第四篇心血管药物.pptx

第四章第四章 循环系统药物循环系统药物（一）、（一）、肾上腺素能拮抗剂的发展及常用药肾上腺素能拮抗剂的发展及常用药第一节第一节 肾上腺素能阻滞剂肾上腺素能阻滞剂（-adrenergic block agents-adrenergic block agents）肾上腺素能肾上腺素能拮抗剂拮抗剂非选择性非选择性 受体阻滞剂受体阻滞剂选择性选择性 1 1受体阻滞剂受体阻滞剂非典型的非典型的 受体拮抗剂受体拮抗剂竞争性地与竞争性地与 受体结合，受体结合，产生拮抗内源性神经递质或产生拮抗内源性神经递质或 受体激动剂的作用受体激动剂的作用非选择性的非选择性的受体阻滞剂受体阻滞剂选择性选择性 1 1受体阻滞剂受体阻滞剂非典型的非典型的受体阻滞剂（具有受体阻滞剂（具有1受体拮抗活性）受体拮抗活性）1 1、化学名、化学名：1-1-异丙氨基异丙氨基-3-3-（1-1-萘氧基）萘氧基）-2-2-丙醇丙醇盐盐酸盐酸盐又名：又名：心得安心得安 2 2、结构特点：、结构特点：芳氧丙醇胺，手性碳原子芳氧丙醇胺，手性碳原子盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔（Propranolol HydrochloridePropranolol Hydrochloride）3 3、性质：、性质：（1 1）S S（-）R R（+），临床用（，临床用（）。）。（2 2）对对热稳定热稳定，光光对其有催化氧化作用。对其有催化氧化作用。（3 3）酸性水溶液可发生异丙氨基侧链氧化，在酸性水溶液可发生异丙氨基侧链氧化，在碱碱性下稳定性下稳定。4 4、应用、应用非选择性非选择性受体阻滞剂受体阻滞剂，临床用于治疗各种原因，临床用于治疗各种原因引起的引起的心律失常心律失常，也可用于，也可用于心绞痛心绞痛和和高血压高血压的治的治疗。疗。跨膜跨膜的的生物大分子生物大分子 作用类似于活化酶作用类似于活化酶 具有离子泵的作用，产生和具有离子泵的作用，产生和传导传导电信号电信号 参与调节人体多种生理功能参与调节人体多种生理功能离子通道离子通道第二节第二节 钙通道钙通道阻滞剂阻滞剂calcium channel blockers calcium channel blockers 氟桂利嗪类氟桂利嗪类 普尼拉明类普尼拉明类 其他钙通道阻滞剂其他钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂的分类钙通道阻滞剂的分类（一）选择性钙通道阻滞剂（一）选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类硝苯地平二氢吡啶类硝苯地平 芳基烷胺类维拉帕米芳基烷胺类维拉帕米 苯并硫氮卓类地尔硫卓苯并硫氮卓类地尔硫卓（二）非选择性钙通道阻滞剂（二）非选择性钙通道阻滞剂（一）、二氢吡啶类（一）、二氢吡啶类 特异性高特异性高 有很强的扩血管作用有很强的扩血管作用 在整体条件下不抑制心脏在整体条件下不抑制心脏 用于用于冠脉痉挛冠脉痉挛，高血压高血压，心肌梗塞心肌梗塞等等 可与可与-受体阻滞剂受体阻滞剂、强心甙合用强心甙合用二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂的特点二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂的特点 硝苯地平硝苯地平 （NifedipineNifedipine）1 1、化学名：、化学名：2 2，6 6二甲基二甲基4 4（2 2硝基苯基）硝基苯基）1 1，4 4二氢二氢3 3，5 5 吡啶吡啶二甲酸二甲酯二甲酸二甲酯2 2、结构特点：、结构特点：含硝基含硝基，二氢吡啶结构二氢吡啶结构又名：心痛定，拜心同，艾克地平等又名：心痛定，拜心同，艾克地平等在光照和氧化剂下生成两种产物在光照和氧化剂下生成两种产物将将二氢吡啶芳构化二氢吡啶芳构化将将硝基转化成亚硝基硝基转化成亚硝基3 3、性质：、性质：降解氧化降解氧化4 4、应用：、应用：具有具有抑制钙离子内流的作用抑制钙离子内流的作用，可直接，可直接松弛血管平松弛血管平滑肌滑肌，有强的，有强的扩张血管扩张血管作用，能作用，能增加冠脉血流量增加冠脉血流量，提高心肌对缺血的耐受力提高心肌对缺血的耐受力，降低周围血管的阻力降低周围血管的阻力。临床用于治疗临床用于治疗心绞痛心绞痛、高血压高血压、心力衰竭心力衰竭、雷诺雷诺现象现象、偏头痛偏头痛，特别适用于，特别适用于冠脉痉挛导致的心绞冠脉痉挛导致的心绞痛痛。还可用于治疗。还可用于治疗胰腺炎胰腺炎和和肠易激综合症肠易激综合症。不良反应：不良反应：短暂头痛、面部潮红、嗜睡、水肿；短暂头痛、面部潮红、嗜睡、水肿；停药后可消失。停药后可消失。二氢吡啶环为活性必二氢吡啶环为活性必需，变为吡啶或六氢需，变为吡啶或六氢吡啶活性消失。吡啶活性消失。3，5位取代酯基不同为位取代酯基不同为手性中心；酯基大小对手性中心；酯基大小对活性影响不大，但不对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位。称酯基影响作用部位。取代基对活性影响为取代基对活性影响为HH甲基甲基 环烷基环烷基 取代取代苯基。苯基。邻位、间位有取代基邻位、间位有取代基时活性较佳，对位取时活性较佳，对位取代活性下降。代活性下降。为活性必需，若为活性必需，若为乙酰基或氰基为乙酰基或氰基活性降低，若为活性降低，若为硝基则激活钙通硝基则激活钙通道。道。维拉帕米维拉帕米戈洛帕米戈洛帕米替阿帕米替阿帕米依莫帕米依莫帕米*（二）、苯烷胺类（二）、苯烷胺类（三）、苯并硫氮卓类（三）、苯并硫氮卓类对心脏的对心脏的选择性选择性较其他钙通道阻滞剂较其他钙通道阻滞剂高高，具有，具有扩张冠脉扩张冠脉的作用；的作用；用于用于硝酸酯硝酸酯和和受体阻滞剂无效受体阻滞剂无效的的冠心病心绞痛冠心病心绞痛，还可用于治疗，还可用于治疗各种各种变异性心绞痛变异性心绞痛在内的多种在内的多种缺血性心脏病缺血性心脏病及及旧性心肌梗死引起旧性心肌梗死引起的心绞痛的心绞痛，还具有，还具有抗心律失常抗心律失常和和抗高血压抗高血压的作用。的作用。首过效应明显首过效应明显，生物利用度低生物利用度低。一、钠通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂主要是主要是抑制抑制NaNa+内流内流抑制心脏细胞动作电位振幅抑制心脏细胞动作电位振幅及及超射幅度超射幅度使其传导速度减慢使其传导速度减慢，延长有效不应期延长有效不应期第三节第三节 钠、钾通道阻滞剂钠、钾通道阻滞剂 Sodium and potassium channel blockersSodium and potassium channel blockers膜抑制剂膜抑制剂I Ia a类：类：适度适度阻滞钠离子通道阻滞钠离子通道I Ib b类：类：轻度轻度阻滞钠离子通道阻滞钠离子通道I Ic c类：类：重度重度阻滞钠离子通道阻滞钠离子通道分类分类(一一)、I Ia a类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂具有抗心律具有抗心律失常作用失常作用。为为很好的抗心律失常药很好的抗心律失常药，临，临床用于治疗床用于治疗心房颤动心房颤动，阵发阵发性心动过速和心房扑动性心动过速和心房扑动；对对伴有预激综合症者有效伴有预激综合症者有效。抗心律失常作用与奎尼抗心律失常作用与奎尼丁相似，安全性更高，丁相似，安全性更高，可口服或注射给药。可口服或注射给药。抗心律失常作用与奎尼抗心律失常作用与奎尼丁相似，副作用小。丁相似，副作用小。硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁 (Quinidine Sulfate)(Quinidine Sulfate)1 1、化学名：、化学名：（9S9S）-6-6-甲氧基甲氧基-脱氧辛可宁脱氧辛可宁-9-9-醇醇硫酸二水合物硫酸二水合物；3 3、应用：、应用：临床用于治疗临床用于治疗阵发性心动过速阵发性心动过速、心房颤心房颤动动及及早搏早搏等。等。2 2、性质：、性质：呈呈碱性碱性，常制成各种盐类应用。，常制成各种盐类应用。盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺 (Procainamide Hydrochloride)(Procainamide Hydrochloride)1 1、化学名：、化学名：4-4-氨基氨基-N-2-N-2-（二乙胺基）乙基（二乙胺基）乙基 苯甲酰苯甲酰胺胺盐酸盐盐酸盐；3 3、应用：、应用：临床用于治疗临床用于治疗阵发性心动过速阵发性心动过速、频发早搏频发早搏、心房颤动心房颤动和和心房扑动心房扑动、快速型室性和房性心律失常快速型室性和房性心律失常。2 2、性质：、性质：在强酸性溶液或长期放置在潮湿空气中可在强酸性溶液或长期放置在潮湿空气中可被水解。被水解。(二二)、I Ib b类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂可可轻度阻滞轻度阻滞钠离子通道钠离子通道，作用时间短作用时间短，并，并具有局麻和抗心律失常作用具有局麻和抗心律失常作用；临床用于；临床用于治治疗各种室性心律失常疗各种室性心律失常。(三三)、I Ic c类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂具有具有强大强大的的钠离子通道阻滞作用钠离子通道阻滞作用，作用时间长作用时间长，能降低去极化最大速率，明显能降低去极化最大速率，明显延长有效不应期延长有效不应期，对冲动形成及早搏也有作用对冲动形成及早搏也有作用，但本类药物也具有，但本类药物也具有较强的较强的致心律失常作用致心律失常作用和和对心肌收缩的抑制对心肌收缩的抑制。氟卡尼氟卡尼普罗帕酮普罗帕酮二、二、钾离子通道阻滞剂钾离子通道阻滞剂广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离子通道，广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离子通道，存在于人体所有细胞中，有十几种亚型，存在于人体所有细胞中，有十几种亚型，阻滞钾通阻滞钾通道道后，能后，能致人死亡致人死亡。无机物如无机物如CsCs+，BaBa2+2+动物毒素如蝎毒、蛇毒、蜂毒动物毒素如蝎毒、蛇毒、蜂毒可可延长房室结延长房室结、心房心房和和心室肌纤维心室肌纤维的的动作电位时程动作电位时程即有效不应期，并即有效不应期，并减慢传导减慢传导，用于治疗，用于治疗心律失常心律失常。本类药物本类药物1 1本类药物本类药物2 2盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮(Amiodarone Hydrochloride)(Amiodarone Hydrochloride)又名：乙胺碘呋酮、安律酮、可达龙又名：乙胺碘呋酮、安律酮、可达龙1 1、化学名：、化学名：（2-2-丁基丁基-3-3-苯并呋喃基）苯并呋喃基）4-2-4-2-（二（二乙氨基）乙氧基乙氨基）乙氧基-3-3，5-5-二碘苯基二碘苯基 甲酮甲酮盐酸盐盐酸盐2 2、结构特点：、结构特点：含苯并呋喃结构，酮羰基，苯氧乙含苯并呋喃结构，酮羰基，苯氧乙胺结构胺结构3 3、鉴别：、鉴别：（1 1）本品加乙醇溶解后，再加）本品加乙醇溶解后，再加2 2，4 4二硝基苯肼的二硝基苯肼的高氯酸溶液，产生高氯酸溶液，产生2 2，4 4二硝基苯腙的二硝基苯腙的黄色黄色沉淀。沉淀。（2 2）向本品中加入适量硫酸，微热，即可产生）向本品中加入适量硫酸，微热，即可产生紫色紫色的碘蒸汽。的碘蒸汽。现临床主要用于现临床主要用于快速型室性快速型室性和和室上性心律失常室上性心律失常的预的预防和治疗；对奎尼丁和防和治疗；对奎尼丁和受体阻滞剂无效的受体阻滞剂无效的顽固性阵顽固性阵发性心动过速发性心动过速有效。有效。4 4、临床应用、临床应用第四节第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素管紧张素受体抑制剂受体抑制剂angiotensin converting enzyme inhibitor angiotensin converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor antagonistsand angiotensin receptor antagonists 高血压：高血压：（收缩压收缩压/舒张压舒张压）超过）超过18.7KPa18.7KPa/12KPa12KPa（140140/9 90mmHg0mmHg柱柱）血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素AngIACEAngII血管收缩血管收缩血压上升血压上升醛固酮醛固酮AngII受体受体缓激肽缓激肽降解降解间接升高血压间接升高血压1、ACE抑制剂抑制剂卡托普利卡托普利（CaptoprilCaptopril）2 2、结构特点：、结构特点：含含两两个个不对称碳原子不对称碳原子，整个分整个分子呈子呈左旋性左旋性 、含脯氨酸含脯氨酸，二肽结构二肽结构，巯基巯基 1 1、化学名：、化学名：1 1(2S)(2S)2 2甲基（甲基（3 3巯基巯基1 1氧代丙基）氧代丙基）L L脯氨酸脯氨酸又名：开博通，巯甲丙脯酸，又名：开博通，巯甲丙脯酸，SQ14225SQ14225*5 5、作用：、作用：临床用于临床用于高血压高血压和和充血性心力衰竭充血性心力衰竭。副作用：副作用：肾功能损害肾功能损害，水肿水肿，皮疹皮疹，味觉消失味觉消失，咳嗽咳嗽等。等。3 3、性质：、性质：（1 1）酸性）酸性（2 2）不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成）不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物二硫化物 4 4、鉴别、鉴别：含巯基含巯基，水溶液可使碘试液褪色。，水溶液可使碘试液褪色。Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-ArgArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒缓激肽舒缓激肽 BradykininBradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-ProArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降血压下降ACEACE血管舒张血管舒张ACEACE即缓激肽酶即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、缓激肽扩张血管、利尿、降低血压。利尿、降低血压。ACEACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面，血液中大量存在于血管内皮细胞的膜表面，血液中内源内源性性Ang IAng I和和缓激肽缓激肽均可被其转化。均可被其转化。ACEACE被抑制后，使被抑制后，使体内体内缓激肽增多缓激肽增多，而引起，而引起皮疹皮疹、干咳干咳等不良反应。等不良反应。二、血管紧张素二、血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂伊贝沙坦伊贝沙坦 IrbesartanIrbesartan坎地沙坦坎地沙坦 CandesartanCandesartan替米沙坦替米沙坦 TelmisartanTelmisartan依普沙坦依普沙坦 Eprosartan Eprosartan 本类药物本类药物有效阻止血管紧张素有效阻止血管紧张素与与ATAT1 1结合，避免干咳结合，避免干咳等副作用。等副作用。氯沙坦氯沙坦（LosartanLosartan）2 2、结构特点：、结构特点：含含咪唑咪唑基基，联苯联苯，四唑四唑 1 1、化学名：、化学名：2 2丁基丁基4 4氯氯1 122（1H1H四唑四唑5 5基）基）11，11联苯联苯 4 4基基 甲基甲基 1H1H咪唑咪唑5 5甲醇甲醇又名：科素亚，洛沙坦又名：科素亚，洛沙坦1 12 23 34 45 51 12 25 5第一个上市的第一个上市的AngAng受体拮抗剂，直接受体拮抗剂，直接阻断阻断AngAng分子与相应受体的结合分子与相应受体的结合达到抗高血压作用，达到抗高血压作用，与与ACEACE抑制剂减少血液的抑制剂减少血液的AngAng分子数量不同分子数量不同；疗效与常疗效与常用的用的ACEACE抑制剂相似抑制剂相似。氯沙坦对各种组织中的氯沙坦对各种组织中的ATAT1 1受体有较高的亲和力和受体有较高的亲和力和选择性选择性，对肾上腺受体、阿片受体、对肾上腺受体、阿片受体、MM胆碱受体、胆碱受体、多巴胺受体、多巴胺受体、5-HT5-HT受体等无作用受体等无作用。具有良好的具有良好的抗高血压抗高血压、抗心肌肥厚抗心肌肥厚、抗心衰抗心衰、利尿利尿作用作用。3 3、作用、作用第五节第五节 NONO供体药物供体药物 NO donor drugsNO donor drugs一氧化氮（一氧化氮（NONO）是）是一种要的执行一种要的执行信使信使作用的作用的分子分子八十年代中期发八十年代中期发现确定现确定常见的常见的NONO供体药物供体药物 NaNa2 2Fe(CN)Fe(CN)5 5NO2HNO2H2 2O O硝普钠硝普钠Sodium NitroprussideSodium Nitroprusside硝酸甘油硝酸甘油（NitroglycerinNitroglycerin）1 1、化学名：、化学名：1 1，2 2，3 3丙三醇三硝酸酯丙三醇三硝酸酯2 2、结构特点：、结构特点：含硝酸酯含硝酸酯，甘油甘油3 3、应用：、应用：可以直接可以直接松弛血管平滑肌松弛血管平滑肌，使周围，使周围血管扩张血管扩张，减减缓心绞痛缓心绞痛，作用迅速作用迅速，维持时间短维持时间短，临床主要用，临床主要用于于防止心绞痛防止心绞痛。硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 （Isosorbide dinitrateIsosorbide dinitrate）1 1、化学名：、化学名：1,4:3,61,4:3,6二脱水二脱水D D山梨醇山梨醇2,52,5二硝酸酯二硝酸酯2 2、结构特点：、结构特点：含硝酸酯含硝酸酯，异山梨醇异山梨醇又名：消心痛，易脉通，优舒心，宁托乐等又名：消心痛，易脉通，优舒心，宁托乐等3 3、应用：、应用：具有具有冠状动脉扩张作用冠状动脉扩张作用，是长效的抗心绞痛药，是长效的抗心绞痛药，临床用于临床用于心绞痛心绞痛和和心肌梗死心肌梗死。不良反应：不良反应：连续使用，使体内连续使用，使体内“硝酸酯受体硝酸酯受体”耗耗尽，从而产生耐药性。出现尽，从而产生耐药性。出现头痛头痛、面部潮红面部潮红，恶恶心眩晕心眩晕等不良反应。等不良反应。第六节第六节 强心药强心药 Cardiotonic agentsCardiotonic agents强心药强心药能选择性能选择性增强心肌收缩力增强心肌收缩力，治疗充血性心，治疗充血性心力衰竭。力衰竭。充血性心力衰竭充血性心力衰竭（Congestive heart failureCongestive heart failure，CHFCHF）：由于）：由于心肌收缩力减弱心肌收缩力减弱而引起心输出量明而引起心输出量明显不足，心脏血容量有所增加的疾病。显不足，心脏血容量有所增加的疾病。研究开发的困难研究开发的困难：有多种疾病可造成心力衰竭；病：有多种疾病可造成心力衰竭；病理过程尚未完全阐明。理过程尚未完全阐明。强心苷类强心苷类 Cardiac glycosideCardiac glycoside非苷类强心药非苷类强心药磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂多巴胺类非特异性多巴胺类非特异性 受体激动剂受体激动剂硝酸酯类硝酸酯类血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂钙敏化药钙敏化药分类分类一、强心苷类一、强心苷类地高辛地高辛洋地黄毒苷洋地黄毒苷毒毛花苷毒毛花苷K Strophanthin KK Strophanthin K毛花苷毛花苷C Lanatoside CC Lanatoside C地高辛地高辛（DigoxinDigoxin）结构特征结构特征1)1)由由糖苷基糖苷基与与配糖基配糖基两部两部分组成分组成2)2)以以1,4-1,4-糖苷键连接糖苷键连接，配配糖基糖基3 3-OH-OH。3)3)具有具有甾体骨架甾体骨架。1 14 4临床用于临床用于各种充血性心力衰竭各种充血性心力衰竭。安全范围小安全范围小，中毒剂量与有效剂量接中毒剂量与有效剂量接近近，强心苷类中毒强心苷类中毒引发心律紊乱，使引发心律紊乱，使用时应监测血药浓度，可用时应监测血药浓度，可用钾盐用钾盐防止防止或缓解。或缓解。作用机制作用机制抑制抑制心肌细胞膜结合的心肌细胞膜结合的NaNa+/K/K+ATPaseATPase，使，使NaNa+K K+交交换减少，由于换减少，由于NaNa+不能主动泵出膜外，使不能主动泵出膜外，使细胞膜内细胞膜内NaNa+增多增多，K K+减少减少，兴奋兴奋NaNa+CaCa2+2+交换系统，促使交换系统，促使NaNa+外流，外流，CaCa+内流并进一步导致内流并进一步导致细胞内细胞内CaCa2+2+增加增加，使，使心肌收缩加强心肌收缩加强。同。同时与时与NaNa+/K/K+-ATP-ATP酶结合后，酶结合后，改变改变了了酶的酶的结构结构及其脂质部分及其脂质部分磷脂酰丝氨酸的结构磷脂酰丝氨酸的结构，使其在心肌细胞除极时释放更多的使其在心肌细胞除极时释放更多的CaCa+，产产生正性肌力作用生正性肌力作用。二、非强心苷类二、非强心苷类（一）、磷酸二酯酶抑制剂（一）、磷酸二酯酶抑制剂氨力农氨力农 AmrinoneAmrinone米力农米力农 MilrinoneMilrinone第一个磷酸二酯酶抑制剂第一个磷酸二酯酶抑制剂强心活性是氨力农的强心活性是氨力农的10102020倍，且不良反倍，且不良反应少。应少。磷酸二酯酶广泛存在于人体细胞中，可将磷酸二酯酶广泛存在于人体细胞中，可将环磷酸腺苷环磷酸腺苷cAMPcAMP和和环磷酸鸟苷环磷酸鸟苷cGMPcGMP开环酯化开环酯化，降低体内二者，降低体内二者的浓度，而的浓度，而cAMPcAMP水平提高水平提高可产生可产生强心作用强心作用。（二）、钙敏化剂（二）、钙敏化剂匹莫苯匹莫苯可可增强肌纤维丝对增强肌纤维丝对CaCa2+2+的敏感性的敏感性，在，在不增加细不增加细胞内胞内CaCa2+2+浓度浓度的条件下，的条件下，增强心肌收缩力增强心肌收缩力，起，起强心强心作用。作用。（三）、拟交感胺类（三）、拟交感胺类多巴胺多巴胺多巴酚丁胺多巴酚丁胺具有具有兴奋兴奋 1 1受受体体作用，使作用，使心心率率、心肌收缩心肌收缩力增强力增强。具有具有兴奋兴奋 1 1受体作用受体作用，能，能增强增强心肌收缩力心肌收缩力，对心率影响较小，对心率影响较小，诱发心率失常的可能性小，对诱发心率失常的可能性小，对器质性心脏病所致的严重心力器质性心脏病所致的严重心力衰竭及心脏手术后引起的衰竭及心脏手术后引起的低排低排血量综合症有效血量综合症有效。（一）（一）羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂（二）（二）影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物 胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂 植物固醇类植物固醇类 苯氧乙酸酯类苯氧乙酸酯类 烟酸类烟酸类胆固醇胆固醇合成合成吸收吸收排泄排泄第七节第七节 调血脂药调血脂药 乙酸乙酸 乙酸乙酸胆固醇胆固醇26步步HMG-CoA还原酶还原酶美伐他汀、洛伐他汀和美伐他汀、洛伐他汀和新伐他汀系新伐他汀系前体药前体药，在，在体内经酶水解后以体内经酶水解后以羟基酸的形式发挥作用。羟基酸的形式发挥作用。一、羟甲戊二酰辅酶一、羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂类还原酶抑制剂类洛伐他汀洛伐他汀（LovastatinLovastatin）n n白色结晶，易溶于氯仿，难溶于水白色结晶，易溶于氯仿，难溶于水白色结晶，易溶于氯仿，难溶于水白色结晶，易溶于氯仿，难溶于水n n有多个手性中心，呈有多个手性中心，呈有多个手性中心，呈有多个手性中心，呈右旋右旋右旋右旋n n吡喃环吡喃环吡喃环吡喃环(六元内酯环六元内酯环六元内酯环六元内酯环)的羟基可被氧化成酮，该环的羟基可被氧化成酮，该环的羟基可被氧化成酮，该环的羟基可被氧化成酮，该环也可水解也可水解也可水解也可水解n n3 3、应用：典型的、应用：典型的、应用：典型的、应用：典型的HMG-CHMG-COOA A还原酶抑制剂，减少还原酶抑制剂，减少还原酶抑制剂，减少还原酶抑制剂，减少胆固醇的合成，胆固醇的合成，胆固醇的合成，胆固醇的合成，降低内源性胆固醇的含量降低内源性胆固醇的含量降低内源性胆固醇的含量降低内源性胆固醇的含量，并提高，并提高，并提高，并提高HDLHDL的水平，用于的水平，用于的水平，用于的水平，用于高胆固醇血症高胆固醇血症高胆固醇血症高胆固醇血症。n n4 4、注意：本品是一无活性的、注意：本品是一无活性的、注意：本品是一无活性的、注意：本品是一无活性的前体药物前体药物前体药物前体药物，在体内水，在体内水，在体内水，在体内水解成解成解成解成羟基酸衍生物羟基酸衍生物羟基酸衍生物羟基酸衍生物后发挥作用。后发挥作用。后发挥作用。后发挥作用。吉非贝齐吉非贝齐（GemfibrozilGemfibrozil）化学名：化学名：2 2，2 2甲基甲基5 5（2 2，5 5二甲苯基氧二甲苯基氧基）基）戊酸戊酸结构特点：结构特点：芳氧基团芳氧基团，羧酸基羧酸基鉴别：将本品加乙醇溶解后，再加入鉴别：将本品加乙醇溶解后，再加入2%2%的碘化的碘化钾溶液钾溶液和和4%4%的碘酸钾的碘酸钾溶液，水浴加热一分钟，溶液，水浴加热一分钟，冷却，加冷却，加淀粉指示剂淀粉指示剂，溶液即呈，溶液即呈蓝色蓝色。二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物1 1、芳氧乙酸类、芳氧乙酸类吸收和代谢：吸收和代谢：在体内被在体内被广泛代谢广泛代谢尿中排泄的尿中排泄的原形药仅占原形药仅占5%5%代谢物大都代谢物大都随尿排出随尿排出通过通过影响脂代谢影响脂代谢而而发挥作用发挥作用，烟，烟酸抑制脂肪酶，使脂肪中的甘油酸抑制脂肪酶，使脂肪中的甘油三酯不能分解成游离的脂肪酸，三酯不能分解成游离的脂肪酸，从而减少甘油三酯和低密度脂蛋从而减少甘油三酯和低密度脂蛋白的合成。烟酸可以白的合成。烟酸可以直接抑制肝直接抑制肝脏中极低密度脂蛋白和胆固醇的脏中极低密度脂蛋白和胆固醇的生物合成生物合成，达到降血脂的作用达到降血脂的作用。烟酸烟酸2 2、烟酸类、烟酸类第八节第八节 抗血栓药抗血栓药 antithrombotic drugsantithrombotic drugs冠脉血栓（冠心病）冠脉血栓（冠心病）和和脑血栓等血管病脑血栓等血管病的的主主要病因要病因发病率不断上升发病率不断上升已严重危害人类的健康已严重危害人类的健康 防止血栓形成防止血栓形成是预防的有效措施是预防的有效措施血栓病血栓病 氯吡格雷氯吡格雷（ClopidogrelClopidogrel）1 1、化学名：、化学名：（S S）-（2-2-氯苯基）氯苯基）-6-6，7-7-二二氢噻吩并氢噻吩并33，2-c2-c吡啶吡啶-5-5（4H4H）-乙酸甲酯乙酸甲酯1 12 23 32 2、结构特点：、结构特点：氯代苯基氯代苯基、乙酸甲酯乙酸甲酯、噻吩并噻吩并四氢吡啶四氢吡啶4 45 56 67 7a ab bc c体外无生物活性体外无生物活性口服后经肝细胞色素口服后经肝细胞色素P450P450酶系转酶系转化，成具有活性的代谢物。化，成具有活性的代谢物。药代研究以主要循环代谢物药代研究以主要循环代谢物羧羧酸衍生物酸衍生物SR26334SR26334为代表为代表由于血浆中原形药浓度极低由于血浆中原形药浓度极低活性代谢物至今仍未明确活性代谢物至今仍未明确前药前药活性代谢物的作用机制活性代谢物的作用机制 与血小板膜上二磷酸腺苷（与血小板膜上二磷酸腺苷（ADPADP）受体结合）受体结合 选择性地、不可逆地选择性地、不可逆地抑制抑制ADPADP诱导的诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa）活化）活化导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制抑制血小板聚集血小板聚集 预防预防缺血性脑卒中缺血性脑卒中心肌梗死心肌梗死及及外周血管病外周血管病等等 大规模临床研究显示，大规模临床研究显示，疗效强于阿司疗效强于阿司匹林匹林。临床作用：临床作用：华法林钠华法林钠（warfarin sodiumwarfarin sodium）1 1、化学名：、化学名：3 3-（3-3-氧代氧代-1-1-苯基丁基）苯基丁基）-4-4-羟羟基基-2H2H-1-1-苯并吡喃苯并吡喃-2-2-酮酮钠盐钠盐2 2、结构特点：、结构特点：苯并吡喃基、丁酰苯基苯并吡喃基、丁酰苯基1 12 23 34 41 12 23 3 VitKVitK的作用的作用能催化凝血因子能催化凝血因子II II、VIIVII、IXIX、X X转变为活化型转变为活化型使有关酶原的谷氨酸侧链羧化成为使有关酶原的谷氨酸侧链羧化成为g-g-羧基谷氨酸羧基谷氨酸基团，从而形成基团，从而形成CaCa2+2+结合点结合点与血浆与血浆CaCa2+2+结合后具凝血活性结合后具凝血活性 VitK VitK 拮抗剂拮抗剂华法林结构与维生素华法林结构与维生素K K结构相似结构相似导致凝血因子合成减少导致凝血因子合成减少作用机制作用机制维生素维生素K K2 2 治疗治疗急性心肌梗死急性心肌梗死、肺栓塞肺栓塞、心房纤颤心房纤颤及及人人工心脏瓣膜手术工心脏瓣膜手术等等 治疗血栓栓塞性疾病治疗血栓栓塞性疾病 先用肝素先用肝素(作用快作用快)，再用华法林维持再用华法林维持作用作用 受体受体 1 1 2 2突触后膜突触后膜心脏效应细胞心脏效应细胞血管平滑肌血管平滑肌扩瞳肌扩瞳肌毛毛 发运动平滑肌发运动平滑肌激动剂激动剂（拟似）（拟似）升血压升血压抗休克抗休克拮抗剂拮抗剂（肾上腺素作用的反转（肾上腺素作用的反转adrenaline neversaladrenaline neversal）降压降压改善微循环改善微循环突触前膜突触前膜血管平滑肌血管平滑肌血小板、脂肪细胞血小板、脂肪细胞降血压降血压一、作用于一、作用于-肾上腺素受体的药物肾上腺素受体的药物第九节第九节 其他心血管系统药物其他心血管系统药物 miscellaneous agentsmiscellaneous agents（三）、（三）、2 2受体激动剂受体激动剂二、作用于交感神经末梢的药物二、作用于交感神经末梢的药物利血平利血平（ReserpineReserpine）2 2、结构特点：、结构特点：含含六六个个不对称碳原子不对称碳原子，整个分子呈整个分子呈左旋性左旋性 、1616、1818位的取代基是顺式，为位的取代基是顺式，为 型、型、1515、1616、2020位的位的H H都是顺式，为都是顺式，为 型、型、1717位的位的OCHOCH3 3为为 型、型、3 3-H-H差向异构后失效差向异构后失效。1 1、化学名：、化学名：1111，1717二甲氧基二甲氧基1818（3 3，4 4，5 5三甲氧基苯甲酰）氧三甲氧基苯甲酰）氧 育亨烷育亨烷1616甲酸甲酯甲酸甲酯3 3、性质：、性质：（1 1）本品光照下不稳定，）本品光照下不稳定，易氧化变质，先生成易氧化变质，先生成3,3,4-4-二去氢利血平（二去氢利血平（黄绿色黄绿色荧光），再生成荧光），再生成3,4,5,3,4,5,6-6-四去氢利血平（四去氢利血平（蓝色蓝色荧光），进一步氧化则生荧光），进一步氧化则生成成黄褐色黄褐色的聚合物。的聚合物。应应避光保存避光保存。（2 2）水溶液在）水溶液在pHpH3 3时最稳定；在酸性及碱性条时最稳定；在酸性及碱性条件下件下水解水解，碱性水解断裂两个酯基碱性水解断裂两个酯基，生成，生成利血平利血平酸酸，仍，仍有活性有活性。本本 章章 小小 结结n掌握掌握心血管心血管的的分类分类；n掌握掌握钙离子通道药物钙离子通道药物的的分类和二氢吡啶类药物分类和二氢吡啶类药物的构效关系的构效关系；n掌握掌握硝苯地平、洛伐他汀、普萘洛尔、卡托普硝苯地平、洛伐他汀、普萘洛尔、卡托普利、硝酸甘油利、硝酸甘油的的结构、性质、代谢、合成、应结构、性质、代谢、合成、应用用等；等；