微免T细胞介导的细胞免疫应答h微生物与免疫学.pptx

第第 三三 篇篇 免疫应答及其调节免疫应答及其调节免疫系统在机体发挥免疫系统在机体发挥军队和警察军队和警察的作用的作用:对外对外:抵御病源微生物和异己成分抵御病源微生物和异己成分;对内对内:清除病变、衰老细胞。清除病变、衰老细胞。以上功能通过以上功能通过 完成。完成。免疫应答的类型免疫应答的类型n天然免疫应答（非特异性免疫应答）天然免疫应答（非特异性免疫应答）长期种系发育、进化而成长期种系发育、进化而成n获得性免疫应答（特异性免疫应答）获得性免疫应答（特异性免疫应答）后天接受抗原刺激产生后天接受抗原刺激产生入侵病源微生物较少，天然免疫应答将入侵病源微生物较少，天然免疫应答将其快速清除；其快速清除；如果短时间内有大量病源微生物入侵，如果短时间内有大量病源微生物入侵，机体将启动获得性免疫应答。机体将启动获得性免疫应答。获得性免疫应答的概念获得性免疫应答的概念获得性免疫应答的概念获得性免疫应答的概念 是指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细是指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化、凋亡进而表现出胞识别抗原，发生活化、增殖、分化、凋亡进而表现出一定生物学效应的过程。一定生物学效应的过程。识别识别“自己（自己（selfself）”与与“非己（非己（nonselfnonself）”，并清除，并清除“非己非己”。又称适应性免疫应答（又称适应性免疫应答（Adaptive Immune ResponseAdaptive Immune Response）/特异性免疫应答（特异性免疫应答（Specific Immune ResponseSpecific Immune Response）T T T T细胞介导的细胞介导的细胞介导的细胞介导的细胞免疫应答细胞免疫应答细胞免疫应答细胞免疫应答B B B B细胞介导的细胞介导的细胞介导的细胞介导的体液免疫应答体液免疫应答体液免疫应答体液免疫应答根据起主要作用的免疫活性细胞不同根据起主要作用的免疫活性细胞不同获得性免疫应答的类型获得性免疫应答的类型免疫细胞是免疫应答的免疫细胞是免疫应答的基本单位基本单位，免疫分子是免疫应答的免疫分子是免疫应答的物质基础物质基础，外周淋巴器官是免疫外周淋巴器官是免疫应答的应答的场所场所。免疫应答的基本过程免疫应答的基本过程TDTDTDTD抗原抗原抗原抗原+APC+APC+APC+APC提呈提呈提呈提呈静止静止静止静止ThThThTh活化活化活化活化ThThThThTITITITI抗原抗原抗原抗原静止静止静止静止B B B B细胞细胞细胞细胞辅助辅助辅助辅助CTLCTLCTLCTLT T T TDTHDTHDTHDTH靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞淋巴因子淋巴因子淋巴因子淋巴因子浆细胞浆细胞浆细胞浆细胞免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白细胞细胞细胞细胞免疫免疫免疫免疫体液体液体液体液免疫免疫免疫免疫识别启动阶段识别启动阶段识别启动阶段识别启动阶段增殖分化阶段增殖分化阶段增殖分化阶段增殖分化阶段效应阶段效应阶段效应阶段效应阶段记忆记忆记忆记忆T T T T记忆记忆记忆记忆B B B BpCTLpCTLpCTLpCTLTh2Th1T T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答第十一章第十一章Acquired Cellular Response初始初始初始初始T T T T细胞的刺激细胞的刺激细胞的刺激细胞的刺激T T T T细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖 效应细胞发挥效应效应细胞发挥效应效应细胞发挥效应效应细胞发挥效应识别启动阶段识别启动阶段识别启动阶段识别启动阶段效应阶段效应阶段效应阶段效应阶段增殖和分化阶段增殖和分化阶段增殖和分化阶段增殖和分化阶段细胞免疫应答过程细胞免疫应答过程APCAPCAPCAPC捕获、处理和捕获、处理和捕获、处理和捕获、处理和递呈抗原递呈抗原递呈抗原递呈抗原效应细胞和效应分效应细胞和效应分效应细胞和效应分效应细胞和效应分子清除抗原性异物子清除抗原性异物子清除抗原性异物子清除抗原性异物效应细胞消失、记效应细胞消失、记效应细胞消失、记效应细胞消失、记忆细胞存留忆细胞存留忆细胞存留忆细胞存留淋巴细胞特异性淋巴细胞特异性淋巴细胞特异性淋巴细胞特异性识别抗原识别抗原识别抗原识别抗原淋巴细胞识别抗原后淋巴细胞识别抗原后淋巴细胞识别抗原后淋巴细胞识别抗原后传递活化信号，自身传递活化信号，自身传递活化信号，自身传递活化信号，自身发生活化、增殖和分发生活化、增殖和分发生活化、增殖和分发生活化、增殖和分化为效应细胞化为效应细胞化为效应细胞化为效应细胞第一节第一节 T T细胞特异性细胞特异性识别识别抗原抗原 未成熟未成熟DC巨噬细胞巨噬细胞 角质形成细胞角质形成细胞1.APC1.APC（DCDC为最重要）捕获、加工处理抗原；为最重要）捕获、加工处理抗原；一、一、APCAPC向向T T细胞递呈抗原的一般过程细胞递呈抗原的一般过程2.2.摄取抗原的摄取抗原的DCDC向外周淋巴组织（淋巴结）迁移并成熟；向外周淋巴组织（淋巴结）迁移并成熟；3.DC3.DC、T T、B B细胞在周围免疫器官中正确定位细胞在周围免疫器官中正确定位淋巴结的结构淋巴结的结构次级滤泡次级滤泡(B细胞区细胞区)生发生发 中中 心心帽区帽区初级滤泡初级滤泡输出淋巴管输出淋巴管髓质髓质深皮质区深皮质区(T细胞细胞区区,成熟成熟DC区区)小梁小梁浅皮质区浅皮质区髓索髓索被膜下窦被膜下窦输入淋巴管输入淋巴管高内皮小静脉高内皮小静脉(HEV)APCCTLThTh4.APC4.APC向向T T细胞呈递抗原细胞呈递抗原外源性抗原和内源性抗原？外源性抗原和内源性抗原？MHC II MHC I?二、二、APCAPC与与T T细胞之间的相互作用细胞之间的相互作用 TCR TCR识别抗原肽识别抗原肽/MHC/MHC，T T细胞与细胞与APCAPC表面多种表面多种分子构成分子构成免疫突触免疫突触。（一）（一）T T细胞与细胞与APCAPC的非特异性结合的非特异性结合T T与与APCAPC通过通过粘附分子发生短暂可逆性结合粘附分子发生短暂可逆性结合，从，从APCAPC表面大表面大量量p pMHCMHC中筛选特异性抗原肽（扫描）。中筛选特异性抗原肽（扫描）。TCRTCRTCRTCR对对对对MHC/MHC/MHC/MHC/抗原肽复合物的特异识别：抗原肽复合物的特异识别：抗原肽复合物的特异识别：抗原肽复合物的特异识别：双识别双识别双识别双识别 抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽MHCMHCMHCMHC分子分子分子分子（二）（二）T T细胞与细胞与APCAPC的特异性结合的特异性结合TCR只与相应的只与相应的MHC/抗原肽发生高亲和力结合抗原肽发生高亲和力结合 抗原肽抗原肽抗原肽抗原肽 TCRTCRHLA-IHLA-I CD8 CD8 HLA-II HLA-II CD4 CD4 TCR TCR 共受体共受体CD4CD4和和CD8CD8与与MHCMHC分子之间相互作用，分子之间相互作用，可增强可增强TCRTCR与特异性抗原肽与特异性抗原肽-MHC-MHC分子复合物结合的亲和力，使分子复合物结合的亲和力，使T T细胞对抗细胞对抗原应答的敏感性增强。原应答的敏感性增强。（三）（三）T T细胞共受体参与细胞共受体参与T T细胞的抗原识别细胞的抗原识别第二节第二节 T T 细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化一、一、T T细胞细胞活化活化（一）（一）T T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号（二）（二）T T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号（三）（三）CKCK促进促进T T细胞充分活化细胞充分活化场所场所：周围免疫器官。：周围免疫器官。双信号双信号T细胞活化的信号要求：双信号细胞活化的信号要求：双信号抗原刺激信号抗原刺激信号协同刺激信号协同刺激信号（一）（一）T T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号:抗原信号抗原信号但只有信号但只有信号1 1不足以诱导不足以诱导T T细胞的活化、增殖和分化。细胞的活化、增殖和分化。若若TCRTCR与与MHC/MHC/抗原肽发生抗原肽发生高亲和力高亲和力结合，则结合，则T T细胞将获得活化细胞将获得活化的的第一信号第一信号，CD3CD3转导信号。转导信号。T T细胞活化的第二信号：细胞活化的第二信号：协同刺激信号协同刺激信号信号信号1 1和信号和信号2 2是是T T细胞增殖分化成效应细胞所细胞增殖分化成效应细胞所必需必需的的APCAPC和和T T细胞表面的多种黏附分子对结合细胞表面的多种黏附分子对结合B7-CD28ICAM-1或或2/LFA-1LFA-3/CD2T T细胞活化的细胞活化的“双信号模型双信号模型”T T细胞活化的细胞活化的“双信号模型双信号模型”（三）（三）CKCK促进促进T T细胞充分活化细胞充分活化（仅有双信号还不行（仅有双信号还不行,还需要还需要CKCK）其中其中IL-2IL-2是参与是参与T T细胞增殖和分化的最重要细胞因子细胞增殖和分化的最重要细胞因子静息静息静息静息T T T T细胞表细胞表细胞表细胞表达低亲和力的达低亲和力的达低亲和力的达低亲和力的IL-2RIL-2RIL-2RIL-2R信号信号信号信号1 1 1 1诱导高诱导高诱导高诱导高亲和力的亲和力的亲和力的亲和力的IL-IL-IL-IL-2R2R2R2R产生产生产生产生信号信号信号信号2 2 2 2增加增加增加增加IL-2IL-2IL-2IL-2的转的转的转的转录和表达录和表达录和表达录和表达此外，还有此外，还有此外，还有此外，还有IL-3IL-3IL-3IL-3、4 4 4 4、5 5 5 5、6 6 6 6，IFN-IFN-IFN-IFN-,TGF-,TGF-,TGF-,TGF-,GM-CSF,GM-CSF,GM-CSF,GM-CSF，CTLA-4CTLA-4CTLA-4CTLA-4，FasLFasLFasLFasL，CD40L CD40L CD40L CD40L 等等等等（一）（一）CD4+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化（二）（二）CD8+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化二、二、T细胞细胞增殖和分化增殖和分化增殖方式：有丝分裂增殖方式：有丝分裂重要参与者：重要参与者：IL-21/105-1/104感染决定细胞因子的产生；细胞因子决定感染决定细胞因子的产生；细胞因子决定ThTh细胞的分化细胞的分化（一）（一）CD4CD4+T T细胞的分化细胞的分化Th1Th1和和Th2Th2产生的特征性细胞因子产生的特征性细胞因子促进促进促进促进细胞细胞细胞细胞免免免免疫应答为主疫应答为主疫应答为主疫应答为主促进促进促进促进体液体液体液体液免免免免疫应答为主疫应答为主疫应答为主疫应答为主+IL-2+IL-2+IL-2+IL-2或或或或+IL-12+IL-12+IL-12+IL-12+IL-4+IL-4+IL-4+IL-4或或或或+IL-13+IL-13+IL-13+IL-13（二）（二）CD8CD8+T T细胞的增殖分化细胞的增殖分化细胞因子信号：细胞因子信号：需需ThTh细胞激活细胞激活APCAPC高表达共高表达共刺激分子，刺激分子，CD8+T细胞合细胞合成成IL-2促使自身增殖并分促使自身增殖并分化。化。信号信号1 1：抗原信号正常抗原信号正常信号信号2 2：共刺激信号低共刺激信号低表达或不表达表达或不表达ThTh细胞依赖型细胞依赖型(间接活化间接活化)APCCTLTh2Th1Th细胞非依赖型（直接活化）细胞非依赖型（直接活化）细胞因子信号：细胞因子信号：直接刺激直接刺激CD8+T细胞合成细胞合成IL-2，促，促使使CD8+T增殖并分化成增殖并分化成Tc。无需。无需Th辅助。辅助。信号信号1 1：抗原信号正常抗原信号正常信号信号2 2：共刺激信号共刺激信号高表达高表达三、活化三、活化T细胞的转归细胞的转归初次接触抗原：初次接触抗原：45天内：天内：T细胞扩增近万倍，产生大量细胞扩增近万倍，产生大量TE（效应性（效应性T细胞）和细胞）和Tm（记忆性（记忆性T细胞）；细胞）；清除抗原后，清除抗原后，TE凋亡，凋亡，Tm存活；存活；活化活化T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。再次接触同一抗原：再次接触同一抗原：Tm 迅速活化、增殖，产生快速、强烈、高效迅速活化、增殖，产生快速、强烈、高效 的再次应答。的再次应答。免免 疫疫 后后 天天 数数外周血中抗原特异性外周血中抗原特异性T T细胞的比率细胞的比率感应阶段感应阶段初次免疫初次免疫再次免疫再次免疫1/100001/100001/10001/10001/1001/1000 0T T 细细 胞胞 免免 疫疫 应应 答答 的的 一一 般般 规规 律律免免 疫疫 记记 忆忆 7 7 141428282121424235351 1、处于静息状态处于静息状态2 2、长寿性长寿性 (可以不断更新可以不断更新)3 3、容易激活容易激活(不需要协同刺激分子的辅助不需要协同刺激分子的辅助)，再次遇到抗，再次遇到抗 原时，将迅速进入活化状态并大量增殖，使再次免疫原时，将迅速进入活化状态并大量增殖，使再次免疫 应答更为迅速、强烈而且有效。应答更为迅速、强烈而且有效。4 4、维持免疫记忆维持免疫记忆，长期随血液循环，参与再次免疫应答。，长期随血液循环，参与再次免疫应答。记忆性记忆性 T T 细胞的特点细胞的特点第三节第三节 T T细胞应答的效应及其机制细胞应答的效应及其机制CDCD8 8T T细胞和细胞和CDCD4 4Th1Th1细胞细胞效应效应T细胞的生物学特征细胞的生物学特征*合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素*表达多种表达多种膜分子膜分子 -CD40L提供提供B细胞活化第二信号，并活化细胞活化第二信号，并活化M-FasL杀伤靶细胞；也可抑制杀伤靶细胞；也可抑制T细胞过度活化细胞过度活化-CTLA-4抑制抑制T细胞过度活化细胞过度活化-高表达高表达CD2和和LFA-1增强增强 T细胞与靶细胞的亲和力细胞与靶细胞的亲和力-CD45RA转变为转变为CD45RO 使效应细胞对抗原刺激更敏感使效应细胞对抗原刺激更敏感*发挥效应时不再需要共刺激信号发挥效应时不再需要共刺激信号CTLCTLCTLCTL是免疫应答的主要效应细胞是免疫应答的主要效应细胞是免疫应答的主要效应细胞是免疫应答的主要效应细胞，在抗病毒免疫、抗肿，在抗病毒免疫、抗肿，在抗病毒免疫、抗肿，在抗病毒免疫、抗肿瘤免疫和移植排斥反应中发挥重要作用瘤免疫和移植排斥反应中发挥重要作用瘤免疫和移植排斥反应中发挥重要作用瘤免疫和移植排斥反应中发挥重要作用1 1、CTLCTL的效应及杀伤机制的效应及杀伤机制1 1、TcTc的杀伤作用的杀伤作用的杀伤作用的杀伤作用具有抗原特异性具有抗原特异性具有抗原特异性具有抗原特异性和和和和MHCMHC限制性限制性限制性限制性2 2、杀伤过程的触、杀伤过程的触、杀伤过程的触、杀伤过程的触发需要双识别和发需要双识别和发需要双识别和发需要双识别和双信号及细胞因双信号及细胞因双信号及细胞因双信号及细胞因子信号子信号子信号子信号作用特点作用特点3 3、在杀伤过程中、在杀伤过程中、在杀伤过程中、在杀伤过程中自身不受损伤，可自身不受损伤，可自身不受损伤，可自身不受损伤，可反复连续杀伤。周反复连续杀伤。周反复连续杀伤。周反复连续杀伤。周边正常细胞不被杀边正常细胞不被杀边正常细胞不被杀边正常细胞不被杀伤。伤。伤。伤。CTLCTL的效应机制：细胞裂解、细胞凋亡的效应机制：细胞裂解、细胞凋亡CD8CD8+T TC C细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答可溶性肿瘤或病毒抗原可溶性肿瘤或病毒抗原 APC APC 摄取处理提呈摄取处理提呈TCR/抗抗原原肽肽-HC-I类类分分子复合物子复合物APC/CTL粘粘附附分分子子对（对（CD28-B7）CD4+Th细胞活化细胞活化T活化增殖分化为效应活化增殖分化为效应CTL脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶FasL/Fas靶细胞死亡靶细胞死亡活活化化信信号号活活化化信信号号21分分泌泌细细胞胞因因子子+靶细胞靶细胞或促进或促进APC表表达共刺达共刺激分子激分子2 2、Th1Th1的效应的效应CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答TD抗原抗原APC摄取、处理、提呈抗原摄取、处理、提呈抗原+Th1细胞细胞活化信号活化信号1TCR/肽肽-MHC-II,Th细胞活化增殖分化成细胞活化增殖分化成Th1细胞细胞活化信号活化信号2 B7/CD28协同刺激分子协同刺激分子分泌细胞因子分泌细胞因子活化巨噬细胞活化巨噬细胞静止巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子分泌炎性因子迟发型超敏反应（迟发型超敏反应（DTH）活化活化APC释放释放细胞因子细胞因子趋化、激活淋巴细胞趋化、激活淋巴细胞促进白细胞促进白细胞的血管渗出的血管渗出（1 1）帮助帮助B B细胞活化与产生抗体细胞活化与产生抗体（2 2）促嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞与肥大细胞分化发育）促嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞与肥大细胞分化发育（3 3）IL-4IL-4促进促进B B细胞扩增并向细胞扩增并向IgEIgE、IgG1IgG1、IgG4IgG4转换转换Th2的效应的效应三种效应性三种效应性T T细胞产生的效应细胞产生的效应造成以单个核细胞浸润为主造成以单个核细胞浸润为主造成以单个核细胞浸润为主造成以单个核细胞浸润为主的炎症反应的炎症反应的炎症反应的炎症反应直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞产生抗体产生抗体产生抗体产生抗体细胞免疫应答的基本过程细胞免疫应答的基本过程