，不施加任何处理；一组为外用药使用组。一组为外用药使用组。为何种对照？为何种对照？2.2.为研究某新药治疗原发性高血压的疗效，某医院将为研究某新药治疗原发性高血压的疗效，某医院将300300例例原发性高血压患者随机分为三组，分别给予新药、复方降原发性高血压患者随机分为三组，分别给予新药、复方降压片、利血平进行治疗。服药压片、利血平进行治疗。服药2 2个星期后比较三组的治疗个星期后比较三组的治疗效果。效果。为何种对照？为何种对照？3.3.某学者研究安眠药对失眠的改善作用，对某学者研究安眠药对失眠的改善作用，对2020名失眠患者用名失眠患者用药药1 1周前后的睡眠时间进行比较。周前后的睡眠时间进行比较。为何种对照？为何种对照？设立对照时的常见错误设立对照时的常见错误未设对照未设对照对照不当对照不当对照不足对照不足配对过头配对过头对照重叠对照重叠多余对照多余对照对照不当对照不当n例：例：观察依那普利的降压效果，试验组年龄观察依那普利的降压效果，试验组年龄4675岁，对照组年龄岁，对照组年龄3145岁，得出降岁，得出降压效果优的结论。压效果优的结论。n与实验组在非实验因素上未达到齐同，以至与实验组在非实验因素上未达到齐同，以至非实验因素干扰了实验因素的作用。非实验因素干扰了实验因素的作用。对照不足对照不足例：例：设计某农药对粮食污染的动物实验，观察污设计某农药对粮食污染的动物实验，观察污染因素对某些指标是否有不利影响，设计分为染因素对某些指标是否有不利影响，设计分为3 3组：组：污染米污染米饲料组饲料组、污染糠、污染糠饲料组、饲料组、非污染非污染米米饲料。饲料。已设对照，但不足以说明问题。已设对照，但不足以说明问题。对照不足对照不足例例：中草药治疗急性阑尾炎：中草药治疗急性阑尾炎6060例与用例与用某抗生素治疗阑尾炎某抗生素治疗阑尾炎4 4例作对照。结例作对照。结果中草药组治愈率果中草药组治愈率70%70%（42/6042/60）、）、抗生素组为抗生素组为75%75%（3/43/4），得出两组），得出两组间无显著性差异的结论。间无显著性差异的结论。对照组样本太小对照组样本太小配对过头配对过头例：例：为探讨高血压病因，有人检测已确诊高血压病为探讨高血压病因，有人检测已确诊高血压病人人24h24h尿钠排出量尿钠排出量。为了齐同，把对照组健康人群。为了齐同，把对照组健康人群的性别、年龄、工龄、工作环境、生活环境等均的性别、年龄、工龄、工作环境、生活环境等均控制在住院条件下，结果发现两组间控制在住院条件下，结果发现两组间24h24h尿钠排出尿钠排出量无任何差异。量无任何差异。n？均在住院条件下检测，与平时饮食习惯不同。均在住院条件下检测，与平时饮食习惯不同。设置了接触毒物前后的自身对照以及设置了接触毒物前后的自身对照以及非接触工人（其他车间工人）的对照。非接触工人（其他车间工人）的对照。对照重叠对照重叠多余对照多余对照n例：例：已知甲、乙两种降压药物皆有效，现欲比已知甲、乙两种降压药物皆有效，现欲比较二者疗效的大小。较二者疗效的大小。n？n 相互对照即可，若再设无处理对照组即属相互对照即可，若再设无处理对照组即属多余对照。多余对照。（二）基本原则之二：（二）基本原则之二：随机原则随机原则n意义：意义：避免随主观意愿对实验对象分组，导致避免随主观意愿对实验对象分组，导致组间的不均衡，进而影响实验结果真实性。组间的不均衡，进而影响实验结果真实性。n具体体现：具体体现：抽样随机抽样随机 分组随机分组随机 实验顺序随机实验顺序随机 抽样随机抽样随机 每一个符合条件的实验对象每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同参加实验的机会相同，即总体中每个个体，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。有相同的机会被抽到样本中来。分组随机分组随机 每个实验对象分配到不同处每个实验对象分配到不同处理组的机会相同。理组的机会相同。实验顺序随机实验顺序随机 每个实验对象接受处理先每个实验对象接受处理先后的机会相同。后的机会相同。随机与随意随机与随意n随机：随机：random random 机会均等，客观性机会均等，客观性n随意：随意：as will as will 随主观意愿，主观性随主观意愿，主观性n随机化分组：随机化分组：不仅能不仅能控制控制已知的混杂因素已知的混杂因素(非非研究因素研究因素)，而且，而且还能控制还能控制未知的混杂因素未知的混杂因素。随机化的方法随机化的方法 单纯随机单纯随机 抽签（摸球、拈阄）抽签（摸球、拈阄）随机数字表法：查随机数字表随机数字表法：查随机数字表 均衡随机均衡随机 首先将首先将易于控制的易于控制的主要影主要影响因素响因素人为地使实验组、对照组达到均衡一人为地使实验组、对照组达到均衡一致，而一些次要因素则按随机处理。如将致，而一些次要因素则按随机处理。如将病病情、性别情、性别作为主要因素达到均衡处理的方法。作为主要因素达到均衡处理的方法。强化练习强化练习n为评价某种为评价某种国产抗菌新药国产抗菌新药的疗效，某医师抽取患有某种的疗效，某医师抽取患有某种疾病且符合入选条件的疾病且符合入选条件的6060例患者，按患者例患者，按患者经济条件经济条件分为分为两组，每组两组，每组3030人。经济条件人。经济条件差差的为的为试验组试验组服用该新药，服用该新药，有效有效1818例；经济条件例；经济条件好好的为的为对照组对照组服用同类公认有效的服用同类公认有效的进口药，有效进口药，有效2525例。经四格表卡方检验得例。经四格表卡方检验得P P值大于值大于0.050.05，差异无统计学意义，故认为两药疗效基本相同。，差异无统计学意义，故认为两药疗效基本相同。n问题问题 该临床试验为何种对照？该临床试验为何种对照？该医师的结论是否可靠？为什么？该医师的结论是否可靠？为什么？随机化中常见的问题随机化中常见的问题随便分组随便分组未作均衡检查未作均衡检查（三）基本原则之三：（三）基本原则之三：重复重复原则原则重复是指研究重复是指研究样本要有一定的数量样本要有一定的数量，在相同，在相同实验条件下要有足够的重复观察次数，以实验条件下要有足够的重复观察次数，以避避免免实验结果的实验结果的偶然性偶然性，突出表现突出表现其其必然规律必然规律。任何实验结果的任何实验结果的可靠性可靠性应应经得起经得起独立实验重独立实验重复的考验复的考验，重复实验重复实验是检查实验结果可靠性是检查实验结果可靠性的唯一方法。的唯一方法。重复的三种情形重复的三种情形重复实验重复实验重复取样重复取样重复测量重复测量临床研究实施重复原则的常用措施临床研究实施重复原则的常用措施严格按照研究目的规定研究对象的性严格按照研究目的规定研究对象的性质与范围质与范围保证临床研究足够的样本含量保证临床研究足够的样本含量样本量的估计样本量的估计n数据的种类数据的种类n个体的变异个体的变异n组间的差别组间的差别n指标间的相关程度指标间的相关程度n设计方法设计方法nI I型错误和型错误和IIII型错误型错误n研究的质量研究的质量影响样本含量的因素影响样本含量的因素例：例：两均数比较两均数比较时的样本含量估计时的样本含量估计(两组相等两组相等)n：I I 类误差，常取类误差，常取0.050.05n：II II 类误差，常取类误差，常取0.200.20，0.100.10n1-1-：把握度：把握度n：标准差，个体变异：标准差，个体变异n：临床上能接受的最小差别：临床上能接受的最小差别221)(2 +=d ds sb b ZZnn 估计样本大小简便方法估计样本大小简便方法 一般慢性疾病计数资料要一般慢性疾病计数资料要100100300300例，如是多指标的计例，如是多指标的计量资料（分组），每组需量资料（分组），每组需30305050例例新药（中药）临床研究，不少于新药（中药）临床研究，不少于300300例。例。公认难治疾病（如恶性肿瘤）的临床研究公认难治疾病（如恶性肿瘤）的临床研究5-105-10例。特殊例。特殊情况下，个案报告也有价值。情况下，个案报告也有价值。危重疾病（如休克、心衰等）的临床研究，一般计数资危重疾病（如休克、心衰等）的临床研究，一般计数资料每组料每组30305050例，计量资料每组例，计量资料每组10103030例例 避孕药物要求不少于避孕药物要求不少于10001000例，每例观察时间不少于例，每例观察时间不少于1212个个月经周期月经周期例如：例如：n苏格兰外科医生苏格兰外科医生亨特亨特故意让自己染上淋故意让自己染上淋病，以观察病，以观察淋病是否是一种与梅毒有显淋病是否是一种与梅毒有显著区别的疾病著区别的疾病。但是他用以。但是他用以接种的物质接种的物质同时含有梅毒菌，致使他感染了两种疾同时含有梅毒菌，致使他感染了两种疾病，从而长时间内形成一种错误概念：病，从而长时间内形成一种错误概念：二者是同一疾病的表象。二者是同一疾病的表象。n如何避免类似错误的发生？如何避免类似错误的发生？n须须独立地重复相同的实验独立地重复相同的实验，以，以排除偶排除偶然因素的影响然因素的影响。强化练习强化练习n某医师应用一种某医师应用一种新的手术方法新的手术方法治疗了治疗了4例肺癌例肺癌患者患者，病人全部痊愈，该医师由此报道新的手，病人全部痊愈，该医师由此报道新的手术方法痊愈率为术方法痊愈率为100%，以前的手术方法痊愈，以前的手术方法痊愈率为率为80%，故得出新的手术方法优于以前的手，故得出新的手术方法优于以前的手术方法。术方法。问题问题 该医师遵循的原则是否合理？为什么？该医师遵循的原则是否合理？为什么？n某研究者欲评价某研究者欲评价佳加学生钙佳加学生钙治疗儿童轻度缺钙的疗效，在治疗儿童轻度缺钙的疗效，在实验幼儿园实验幼儿园抽取抽取8080名确诊为轻度缺钙的儿童，服用佳加学名确诊为轻度缺钙的儿童，服用佳加学生钙为试验组；在该地生钙为试验组；在该地机关幼儿园机关幼儿园抽取抽取8080名确诊为轻度缺名确诊为轻度缺钙的儿童，未服用佳加学生钙为对照组，观察指标是头发钙的儿童，未服用佳加学生钙为对照组，观察指标是头发中钙的含量。结果试验组实验幼儿园的儿童发钙均值明显中钙的含量。结果试验组实验幼儿园的儿童发钙均值明显上升，机关幼儿园的观察对象发钙略有提高，但比试验组上升，机关幼儿园的观察对象发钙略有提高，但比试验组低，故认为佳加学生钙有补钙作用，能有效治疗儿童缺钙。低，故认为佳加学生钙有补钙作用，能有效治疗儿童缺钙。n问题问题 该研究的混杂因素是什么？该研究的混杂因素是什么？应该怎样正确设计？应该怎样正确设计？交叉均衡法交叉均衡法分析分析n违背了均衡原则违背了均衡原则。因为影响发钙含量的因素除。因为影响发钙含量的因素除药物外，还有儿童的饮食营养条件，两所幼儿药物外，还有儿童的饮食营养条件，两所幼儿园儿童的饮食营养条件是否相同或相近？园儿童的饮食营养条件是否相同或相近？n混杂因素混杂因素是饮食习惯和营养条件等。是饮食习惯和营养条件等。n应该交叉均衡设计。应该交叉均衡设计。完全随机设计完全随机设计 配对设计配对设计 随机区组设计随机区组设计盲法设计盲法设计四、常用的几种实验研究设计四、常用的几种实验研究设计你你看看有有几几个个头头？1.1.完完 全全 随随 机机 设设 计计(completely(completely random random design)design)例例：某某医医生生为为了了研研究究一一种种新新降降血血脂脂药药的的临临床床疗疗效效，按按统统一一纳纳入入和和排排除除标标准准选选择择了了120120名名高高血血脂脂患患者者，采采用用完完全全随随机机设设计计方方法法将将患患者者等等分分为为4 4组组，进进行行双双盲盲试试验验。6 6周周后后测测得得低低密密度度脂脂蛋蛋白白作作为为试试验验结果，见表结果，见表4-34-3。4 4个处理组低密度脂蛋白测量值个处理组低密度脂蛋白测量值(mmol/L)(mmol/L)完全随机设计完全随机设计方差分析方差分析表表变异来源变异来源SSMSFP总变异总变异11982.12组间组间332.1510.7224.880.01组内组内11649.970.43例：例：某社区某社区随机抽取随机抽取糖尿病患者、糖尿病患者、IGTIGT异常和正常人共异常和正常人共3030人进行人进行载脂蛋白载脂蛋白测测定，结果如下，问定，结果如下，问3 3种人的载脂蛋白有种人的载脂蛋白有无差别？无差别？糖耐量受损（IGT），指的是口服定量葡萄糖后，血糖水平超过正常范围，但未达到糖尿病诊断标准。长期随访表明，IGT患者1/3可发展为2型糖尿病，1/3维持在IGT状态，另外1/3则可转变为正常糖耐量。资料要用资料要用秩和检验秩和检验 H H检验检验如得如得P0.05P0.05还要进行两两比较还要进行两两比较正确应用完全随机设计正确应用完全随机设计n完全随机设计完全随机设计不受组数的限制，不受组数的限制，是最常用的设计方法；是最常用的设计方法；n各各组组样样本本含含量量可可以以相相等等，也也可可以以不不等等，但但在在总总样样本本含含量不变的情况下，各组量不变的情况下，各组样本含量相等时设计效率最高样本含量相等时设计效率最高；n对照组可以不止一个；对照组可以不止一个；n各组应达到均衡一致；各组应达到均衡一致；n各处理组应同期平行进行；各处理组应同期平行进行；n对对个个体体间间同同质质性性要要求求较较高高。在在个个体体同同质质性性较较差差时时，完完全随机设计并不是最佳设计。全随机设计并不是最佳设计。n总体同质性差总体同质性差，按，按某种条件某种条件配对，配对，对内随机。对内随机。自身配对：自身配对：试验前后比较；左右侧比较；试验前后比较；左右侧比较；异体配对：异体配对：同窝动物；病情、年龄等相同人，同窝动物；病情、年龄等相同人，步骤：步骤：配对；同一对的两个体随机分到两组中。配对；同一对的两个体随机分到两组中。2 2.配对设计配对设计(paired design)配对的原则配对的原则n条件相近条件相近n对内同质对内同质优点：优点：减少了个体差异对比较的影响；减少了个体差异对比较的影响；样本量可以少一些。样本量可以少一些。缺点：缺点：有时配对有困难有时配对有困难例：例：为了为了验证验证肾上腺素肾上腺素有无降低呼吸有无降低呼吸道阻力的作用道阻力的作用，以豚鼠，以豚鼠1212只进行支气只进行支气管灌流实验，在注入定量肾上腺素管灌流实验，在注入定量肾上腺素前前后后测定每分钟灌流滴数，结果见表。测定每分钟灌流滴数，结果见表。豚鼠注入上腺素前后每分钟灌流滴数豚鼠注入上腺素前后每分钟灌流滴数豚鼠号豚鼠号每分钟灌流滴数每分钟灌流滴数用药用药前前用药用药后后增加数增加数d d1 13030464616162 23838505012123 3484852524 44 4484852524 45 560605858-2-26 64646646418187 72626565630308 858585454-4-49 9464654548 81010484858581010111144443636-8-81212464654548 8总总 计计9696今今t=2.653t=2.653t t0.05/2,110.05/2,11，p p 0.05 0.05，按按=0.05=0.05水准水准,拒绝拒绝H HO O而接受而接受H H1 1，差异有统计学意义；，差异有统计学意义；可以认为注入肾上腺素后每分可以认为注入肾上腺素后每分钟灌流滴数比注射前要多。钟灌流滴数比注射前要多。例：例：临床某医生研究白癜风病人的白介临床某医生研究白癜风病人的白介素素IL-6IL-6水平水平(u/ml)(u/ml)在在白斑部位与正常白斑部位与正常部位有无差异，部位有无差异，调查的资料见下表，调查的资料见下表，问白介素问白介素IL-6IL-6水平在白斑部位与正常水平在白斑部位与正常部位有无差异？部位有无差异？病人号病人号白斑部位白斑部位正常部位正常部位d=正常正常-白斑白斑秩次秩次140.0388.5748.546297.1380.00-17.13-3380.32123.7243.404425.3239.0313.712519.6124.374.761614.5092.7578.258749.63121.5771.947844.5689.7645.205合计合计 -T+=33T-=3白癜风病人的不同部位白介素白癜风病人的不同部位白介素IL-6IL-6指标指标(u/ml)(u/ml)又又称称随随机机区区组组设设计计。相相当当于于配配对对的的扩扩展展，即即将将几几个个受受试试对对象象按按一一定定条条件件配配成成区区组组，再再将将每每一一区区组组的的受受试试对对象随机分配到各个处理组中。象随机分配到各个处理组中。3 3.配伍组设计配伍组设计(randomized block design)(randomized block design)A 接受甲处理接受甲处理实验对象实验对象配成区组配成区组随机分配区组中随机分配区组中 B 接受乙处理接受乙处理 C 接受丙处理接受丙处理 D 接受丁处理接受丁处理随机区组设计随机区组设计区组内同质、随机区组内同质、随机统计分析方法统计分析方法 方差分析；秩和检验方差分析；秩和检验 例例：某某研研究究者者采采用用随随机机区区组组设设计计进进行行实实验验，比比较较三三种种抗抗癌癌药药物物对对小小白白鼠鼠肉肉瘤瘤抑抑瘤瘤效效果果，先先将将1515只只染染有有肉肉瘤瘤小小白白鼠鼠按按体体重重大大小小配配成成5 5个个区区组组，每每个个区区组组内内3 3只只小小白白鼠鼠随随机机接接受受三三种种抗抗癌癌药药物物，以以肉肉瘤瘤的的重重量量为为指指标标，试试验验结结果果见见表表。问问三三种种不同的药物的抑瘤效果有无差别？不同的药物的抑瘤效果有无差别？不同药物作用后小白鼠肉瘤重量（不同药物作用后小白鼠肉瘤重量（g g）小计小计小计小计表15多个均数两两比较值重复测量设计重复测量设计 将将人人的的血血滤滤液液放放置置不不同同时时间间，测测定定其其血血糖糖浓浓度度。放放置置时时间间分分4种种(0,45,90,135分分钟钟)，取取八八个个健健康康人人的的血血液液，各各分分成成4份，按配伍组设计，结果见下表。份，按配伍组设计，结果见下表。受试者编号放置时间放置时间(分钟分钟)合计合计0459013519595898336229594888436131061059790398498979590380510298978838561121121019441971051039788393895929080357合计合计808796754697 3055平均平均101 99.594.387.1标准差标准差6.326.74.684.52 方差分析方差分析 变异来源变异来源SSdfMSFPtime943.63314.578.490.000block806.27115.228.740.000Residual84.16214.007Total18343159.16结结 论：论：n人血滤液中的血糖浓度在放置人血滤液中的血糖浓度在放置0 0135135分钟期间，分钟期间，随时间的延长而下降，起初下降不明显，而后随时间的延长而下降，起初下降不明显，而后逐渐加快，成指数下降。逐渐加快，成指数下降。放置时间,min04590135血糖浓度,mg%101.099.594.387.1 在在临临床床试试验验中中，研研究究者者或或受受试试者者均均可可给给实实验效应带来影响，造成验效应带来影响，造成偏倚（偏倚（biasbias）。4.4.盲法设计（盲法设计（blindness designblindness design）单盲单盲法是让法是让受试者受试者不知道自已接受何种处理；不知道自已接受何种处理；双盲双盲法是法是受试者和实验者受试者和实验者都不知受试者接受何种处理。都不知受试者接受何种处理。安安慰慰剂剂常常与与双双盲盲法法配配合合使使用用，它它是是清清除除安安慰慰作作用的一种有效方法。用的一种有效方法。保密保密是盲法的关键。是盲法的关键。实验设计实验设计五、临床试验研究的评价五、临床试验研究的评价1.1.研究对象是否有严格的诊断标准、纳入标准和研究对象是否有严格的诊断标准、纳入标准和排除标准排除标准2.2.是否详细介绍研究对象的情况是否详细介绍研究对象的情况3.3.样本含量是否足够样本含量是否足够4.4.疗效判定指标的客观性、真实性和可靠性如何疗效判定指标的客观性、真实性和可靠性如何5.5.临床观察是否采用盲法临床观察是否采用盲法6.6.结果是否来自同期随机对照试验结果是否来自同期随机对照试验7.7.下结论是否包括全部研究对象下结论是否包括全部研究对象8.8.是否报道了临床上全部有关结果是否报道了临床上全部有关结果9.9.是否同时考虑临床意义与统计学意义是否同时考虑临床意义与统计学意义10.10.是否介绍了防治措施的实用性是否介绍了防治措施的实用性 谢谢大家！谢谢大家！9/4/2024延安大学医学院 计数资料的统计推断96练习：练习：某医院肿瘤科某医院肿瘤科3 3年来共治疗乳腺癌患者年来共治疗乳腺癌患者n n=131=131例，每例均观察满例，每例均观察满5 5年，其中年，其中单纯手术单纯手术治疗组治疗组观察观察n n1 1=84=84例，存活例，存活x x1 1=57=57例，存活率例，存活率p p1 1=67.9=67.9，联合治疗联合治疗(手术手术+术后化疗术后化疗)组组观观察察n n2