药物制剂的稳定性.doc

第十章 药物制剂的稳定性
考纲要点
章节
细目
要点
（一）
概述
1．稳定性研究的意义及内容
（1）稳定性研究的意义及内容
（2）稳定性分类
2．制剂中药物的化学降解途径
水解、氧化、异构化、聚合、脱羧等
（二）
影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
1．处方因素及稳定化方法
pH值、广义的酸碱化、溶剂、离子强度、表面活性剂、处方中辅料等影响因素及对策
2．环境因素及稳定化方法
温度、光线、空气（氧）、金属离子、温度和水分、包装材料等影响因素及对策
3．药物制剂稳定化的其他方法
（1）改进剂型和生产工艺
（2）制成稳定的衍生物
（3）加入干燥剂及改善包装
（三）
固体药物制剂稳定性
固体药物制剂稳定性的特点及影响因素
（1）特点
（2）影响因素
（四）
药物稳定性的试验方法
1．影响因素试验
高温试验、高湿度试验及强光照射试验
2．加速试验与长期试验
温度、湿度、时间的要求
3．经典恒温法
半衰期t1/2、有效期t0.9的计算
考点精粹
一、概述
（一）稳定性研究的意义与内容
药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。
1. 药物制剂稳定性研究的意义在于：
① 保证药品质量，作到安全、有效、稳定；
② 用于指导新药及其剂型的研制开发；
③ 减少损失，创造经济效益。
2. 药物制剂稳定性研究的内容包括
① 考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化，
② 探讨制剂稳定性的影响因素
③ 寻找避免或延缓药物降解、增加药物制剂稳定性各种措施
④ 预测制剂在贮存期间质量标准的最长时间，即有效期。
3. 药物制剂稳定性
药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。 
⑴  化学稳定性：药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。 
⑵ 物理稳定性：主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。 
⑶ 生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。
（二）制剂中药物的化学降解途径
水解和氧化是药物降解的两个主要途径，其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。一种药物可同时产生两种或两种以上的降解途径。表10-1 总结了制剂中主要的降解途径及药物举例。
表10-1 药物的化学降解途径及典型药物
药物的化学降解途径
药物种类
药物举例
水解
酯类
盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸
酰胺类
氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类
氧化
酚类
肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠
烯醇类
维生素C
其他
磺胺嘧啶钠、氨基比林、安乃近、盐酸氯丙嗪
聚合
氨苄青霉素（聚合后易诱发过敏）
异构化
左旋肾上腺素、毛果芸香碱、维生素A
脱羧
对氨基水杨酸钠、普鲁卡因
1. 水解反应：属于这类降解的药物主要有酯类（含内酯）、酰胺类（含内酰胺）等。水解反应规律符合一级或伪一级反应。
⑴ 酯类药物：盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸为代表药物。
⑵ 酰胺类药物：氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类为代表药物。
2. 氧化反应：药物的氧化作用与其化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易发生氧化反应。一般为自氧化反应（链反应过程），影响因素较多，如：光、氧、金属离子等。
⑴ 酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠
⑵ 烯醇类：维生素C
⑶ 其它类：磺胺嘧啶钠、氨基比林、安乃近、盐酸氯丙嗪
3. 其他降解途径
⑴ 异构化：异构化一般分光学异构化和几何异构化。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。如肾上腺素、毛果芸香碱、维生素A等。
⑵ 聚合：氨苄青霉素（聚合后易诱发过敏）。
⑶ 脱羧：对氨基水杨酸钠
二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
药物制剂的稳定性与多种因素有关，主要可以分为处方因素与外界因素两个方面，如表10-2所示。
表10-2 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
影响药物制剂降解的因素
稳定化方法
处方因素
pH 值
水解反应，确定pHm
氧化反应，较低pH
广义酸碱催化
选择没有催化作用的缓冲体系，或降低
缓冲溶液的浓度
溶剂的极性
采用介电常数低的溶剂
离子强度

表面活性剂
正确选择表面活性剂
处方中基质或赋形剂
考虑赋形剂对药物稳定的影响
环境因素
温度
控制生产、贮存环境的温度
光线
生产、包装、贮存避光
空气中氧的作用
处方中加抗氧剂、金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2、N2）
金属离子
操作中避免使用金属器具，加入金属络合剂
湿度和水分
控制环境湿度
包装材料
包装设计主要排除热、光、水汽及氧气等的影响，同时应考虑包装材料与药物制剂的相互作用
（三）药物制剂稳定化的其他方法
1.改进药物剂型与生产工艺
（1）制成固体剂型
（2）制成微囊或包合物
（3）采用直接压片或包衣工艺
2.制成难溶性盐
3.加入干燥剂及改善包装
三、固体药物制剂的稳定性
（一）固体药物制剂稳定性的一般特点
药物的固体制剂一般会较水溶液稳定，但药物在固体状态时发生化学反应，反应机制一般比溶液状态复杂，影响反应速度的因素也比较多。
固体药物制剂一般具有以下特点：
① 一般属于多相反应（气、液、固）在不同相间发生不同类别的反应。
② 降解速度慢，要求分析方法精确。
③ 降解反应一般始于固体表面，造成表里变化不均一。
④ 固体制剂的均匀性较液体差。
⑤ 药物的固体剂型的降解过程中常出现平衡现象。
（二）固体制剂稳定性的影响因素
1. 固体制剂的晶型变化与稳定性的关系：
（1）同一药物有不同的晶型，不同晶型其溶解度、光学性质、密度等多种理化性质不同；
（2）制剂的制备过程如粉粹、加热、熔融等会带来晶型的改变。
2. 固体药物制剂的吸湿：
（1）微量的水分均可加速药物的降解；
（2）药物制剂吸湿产生固结、潮解、晶型转化等；
（3）应控制生产环境的湿度在固体制剂的 CRH 以下，包装应注意防湿。
3. 固体制剂间的相互作用
药物与药物、药物与辅料之间配伍，各组分之间的相互作用可能导致药物的降解。
四、药物稳定性试验内容与方法
稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；
（一） 影响因素试验
1. 目的
探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
2. 实验条件：
高温试验60℃，强光照射实验4500±500lx、高湿度试验90±5%
（二）加速试验
1. 目的
预测药物稳定性，为制剂设计、包装、运输、储存提供必要的资料。
2. 实验条件
一般为温度 40±2℃、相对湿度为 75±5%、放置 6 个月
（三）长期试验
1. 目的
为制定药物有效期提供依据。
2. 实验条件
室温25±2℃，相对湿度为 60±10% 留样考查，三年
（四）有效期计算常用方法：经典恒温法
①不同温度下定时取样测定含量，C—t
②lgC-t回归得直线方程，
斜率m=-k/2.303
得该温度下的反应速度常数 k
③根据Arrhenius公式:
lgk = -E/(2.303RT) + lg A;
lgk--1/T回归得直线方程，求得E、 lg A
④将上述直线外推,
求得室温下的反应速度常数k25;
计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期）
试题解析
▼ 最佳选择题
1．既能影响易水解药物的稳定性，又与药物氧化反应有密切关系的是
A. pH           B. 广义的酸碱催化          
C.溶剂        D.离子强度    
E.空气 
【解析】答案[A]，药物溶液的pH可影响药物的水解和氧化反应。大多数酯类和酰胺类药物，其水解速度主要由pH决定。溶液型制剂处方需要确定最稳定的pH。药物溶液的pH还可以影响氧化反应的氧化还原电位，一般易氧化的药物在pH低时，比较稳定。如吗啡在 pH=4 稳定，在 pH=5.5～7.0之间反应速度迅速增加。
▼ 多项选择题
2. 以下对于药物稳定性的叙述中，错误的是
A.易水解的药物，加入表面活性剂都能使稳定性增加 
B.在制剂处方中，加入电解质或盐所带入的离子，均可增加药物的水解速度 
C.需通过试验，正确选用表面活性剂，使药物稳定 
D.聚乙二醇能促进氢化可的松药物的分解 
E.滑石粉可使乙酰水杨酸分解速度加快 
【解析】答案[ABE] ，在制剂的处方因素中，表面活性剂的加入并不总是利于药物的稳定，如吐温-80可使维生素D的稳定性下降，所以A错，C对；制剂处方中往往需要加入一些无机盐，如加入电解质调节等渗，加入抗氧剂防止氧化，加入缓冲剂调节 pH 值等，这些电解质的离子强度增大可能导致药物降解速度改变，但并不绝对，所以B错；在处方中辅料的影响中，硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解的促进作用为常考点，但注意不是滑石粉。所以E错；聚乙二醇对于氢化可的松药物的分解 能起到促进作用，所以D对。因此本题中ABE为错误说法。
章节回顾
本章节在每年的考试中占3分左右，重点内容有药物的化学降解途径及典型药
物，影响药物制剂降解的因素及稳定化方法，药物稳定性的实验方法。

第十四章 靶向制剂
考纲要点
章节
细目
要点
（一）
概述
1． 靶向制剂的特
点与分类
（1） 概念
（2） 特点
（3） 分类
2．靶向性分析
衡量药物制剂靶向性的参数
（二）
被动靶向制剂
1．脂质体
（1）组成与特点
（2）脂质体的重要理化性质
（3）制备脂质体的材料与制备方法
（4）脂质体的作用机制和给药途径
（5）脂质体的质量检查项目
2．靶向乳剂
（1）药物的淋巴转运特点与途径
（2）影响乳剂释药特性与靶向性的因素
3．微球
分类、特性及制备方法
4．纳米粒
制备方法及体内分布与消除
（三）
主动靶向制剂
1．修饰的药物载体
修饰的脂质体、修饰的微乳、修饰的微球和修饰的纳米粒的应用
2．前体靶向药物
抗癌药前体药物、脑部靶向前体药物与其他前体药物的应用
（四）
其他靶向制剂
1．物理化学靶向制剂
磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、热敏靶向制剂与pH敏感靶向制剂的应用
2．结肠靶向制剂
分类
考点精粹
一、 概述
（一）靶向制剂的特点与分类
1. 靶向制剂的概念
靶向制剂也称靶向给药系统（TDDS），是指通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内的某靶点的给药系统。
2. 特点
① 可选择性地把药物输送到病变部位或体内的某一个特定部位；
② 使具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定时间；
③ 药物在体内的分布依赖于载体的理化性质，而较少依赖于药物的性质。
因此靶向制剂可提高药物的治疗效果，降低不良反应，提高药物的安全性及病人的顺应性。
3. 分类
⑴ 按靶向达到的部位：
① 一级靶向：到达特定的靶组织或靶器官；
② 二级靶向：到达特定的靶细胞；
③ 三级靶向：到达细胞内的某些特定的靶点。
⑵ 按作用方式：
① 被动靶向制剂：即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解高分子物质作为载体将药物包裹或嵌入其中制成
的微粒给药系统。
被动靶向的微粒经静脉注射后其在体内的分布首先取决于 粒径的大小， 小于 100nm 的纳米囊或纳米球可缓慢积集于骨髓；小于 3μm 时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取；大于 7μm 的微粒通常被肺的最小毛细管床以机械滤过方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡。微粒的表面性质对分布起重要作用。
② 主动靶向：用修饰的药物载体作为“导弹”将药物定向地输送到靶区。
一类是因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或因连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，能够避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，从而改变了微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；另一类主动靶向制剂，系将药物修饰成前体药物，输送到特定靶区后药物被激活发挥作用。
③ 物理化学靶向制剂：是用物理和化学法使靶向制剂在特定部位发挥药效。
如磁导向制剂、热敏感制剂、pH敏感制剂。
（二）靶向性评价
评价制剂的靶向性主要有三个参数
1. 相对摄取率 re：
re=（AUCi）p/（AUCi）s （14-1）
式中 AUCi表示第 i 个器官或组织的药物浓度-时间曲线下的积分面积；p、s 分别表示试验药物制剂与药物溶液。re＞1 表示有靶向性，re＜1 则无靶向性。
2. 靶向效率 te：
te=（AUCi）靶/（AUCi）非靶 （14-2）
式中te 表示药物制剂或药物溶液对器官的选择性，te e＞1 表示对器官有选择性，te 值越大，选择性越强。
3. 峰浓度比 Ce：
Ce=（Cmax）p/（Cmax）s （14-3）
峰浓度比 Ce 值越大，表示改变分布的效果越明显。
二、被动靶向制剂
（一）脂质体
脂质体系指将药物包封于类脂 双分子层内而形成的微小泡囊，也称为类脂小球或液晶微囊。
1. 脂质体的组成与特点
⑴ 组成：以磷脂为膜材，并加入胆固醇等附加剂组成的
⑵ 特点：
① 脂质体可包封脂溶性或水溶性药物；
② 具有靶向性和淋巴定向性；
③ 缓释性：使药物在体内缓慢释放，从而延长药物的作用时间；
④ 细胞亲和性和组织相容性；
⑤ 改变药物分布，降低药物的毒性；
⑥ 提高药物的稳定性。
2. 脂质体的重要理化性质：
（1）相变温度
当温度升高时脂质体双分子层中的疏水链可从有序排列变为无序排列，从而引起一系列变化。如膜厚度减小，流动性增加，产生由胶晶态（固态）向液晶态的转变等，其转变温度称为相变温度。脂质体的相变温度取决于磷脂的种类。
（2）荷电性
脂质体的荷电性与制备脂质体的材料的带电性有关。含酸性脂质如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）等的脂质体荷负电，含碱性（氨基）脂质如十八胺等的脂质体荷正电，不含离子的脂质体显电中性。
脂质体的表面电荷与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有重要关系。
（3）膜的通透性
脂质体膜为半通透性膜。不同离子、分子跨越膜的速率极大不同。大多数物质在体系在达到相变温度时通透性最大。
（4）膜的流动性
在相变温度时，脂质体膜的流动性增加，被包裹的药物具有最大的释放速度。因此膜的流动性直接影响脂质体的药物释放和稳定性。
3. 脂质体的制备材料与方法
（1）形成双分子层的膜材主要是磷脂与胆固醇。
① 磷脂类：包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂和合成磷脂。
② 胆固醇：具有调节膜流动性的作用。
（2）脂质体的制备方法
① 注入法：制得的大多为单室脂质体，粒径大，不宜作静脉用；
② 薄膜分散法：较为常用；
③ 超声波分散法：制得的绝大多数为单室脂质体。逆相蒸发法
④ 冷冻干燥法：使脂质体成为固体粉末
⑤ 逆向蒸发法：可包封的药量大，适合包封水溶性药物及大分子生物活性物质。
4. 脂质体的作用机制和给药途径
（1）脂质体与细胞的相互作用：
脂质体的结构与细胞膜相似，能显著增强细胞的摄取功能。脂质体与细胞的作用过程分为吸附、脂交换、内吞、融合四个阶段。其中， 内吞是脂质体与细胞的主要作用机制。
（2）给药途径：
可适用便于静脉注射、肌内与皮下注射、口服给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、鼻腔给药等途径。
5. 脂质体的质量评价
（1）形态、粒径及其分布；
（2）包封率和载药量的测定；
包封率=（包封的药量/包封与未包封的总药量）×100%
载药量=（包封的药量/脂质体的量）×100%
（3） 渗漏率；
渗漏率=（贮存一定时间后泄漏到介质中的药量/贮存前包封的药量）×100%
（4）靶向制剂评价
提供靶向性数据等，如药物体内分布数据及体内分布动力学数据等。
（二）靶向乳剂
1. 药物的淋巴转运特点与途径
（1）乳剂的靶向性特点在于它对淋巴有亲和性。
① 油状药物或亲脂性药物制成 O/W 及 O/W/O 型复乳，注射后药物主要在肝、脾、肾等单核-巨噬细胞丰富的组织器官中浓集。
② 水溶性药物制成 W/O 乳剂及 W/O/W 型和 O/W/O 型复乳，经口服、肌内、皮下注射后浓集于淋巴系统。
（2）经淋巴转运的途径：
①经血液循环向淋巴转运；
②经消化道向淋巴转运；
③经组织向淋巴转运。
2. 影响乳剂靶向性与释药特性的因素
（1）乳滴粒径和表面性质：
（2）油相的影响；
（3）乳化剂的用量和种类；
（4）乳剂的类型。
（三）微球
微球系指药物与适宜的高分子材料制成的球形或类球形骨架实体。药物溶解或分散于实体中，粒径通常在 1～250μm 之间，一般制成混悬剂供注射或口服。
1. 分类
根据用途不同微球分为非靶向微球与靶向微球两类。
⑴ 非靶向微球：即缓释微球，一般为口腔、皮下植入或关节腔内注射
⑵ 靶向微球
① 普通注射微球：这类微球经静脉或腹腔注射后，由于生物体内的生理作用使微球选择性的聚集于肝、脾、肺等部位，属于被动靶向制剂；
② 栓塞性微球：注射大于 12μm 的微球于癌变部位的动脉血管内，微球随血流阻滞在靶区周围的毛细血管中，既可阻断肿瘤的营养供应，又可发挥靶向性化疗作用；
③ 磁性微球，利用体外磁场效应，引导药物在体内移动和定位浓集。
2. 微球的特性：
⑴ 靶向作用；
⑵ 缓释长效。
微球中的药物释放机制与微囊基本相同，即主要通过扩散、材料的溶解和材料的降解三种机制释药。
3. 微球的制备
常用制备方法：乳化—固化法（加热固化与化学交联固化）；喷雾干燥法、液中干燥法等。
（四）纳米粒
纳米粒包括：纳米囊与纳米球。纳米囊为药库膜壳型，纳米球为基质骨架型。
纳米囊与纳米球均是由药物与高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多在 10～1000nm 范围内，分散在水中形成近似胶体溶液。药物制成纳米囊，微米球后，具有缓释、靶向及使药物稳定等作用。
1. 制备方法：聚合法、天然高分子凝聚法、液中干燥法等。
2. 体内的分布与消除
⑴ 静脉注射，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等
⑵ 有些纳米粒具有在肿瘤中聚集的倾向，其原因可能为：
①许多中立细胞吞噬活性增强；
②纳米粒能从肿瘤部位的有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内；
③有些纳米粒对肿瘤的血管壁有生物黏附性。
给药途径不同或使用的聚合材料不同，纳米粒在体内的分布和消除也不同。
三、主动靶向制剂
药物载体被修饰后，或者可以避免单核一巨噬细胞系统的吞噬作用，改变载药微粒在体内的自然分布，或者可与靶细胞的受体或抗原结合，从而能将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。这样的制剂成为主动靶向制剂。主动靶向制剂包括经过修饰的药物载体及前体药物两大类制剂。具体分类如下表14-1。
（一） 修饰的药物载体
药物载体经亲水性材料或连接特异性配体（如糖、半抗原或抗体），可改变微粒在体内的自然分布，更有利于药物载体分布于靶区浓集。
1. 修饰的脂质体
⑴ 长循环脂质体：延长脂质体在体内循环时间，用 PEG 修饰。
⑵ 免疫脂质体：对靶细胞具有分子水平上的识别，提高靶向，用特异抗体修饰。
⑶ 糖基修饰的脂质体：对肝脏实质细胞的靶向性。
2. 修饰的微乳
3. 修饰的微球
4. 修饰的纳米球
⑴ PEG修饰的纳米粒
⑵ 免疫纳米粒
⑶ 配体修饰的纳米粒
（二）前体靶向药物
前体药物是活性药物衍生而成的体外药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。前体药可在特定的靶位再生为母体药物。
前体药物在靶区生成母体药物需满足一定条件：
① 使前体药物转化的反应物或酶应仅在靶部位存在或表现出活性；
② 前体药物能同药物受体充分接近；
③ 有足够量的酶以产生足够量的活性药物；
④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏人循环系统产生毒副作用。
1. 肝靶向前体药物
将大分子载体或药物等经半乳糖糖基化或甘露糖糖基化制成以受体介导的肝靶向前体药物。
2. 肿瘤靶向前体药物
将抗癌药物与合成肽连结，成为纤维蛋白酶的底物，可在肿瘤部位使药物再生。
3.脑部靶向前体药物
利用有些亲脂性二氢吡啶（作载体）能进入脑内的性质，在脑内氧化成为相应的、难以跨过血脑屏障的季铵盐而滞留在脑内，经脑脊液的酶或化学反应水解，缓慢释放药物而延长药效。
4. 其他前体药物
如无环鸟苷与月桂酸酰氯和棕榈酸酰氯分别制成亲脂性的前体药物，再制成脂质体。体外抗疱疹病毒实验表明，前体药物进入细胞的量增加，从而使抗病毒的能力增强。
表14-1主动靶向制剂分类
主动靶向制剂
修饰的药物载体
修饰的脂质体
长循环脂质体
免疫脂质体
糖基修饰的脂质体
修饰的纳米粒
PEG修饰的纳米粒
免疫纳米粒
配体修饰的纳米粒
修饰的微球
修饰的微乳
前体靶向药物
肝靶向前体药物
肿瘤靶向前体药物
脑靶向前体药物
其他
四、物理化学靶制剂
（一）磁性靶向制剂
利用体外磁场效应引导药物在体内定想移动和定位集中的制剂，如磁性微球或磁性纳米球等。
制备方法：一步法或两步法
一步法是在成球前加入磁性物质，再用聚合物将磁性物质包裹成球；
两步法是先制成微球或纳米囊，再将微球或纳米囊磁化。
（二）栓塞靶向制剂
栓塞的目的是阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞制剂含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向化疗的双重作用，还具有延长药物在作用部位作用时间的效果。这类靶向制剂主要有栓塞微球和复乳。
（三）热敏靶向制剂
利用相变温度不同的磷脂可制成热敏脂质体、热敏免疫脂质体。
（四）pH 敏感靶向制剂
利用肿瘤间质液的 pH 值比周围正常组织显著低的特点，设计 pH 敏感靶向制剂。
五、结肠靶向药物制剂
口服结肠定位给药系统可避免药物在消化道上段破坏或释放，而到人体结肠释药，发挥局部或全身治疗作用。
常见的结肠靶向药物制剂：
⑴ 酶控制型：结肠细菌产生特殊酶，例如含偶氮化合物、多糖性物质的释药系统在结肠酶解；
⑵ pH 控制型：结肠pH 最高(7.6-7.8或更高)，而胃液pH最低（空腹时1.5-2，饱腹时2-5），其余的居中（十二指肠5-6，小肠6-7.4）；
⑶ 时间控制型：药物转运到结肠需要一定时间。空腹药物经消化道转运的时间，从胃排空约3小时，经十二指肠、小肠到达结肠，约为12小时以上。
试题解析
▼ 最佳选择题
1. 属于主动靶向制剂的是
A . 磁性靶向制剂 B . 栓塞靶向制剂
C . 抗原（或抗体）修饰的靶向制剂 D . pH 敏感靶向制剂
E . 热敏感靶向制剂
【解析】答案[C]，主动靶向制剂包括修饰的药物载体，C项属于其中配体修饰的靶向制剂，因此C对。磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、pH敏感靶向制剂、热敏感靶向制剂均属于物理化学靶向制剂，因此A、B、D、E选项错误。靶向制剂的分类为常考点，应重点记忆。
▼ 多项选择题
2. 用于药物制剂靶向性评价的参数有
A . 相对摄取率 B . 靶向效
C . 峰浓度比 D . 渗漏率
E . 包封率
【解析】答案[ABC], 靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价：
1. 相对摄取率（re ）re=(AUCi)靶制剂／(AUCi)非靶制剂
2. 靶向效率 （te ） te= (AUC)靶器官／(AUC)非靶器官
3. 峰浓度比 （Ce ）Ce=(Cmax)靶制剂／(Cmax)非靶制剂
因此正确答案为ABC。
▼ 配伍选择题
A . pH控制型 B . 酶控制型
C . 时间控制型 D . 光控型
E . 声控型
1. 使用多糖类辅料制备的口服结肠定位给药系统属于
2. 使用EudragitL 制备的口服结肠定位给药系统属于
【解析】答案[1B，2A]，口服结肠定位系统主要分为三类① 酶控制型：结肠细菌产生特殊酶，例如含偶氮化合物、多糖性物质的释药系统在结肠酶解，因此题1 的正确选项为B，② pH 控制型：利用结肠pH 最高的特点，采用丙烯酸树脂类Eudragit L/RS和Eudragit S等低水溶性且只在高pH环境下溶解的材料作为载体材料，可制成pH敏感型结肠定位制剂。因此题2 正确选项为 A。③ 时间控制型：药物转运到结肠需要一定时间。
章节回顾 3分
本章为药剂学中的重点章节，其中靶向制剂的分类及靶向性评价，脂质体、微球及纳米粒的特点、制备及质量评价，主动靶向制剂与物理化学靶向制剂的分类为重点内容，需重点记忆。

第十七章 配伍变化
考纲要点
章节
细目
要点
（一）
概述
药物配伍与配伍变化
（1）药物配伍使用的目的
（2）研究药物配伍变化的目的
（二）
配伍变化的类型
1． 常见物理配伍变化及引发
原因
（1）溶解度改变
（2）潮解、液化和结块
（3）分散状态或粒径变化
2． 常见化学配伍变化及引发
原因
（1）变色
（2）浑浊或沉淀
（3）产气
（4）分解破坏
（5）产生爆炸
（三）
注射剂的配伍变化
注射剂配伍变化的主要原因
（1） 溶剂组成改变、pH值改
变 化
（2）缓冲容量、离子作用
（3）直接反应、盐析作用
（4）配合量、混合的顺序
（5）反应时间、氧和二氧化
碳的影响
（6）光敏反应、成分的纯度
（四）
配伍变化的研究
与处理方法
1．配伍变化的实验方法
（1）直接实验法
（2）间接实验法
2．常用的具体方法
（1）可见配伍变化的实验方法
（2）测定变化点的pH值
（3）稳定性实验
（4）紫外光谱、薄层层析及
气相色谱、高效液相色谱等
3．配伍变化的处理原则
一般处理原则
4．配伍变化的处理方法
（1）改变贮存条件
（2）改变调配次序
（3）改变溶剂或添加助溶剂
（4）调整溶液的pH值
（5）改变有效成分或改变剂型
考点精粹
一、概 述
在药物制剂临床治疗过程中，为了针对不同的症状和病情，达到更好的治疗目的，常常采用联合用药的方式，即药物的配伍使用。
1. 药物配伍使用的目的：
① 预期某些药物产生协同作用；
② 提高疗效，减少副作用，减少或延缓耐药性；
③ 利用药物间的拮抗作用以克服某些副作用；
④ 为了预防或治疗合并症而加用其他药物等。
2. 研究药物配伍变化的目的
（1）配伍变化：
药物配伍使用时所产生的物理、化学和药理学方面各种各样的变化，统称为配伍变化。
（2）配伍禁忌：
由于药物配伍使用，产生的能够引起 药物作用的减弱或消失，甚至引起毒性增强的变化称为配伍禁忌。
（3）研究药物制剂配伍变化的目的：
根据药物与制剂组成的理化及药理性质，预测药物配伍变化，探求产生变化的原因，并给出正确的处理方法，以保证用药安全、有效。
二、配伍变化的类型
从配伍的意愿角度分为：有意与无意配伍；从配伍引起的后果可分为：绝对不能配伍（配伍禁忌）与非绝对不能配伍。从配伍引起后果的性质可分为：物理配伍变化、化学配伍变化与药理的配伍变化。相关现象的总结和举例见表17-1。
（一）物理配伍变化
物理的配伍变化系指几种药物配伍使用，常发生分散状态或其他物理性质的改变致使药物制剂不符合质量标准或医疗的需要。
常见物理配伍变化有：
1. 溶解度的改变：浑浊、沉淀或分层
2. 潮解、液化和结块；
3. 分散状态与粒径的变化。
（二）化学的配伍变化
化学的配伍变化系指药物及其制剂因配伍使成分相互间发生氧化、还原、分解、水解、取代、聚合等化学反应而导致药物成分的改变。与物理配伍变化一样，化学配伍变化的发生也包括药剂辅料。因此，在药剂制备、配合使用时，还应考虑辅料与辅料、辅料与药物间的化学配伍变化。
常见的化学的配伍变化：
1. 变色；
2. 混浊或沉淀；
3. 产气；
4. 分解破坏、疗效下降；
5. 发生爆炸。
（三）药理的配伍变化
药理的配伍变化也称为疗效学配伍变化或体内药物相互作用，是指两种或两种以上的药物合并使用后，所应用的内源性物质、食物以及诊断剂之间的相互影响，导致其体内过程的改变而引起疗效的变化。
表17-1 配伍变化的分类及举例
配伍变化类型
现象
举例
物理配伍变化
溶解度的改变
丙二醇与水为混合溶剂制成的12.5％的氯霉素注射液当用输液稀释至浓度在0.25％以上时，会出现氯霉素沉淀；
酊剂、醑剂、流浸膏等是以乙醇为溶剂，若与某些药物的水溶液配合，有效成分很可能析出；
含黏液质、蛋白质多的水溶液若加入多量的醇能产生沉淀；
于某些药物饱和溶液中加入其他物质时可能发生分层或沉淀。例如芳香水中加入一定量的盐可使挥发油分离出来。
潮解、液化和结块
吸湿性强的药物或制剂与干浸膏、冲剂、乳酶生、干酵母等配伍；
牙科常用的消毒剂、止痛剂
分散状态与粒径的变化
乳剂、混悬剂与其他药物配伍；
某些胶体溶液加入电解质或脱水剂
化学配伍变化
变色
维生素C与烟酰胺混合会产生橙红色；
多巴胺注射液与碳酸氢钠配伍后会逐渐变成粉红至紫色；
含酚基化合物与铁盐相遇颜色变深；
碳酸氢钠或氧化镁粉末能使大黄粉末变为粉红色；
氨茶碱或异烟肼与乳糖粉末混合变成黄色
混浊或沉淀
① pH 改变产生沉淀；水杨酸钠或苯巴比妥钠的水溶液遇酸或酸性药物后，会析出水杨酸或巴比妥酸；生物碱可溶性盐的水溶液遇碱或碱性药物后，则会析出难溶性碱的沉淀。
②水解产生沉淀：苯巴比妥钠溶液因水解反应能产生无效的苯乙基乙酰脲沉淀。
③生物碱盐溶液的沉淀：大多数生物碱盐的溶液，当与鞣酸、碘、碘化钾、溴化钾或乌洛托品等相遇时，能产生沉淀。
④复分解产生沉淀：硫酸镁溶液遇可溶性钙盐、碳酸氢钠或某些碱性较强的溶液时，均能产生沉淀。又如硝酸银遇含氯化物的水溶液时即产生沉淀。
产气
碳酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐与酸类药物，铵盐及乌洛托品与碱类药物混合时也可能产生气体。
如溴化铵与利尿素配伍可放出氯气。
分解破坏、疗效下降
维生素B12与维生素C；
乳酸环丙沙星与甲硝唑
红霉素乳糖酸盐与葡萄糖氯化钠注射液配合(pH为4.5)
发生爆炸
氯化钾与硫、高锰酸钾与甘油、强氧化剂与蔗糖或葡萄糖等。
又如碘与白降汞混合研磨能产生碘化氮，如有乙醇存在可引起爆炸。

药理配伍变化
疗效的变化
磺胺类药物与甲氧苄氨嘧啶合并使用，疗效显著加强。
氨基糖苷类抗菌药与利尿药同用时，可使前者的耳、肾毒性增加；
格列吡嗪为黄酰脲类降糖药，如与非甾体类抗炎药或和其他具有高蛋白结合力的药物同用，应严密监测低血糖的发生。
三、注射液的配伍变化
（一）概述
多种注射液联合用药时，要保证各种药物的作用有效，以防止发生配伍禁忌。输液是特殊注射剂，常与其他注射液配伍，有时会发生输液与某些注射液的配伍变化，如：
1. 血液：由于其成分复杂，与药物的注射液混合后可能引起溶血，血细胞凝集等现象。
2. 甘露醇：20%的甘露醇注射液为一过饱和溶液，加入氯化钾、氯化钠等药物溶液引起甘露醇结晶析出。
3. 静脉注射用脂肪乳剂：加入其他药物有可能引起粒子的粒径增大，或产生破乳。这类制剂与其他注射液的配伍应慎重。
（二）注射液配伍变化的原因
1. 溶剂组成改变：某些含有非水溶剂的制剂与输液配伍，由于溶剂的改变使药物析出。
2. pH 值的改变：凡两种药物溶液中 pH 值相差较大，发生配伍变化的可能性也大。pH 的变化可引起沉淀析出与变色。此外，输液本身的 pH 范围也是配伍变化的重要因素。
3. 缓冲容量：某些药物在含有缓冲剂的注射液中或在具有缓冲能力的弱酸溶液中析出。
4. 离子作用：有些离子能加速药物的水解反应。
5. 直接反应：某些药可直接与输液中的一种成分反应。
6. 盐析作用；胶体分散体系加到含有电解质的输液中，会因盐析作用而产生凝聚。
7. 配合量：配合量的多少会影响药物的浓度，而药物在一定浓度下出现沉淀，或降解速度增加。
8. 混合顺序：药物制剂配伍时的混合次序极为重要，可用改变混合顺序的方法来克服某些药物配伍时产生沉淀现象。
9. 反应时间：许多药物在溶液中反应很慢，但个别药物注射液混合后几小时出现沉淀，应在规定时间内输完。
10. 氧与二氧化碳的影响：有些药物制成注射液时，需在安瓶内填充惰性气体，以排除氧气，防止药物氧化。也有些药物受二氧化碳的影响，如苯妥英钠、硫喷妥钠注射剂因吸收二氧化碳导致 pH 值下降，析出沉淀。
11. 光敏感性：如两性霉素 B、磺胺嘧啶钠、维生素 B2、四环素等，对光敏感药物应避光。
12. 成分的纯度：由于药物的纯度不够，某些制剂在配伍时发生异常现象。
四、配伍变化的研究与处理方法
（一）配伍变化的实验方法：直接实验法与间接实验法
（二）常用的具体方法
1. 可见的配伍变化的实验方法；
2. 测定变化点的 pH 值；
3. 稳定性实验；
4. 紫外光谱、薄层层析、GC、HPLC 等方法。
（三）配伍变化的处理原则
处理原则应为：了解医师配伍用药的目的，发挥制剂应有疗效，保证用药安全。
（四）配伍变化的处理方法
1. 改变贮存条件；
2. 改变调配次序；
3. 改变溶剂或添加助溶剂；
4. 调整溶液的 pH 值；
5. 改变有效成分或改变剂型。
试题解析
▼ 最佳选择题
1. 下列配伍变化，属于物理配伍变化的是
A .水杨酸遇铁盐颜色变深
B .硫酸镁溶液与碳酸氢钠溶液混合产生沉淀
C .芳香水中加入一定量盐可使挥发油分离出来
D .维生素B12与维生素C 混合制成溶液时，维生素Bl2效价显著降低
E .乌洛托品与酸性药物配伍产生甲醛
【解析】答案[C]，配伍变化分为物理配伍变化及化学配伍变化。A项属于化学配伍变化的变色，B项的沉淀属于化学反应，D项属于化学配伍的分解破坏、疗效降低，E项属于化学配伍变化的产气。因此ABDE均为化学配伍变化。C项芳香水中加入一定量盐可使挥发油分离出来，是溶解度的变化，因此C项为物理配伍变化。
▼ 配伍选择题
A ．改变尿液pH ，有利于药物代谢
B ．产生协同作用，增强药效
C ．减少或延缓耐药性的发生
D ．形成可溶性复合物，有利于吸收
E ．利用药物间的拮抗作用，克服某些药物的毒副作用
说明以下药物配伍使用的目的
1. 乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚、咖啡因联合使用
2. 吗啡与阿托品联合使用
【解析