腺苷受体和腺苷的药理作用.pdf

<p>近十年来受体理论的建立大大推动了腺普药理的研究，用放射 配基受体结合法发现了许多组织中存在腺 普受体?，寻找 到腺普受体的竟争性拮 抗剂和腺 普 摄取抑 制剂，并用电生理技术探讨了腺 普对中枢神经元和心肌细胞电活动的影响，其中有些研究工作尚处端倪，现概述于下。腺昔的代谢目前认为腺 普不属于内源性激 素或神经递质，因为体内尚未发现可直接生成腺普和可贮存、释放腺 普的特殊 细 胞 或组织。但嘿吟 能神经及其递质?与 腺 普的代谢有很密切的联系。内源性腺 普的全成有两条途径，?途径和甲基化途径。?途径是内源性腺普产生的最主要途径。经?途径 生成腺 普的反应 在体内需 能情况下进行。先由外切?酶将?逐级水解 成?后，再 由夕圃?挂普酸酶将?水 解成腺普。这一反应可在胞内或胸外发生，但胞内生 成的腺普须经扩散 或主动转运到胞外的腺 普受体部位后才能发挥作用。某些组织中释放 到胞外的?可直 接水解成腺普。外切?酶 和外切?核普 酸酶抑制剂如?，日一甲撑腺普二磷酸和?已用于研究人?生成腺 普的过 程?。甲基 化途 径是 指?一腺普 同型半胧氨酸经?一腺普 同型半胧氨酸酶转化成腺普和同型半胧氨酸的过 程。这一反应是 可逆的，因为外源性腺普可和同型半脱氨酸结合成大量的?一腺普 同型半脱氨酸?。甲基化途径能在同型半脱氨酸存在时维持胞内低浓度的腺普。腺普的失活主 要与腺普脱氨酶?和腺普 激酶?一?有关，两者的米氏常数值均 在毫摩尔范围。腺普脱氨酶 将腺普转化成肌普，后者进一步被磷酸化酶代谢为次黄嚓吟。因此腺普脱氨酶存在的生理意义是 防止腺普蓄积。一些可逆性和不可逆性腺普脱氨酶抑制剂已用于研究腺普 在体内的代谢过程。腺普激酶的作 用是将腺普转化成?，后者返 入腺普酸代谢池，故腺普激酶 可能与腺普 的易化摄取有关。尽管腺普激酶的底物范围较广，但它 对缺乏?一?的腺普类似物不起作用。磷酸化酶?可通过把腺普转化为腺嚓吟而使腺普 失活。目前对此酶 在腺普 代谢 中的生物学意义了解甚少。除了上述酶解作用可取消 腺 普效应外，腺普摄取 系统?也可使腺普 的作用消除。此系统执行 载体调介过程?一?”，其作用主要是 将胞外腺普摄 入胞 内，但在某些条件下该系统还可将腺 普转运到细胞外。腺普摄取抑制剂可加强胞外腺昔的作用，但对外源性腺营的摄取 无甚影响。已知 的腺普摄取抑制 剂有?，?，?一?，?，?，?一土?和一些从海洋生物 中分离到的物质仁。腺普受体细 胞膜上的嘿吟受体?石?介?一?七。?分为二类?一类亲腺普，称腺普受体或?嗦吟受体?另一类亲腺释酸，称?受体或?嗓吟受体。腺 普受体调节腺普酸环化酶的活性，一而?受体则控制胞膜上的离子流。这两类受体激活后的效应不同几，如在大多数平滑肌制备中发现，?受体的活化引起平滑肌 收缩，而腺 普受 体的活化则使平滑肌舒张。这可能是由于产生收缩效应后 的?水解为腺普，终使制备舒张。根据?受体对腺普酸环 化酶的 影响和受体结合实验的结果，目前胞膜?，受体又分为?和?两种亚型州。某些服普类似物对这二种亚型 的作用强度不同，甲基黄嘿岭类 化合物对这两种亚型均有竞争性阻断作用。?、受体在脂肪细 胞、心肌细胞和脑组织中存在，并与腺背酸环化酶相连，?对该酶起抑制作用，亦称?受体、?，受体对腺普及其类似物的 亲和力较高，亲和常数在二?范围，故可用放射活性配基一受体结合分析法研究?受体沙几人?受体要求配基具有一定的立 体特异性，如?“取代的腺普类斌物对?，受体亲和力最强，而?型?月苯基异丙腺普对?受体的亲和力又胜过 其?型异构体?一?倍“。?受体存在较广，并以激活 方式与腺营酸环化酶相连，亦 称?。受体。?受体对腺普及其类似物的亲和力较小，亲和常数在?范围，所以目前还难以用配基一受体结合分析法来研究?受体。对人、受体来说，?位取代的腺普类似 物对其作用强度胜过?取代的腺普类似物，?取代物往往还减弱腺普本身对这种受体的作用强度仁“?。有些腺奋类似物如?，澳腺普、肌普和腺嗦岭 对?，和?受体均无活性。尸除了月包膜上?和?两种受体外，胞内的?位点?一?吟也是腺普的作用靶。腺普通过?位点抑制腺普酸环化酶。荡酶的催 化基团与?位点不能分离。诸多的腺普类似物中，唯有腺普本身才对?位点呈亲和性，于?锰存在的最适条召 卜下测得的亲和常数为?卜?。?位点对甲基黄膘吟类腺普受体拮抗剂不敏感，而腺普摄取抑制剂可通过减少外源性腺普进 入胞内来减弱?位点的活化作用”。吐包外侧胞内侧，图?腺普受体和腺普酸环化酶?相互作用的可能机理受体调介作用需要鸟普酸结 合 蛋白?的存在。抑制性?位点在胞内与?的催化亚 基相连?抑制性?亚基和 激活性?亚 基在细胞膜与?联系。腺普通过?，人?亚基和?位点影响?的活性。腺昔受体拮抗荆现知烃 代黄嘿吟类如茶碱、咖啡因是腺普受体拮抗剂，它 们可在脂肪、肾脏、心脏、血管、大脑、气管等组织和递质释放过程拮抗腺普 及 其类似物的作用仁“?见表?。烃代黄嘿吟类，抑制腺普刺激?形成的构效关系在人的成纤维细胞中研究得最深入汪?。?一苯基黄嚓吟类对?和?受体均有很高的亲 和性。如?一苯基茶碱 对腺普受体的抑 制常数是?件?，而茶碱则高达?卜?一些烃代黄嘿吟类物质拮抗腺普作用的强度顺序为?一苯基茶碱?，?二丁基茶碱?一异丁基一?、甲基茶碱?茶碱?咖啡因。黄嘿岭类不影响?位点，但可在一定条件下抑制磷酸二醋酶。甲基黄缥吟类抑制磷酸二醋酶的作用不明显，所需浓度远大于 其拮抗腺葺效应需要的浓度?图?。?表?甲基黄嚓岭类药和腺普作用的比较甲基黄嚓吟类药?。加速脂肪分解?增加肾血流量和肾素释放?增加儿茶酚胺的释放?增加心率和心收缩力?抑制过敏反应引起的气管收缩?兴奋中枢神经系统，减少?减少苗体激素的生成凡促进血小板聚集一?抑制腺普松弛血管平惰肌的作用?抑制脂肪分解?减少肾血流量和肾素释放?减少儿茶酚胺的释放?减少心率，影响心收缩力?增加组胺释放，引起气管收缩?抑制中枢神经系统，增加?。刺激肾上腺生成幽体激素?抑制血小板聚集?松弛血管平滑肌?肾血管除外?次霭晕触一下不、万一?，?乡?山甘翻卜?绒?川?茶抽一?翻的护东?、。矿图?拮抗腺普作用?茶碱作用的可能机理?。?的作用，?，式?茶碱可通过?抑制协?降解而发挥用的量效曲线。曲线?腺普作用的量效关 系曲。有效浓度的腺昔的药理作用心血管系统腺普是一种很强的血管活性物质，它使体循环血管扩张，引起 血压下降。生理条件下腺普调节冠脉流量的作用可能通过以下途径实现?冠脉流量减少、缺氧或心脏代谢活动增加，均使心肌氧张力减少，引起?核普酸酶把腺普 酸降解为腺普，腺普扩散出心肌细胞，导致冠状阻力血管扩张，冠脉流量增加。抑制腺普摄取的因素，如?下降、药理浓度 的前列腺素?，?和?，均可 加强腺普的扩血管作用“?。目前已在狗的心肌、冠状动脉、颈动脉以及兔主动脉发现了腺普受体，“，。与腺普摄取蛋 白不同，这些受体可被茶碱、氨茶碱竞争性阻断。腺普 调节血流量的作用可能就是通过这些特殊的受体实现的。?内源性腺普有收缩 肾血管的作用，这一作用的机理尚不清楚。茶碱竞争性拮抗腺汗这一作用的?值为?，咖啡因和内源性腺普在人的心血管系统 也存在拮拉作用?。整体动物实验测得肾组织腺有浓度为?。在急性缺氧和儿茶酚缤释放增加时肾中腺并水平提高，肾血流 量减少。腺普对心脏 具有明显的负性变时和负性变传导作用，以致整体动物心率减慢，离体动物心脏的活动频率减少。腺普及其类似物对心脏的负性变时作用呈明显的剂量依赖性”，这种作用 似为腺普对心脏的直接作用而不是神经反射的继发结果。近来认为，腺普负变时作用的电药理学基础是诱 导细 胞膜开放 具有内向整流特性的钾通道，拮抗异丙肾上腺素增?加的慢钙内向离子流。这些作用可能与抑制腺普酸环化酶有关。?一一?腺葺对心脏的变力作用较复杂。腺普对整休动物 似无负变力作用”，但若以固定频率刺激离体心脏，可见给予腺普后左心室压值和张力俊展速度增加，表明腺普对完整离体心脏呈正变力作用。腺普对心室肌呈弱正变万作用，而对心房肌制备则为负变力作用?丁。我们 最近发现，腺普对心房肌制备的变力作用呈双向性，即在?浓度范围内，随着谈度增加，腺普正变力作用加强?浓 度超 过此值，腺许呈负变力作用。腺普可拮 抗少?汤茶酚 胺类物质对心脏的变时变力效应?。这一作用部分与心交一?感神经存在着突触前腺普受体有关?，腺普以负反馈调节形式减弱过度的儿茶酚胺刺激，保护心脏。目前对心脏腺普受体活化后信息的表达提出三种假说【吕?腺普和选择性腺普?激动 剂兴奋腺普受体，从而抑 制?生成后一系列反应的某一环节，如抑制蛋白激酶，从而导致心肌细 胞钾导增加和慢钙内流减少?。腺 普?受体与腺 普酸环化酶相连 接，激活?受体可抑制腺普酸环化酶。这一论点的 提出是基于如下实验结果?选择性腺普受体激动剂?甲基腺普可减少离 体心肌细 胞中?的生成“”?百日咳毒素?，?亦 称?一?，可显著改变腺普受体和腺普 酸环化酶的偶联，用它预处理后 的心 房制备，腺曹和选择性?腺 普受体激动剂 的负变力作用大大减弱。腺普对心肌可产生二种作用?直接改变钾 和?或?钙导?减少儿茶酚胺引起的?的 累积。中框神经 系统腺普具有 镇 静、催眠、抗雍痛作用。脑室内给予腺 普可延长戊四氮引起癫痛发作 的潜伏期。在大脑各区，腺 普还 可抑制神经元的 自发放电，如将腺普微电泳注入大 鼠脑皮层，神经元放电频率减少?”。大鼠脑皮层突触体存在着腺普摄取 系统。，以减弱腺 普的作用。突触体的摄取系统似 由高亲和性?摄取 系统和高亲和性?摄取 系统构成。两系统 的生物功 能、表观?二值不 同。摄取过程是主动的争，但也存在扩散方式。皮层神经胶质细胞可能具有摄取 功能“。腺普 也可作用于突触前神经末 梢，抑制 递质 的释放。腺 普的中枢抑制 作用部分是通过刺激?形成实现的。目前神经生 化药理学的研究结果证明腺 普和苯二氮卓类在分子水平上的联要?苯二氮卓毛?一受体一离子复合物的某些位点与腺普受体相似，咖啡因不仅是腺普受体拮抗剂，而且还可阻断安定与苯二氮卓受体的连接。苯二氮卓及其类似物如?，?等均可抑制腺普摄入大鼠脑皮层突触体，苯二氮卓可通过抑 制腺普摄取而发挥药理作用?。腺普摄取抑 制剂可阻断安定与脑细胞膜的连接。腺普及其代谢物肌普、次黄嚓吟 等都可作用于苯二氮 卓 受体。?眺嗓。李扩散方式旅甘，次黄嗓。令等?昔挂其类似物图?突触体中腺普摄取系统和腺普代谢抑制脂肪分解内源性腺普对脂肪组织具有生理调节作用，可抑制交感神经刺激引起 的脂解。刺 激交感神经时内源性腺普的释放增加，血中腺 普的消除虽 然较快，但局 部组织中腺普的 浓度 可能仍 高，这 就足以影响脂肪细胞的功能了。腺普还可加强胰岛素促进脂肪组织摄取葡萄 搪和抗脂解的作用，腺 普摄取抑制剂可抑 制刺激神经引起的脂解，但在无腺 普存在 时却无抗脂解作用，这表明此类抑制剂的抗脂解 作用是 由于 增加腺 普水平的间接结果。要使腺普类 似物也有抗脂解作用，取代基因只能在 嚓吟环。肌普、次黄嗦吟和取代基 出现在核糖上的腺普类似物则无抗脂解作用。其它作用腺 普可增加肥大细胞中组胺的释放，弓?起气管平滑肌收缩。近来发?现腺普有钙拮抗剂的作用?，。如腺普抑制神经递质释放、平滑 肌 收缩和心脏功能的作用均可被胞外钙拮 抗。腺普的这一作用尚需进一步研究。参考文蔽?，?，?。?口?，?，?五?了?。?，?，?叱?下?一?，?。?，?仑?。?，?功?口?血里 州拍?，?，?贾力等?中国药理学报?，?，?一?口?，?，?吕?，?，?玉?“?，?，?氏?，?五?，?匀?，?年?月?日收稿，?，年?月?日第 二 次修回?临床用药问答?诊断“药物副反应”需注意什么问题?诊断“药物副反应”应象诊断其他疾病那样仔细研究、权衡各种可能性，以免轻易停药，中断正 常的治疗方案。有人认为与药物副反应的最常见症状相似的普通自发现象可见于?肠的健康未用药者，还有人指出安慰剂也使?副反应”出现的量及所占受试者的百分比升高。文献报道临床药理 医师对临床医师所作的药物副反应报告完全 同意的仅占总例数的?肠，而不同意的占?肠，认为其存在的主要伺题是?资料不完全?多种 药剂?缺缺论证药物 与反应之间的客观联 系?机体对所有病因反应的复杂性。为尽 量避免上述问题，一 些学者 建议在诊断“药物副反应”时应充分注意下列 因素?近期新用的药物?多药合用?停药效果?药物之 间的相互关系?非药物性治疗?诊断性试验和 程序?原有潜在 性疾病?新发生的疾病?问题 出现的时间过程?普通的自发现象?短暂的一过性现象?难以避免的现象?耐受性与不 敏感性?特殊治疗掩盖了问题的出现?预防治疗掩盖了问题的重现。?衷苏徐?</p>