细胞能量代谢与疾病.pptx

细胞能量代谢障碍与老化性疾病细胞能量代谢障碍与老化性疾病n n南京鼓楼医院干部保健中心南京鼓楼医院干部保健中心n n 苏爱梅苏爱梅 2011年年ADAn nOutstanding奖得主奖得主Matthias.H.Tschop博士：博士：A Best treatment strategy turned to natures toolkit.n n最好的治疗仍需追本数源，转向自然。利用自最好的治疗仍需追本数源，转向自然。利用自身的信号沟通我们的内脏与大脑其不良反应比身的信号沟通我们的内脏与大脑其不良反应比利用外源型物质治疗少得多。在进化过程中，利用外源型物质治疗少得多。在进化过程中，保持体脂和保持强烈的饥饿感已成为物种生存保持体脂和保持强烈的饥饿感已成为物种生存至关重要的部分。至关重要的部分。正常的细胞能量代谢正常的细胞能量代谢n n三大营养物质的代谢无氧酵解三大营养物质的代谢无氧酵解n n有氧氧化的三羧循环有氧氧化的三羧循环n n细胞呼吸链细胞呼吸链n n线粒体功能线粒体功能n n自由基自由基n n衰老、疾病的机理衰老、疾病的机理n n营养药物：真正的预防措施营养药物：真正的预防措施n n营养补充的危险性与安全性营养补充的危险性与安全性一、三大物质能量代谢的途径一、三大物质能量代谢的途径二、糖无氧酵解二、糖无氧酵解n n总结总结总结总结:葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖C C C C6 6 6 6H H H H12121212O O O O6 6 6 6 +2Pi+2ADP+2NAD+2+2Pi+2ADP+2NAD+2+2Pi+2ADP+2NAD+2+2Pi+2ADP+2NAD+2丙酮酸丙酮酸丙酮酸丙酮酸 +2ATP+2NADH+2H+2H2O2ATP+2NADH+2H+2H2O2ATP+2NADH+2H+2H2O2ATP+2NADH+2H+2H2O。n n 丙酮酸丙酮酸丙酮酸丙酮酸 +NADH+H+-+NADH+H+-+NADH+H+-+NADH+H+-乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶-乳酸乳酸乳酸乳酸（2C2C2C2C3 3 3 3H H H H6 6 6 6O O O O3 3 3 3）+NAD+NAD+NAD+NAD+n n 丙酮酸丙酮酸丙酮酸丙酮酸-丙酮酸脱羧酶丙酮酸脱羧酶丙酮酸脱羧酶丙酮酸脱羧酶-乙醛乙醛乙醛乙醛 乙醛乙醛乙醛乙醛 +NADH+NADH+NADH+NADH+H+-H+-H+-H+-乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶-乙醇乙醇乙醇乙醇 +NAD+NAD+NAD+NAD+n n 丙酮酸丙酮酸丙酮酸丙酮酸1 1 1 1、丙酮酸、丙酮酸、丙酮酸、丙酮酸 +CoASH+NAD+CoASH+NAD+CoASH+NAD+CoASH+NAD+-+-+-+-丙酮酸脱氢丙酮酸脱氢丙酮酸脱氢丙酮酸脱氢酶复合体酶复合体酶复合体酶复合体-乙酰乙酰乙酰乙酰CoA+CO2+NADH+H+CoA+CO2+NADH+H+CoA+CO2+NADH+H+CoA+CO2+NADH+H+n n三种酶：三种酶：三种酶：三种酶：丙酮酸脱氢酶、丙酮酸脱氢酶、丙酮酸脱氢酶、丙酮酸脱氢酶、二氢硫辛酰转乙酰基酶和二氢硫二氢硫辛酰转乙酰基酶和二氢硫二氢硫辛酰转乙酰基酶和二氢硫二氢硫辛酰转乙酰基酶和二氢硫辛酸脱氢酶辛酸脱氢酶辛酸脱氢酶辛酸脱氢酶，6 6 6 6个辅助因子：个辅助因子：个辅助因子：个辅助因子：CoA NAD+CoA NAD+CoA NAD+CoA NAD+，TPPTPPTPPTPP，硫辛酸硫辛酸硫辛酸硫辛酸和和和和FADFADFADFAD，Mg+Mg+Mg+Mg+。还可经乙酰。还可经乙酰。还可经乙酰。还可经乙酰CoACoACoACoA进入进入进入进入TCATCATCATCA，经糖的异生转化为，经糖的异生转化为，经糖的异生转化为，经糖的异生转化为AlaAlaAlaAla。n n 三、柠檬酸Krebs循环（三羧酸循环）三羧酸循环）-TCA三羧酸循环三羧酸循环-生理意义生理意义 1 1 1 1、三羧酸循环是机体获取能量的主要方式三羧酸循环是机体获取能量的主要方式三羧酸循环是机体获取能量的主要方式三羧酸循环是机体获取能量的主要方式。1 1 1 1个分子葡萄个分子葡萄个分子葡萄个分子葡萄糖经无氧酵解仅净生成糖经无氧酵解仅净生成糖经无氧酵解仅净生成糖经无氧酵解仅净生成2 2 2 2个分子个分子个分子个分子ATPATPATPATP，而有氧氧化可净生成，而有氧氧化可净生成，而有氧氧化可净生成，而有氧氧化可净生成32323232个个个个ATP.ATP.ATP.ATP.2 2 2 2、三种主要有机物在体内氧化供能的共同通路。三种主要有机物在体内氧化供能的共同通路。三种主要有机物在体内氧化供能的共同通路。三种主要有机物在体内氧化供能的共同通路。三羧酸三羧酸三羧酸三羧酸循环的起始物乙酰循环的起始物乙酰循环的起始物乙酰循环的起始物乙酰-CoA-CoA-CoA-CoA，不但是糖氧化分解产物，它也可，不但是糖氧化分解产物，它也可，不但是糖氧化分解产物，它也可，不但是糖氧化分解产物，它也可来自脂肪的甘油、脂肪酸和来自蛋白质的某些氨基酸代谢来自脂肪的甘油、脂肪酸和来自蛋白质的某些氨基酸代谢来自脂肪的甘油、脂肪酸和来自蛋白质的某些氨基酸代谢来自脂肪的甘油、脂肪酸和来自蛋白质的某些氨基酸代谢.估计人体内估计人体内估计人体内估计人体内2/32/32/32/3的有机物是通过三羧酸循环而被分解的。的有机物是通过三羧酸循环而被分解的。的有机物是通过三羧酸循环而被分解的。的有机物是通过三羧酸循环而被分解的。3 3 3 3、三羧酸循环是体内三种主要有机物互变的联结机构。三羧酸循环是体内三种主要有机物互变的联结机构。三羧酸循环是体内三种主要有机物互变的联结机构。三羧酸循环是体内三种主要有机物互变的联结机构。因糖和甘油在体内代谢可生成因糖和甘油在体内代谢可生成因糖和甘油在体内代谢可生成因糖和甘油在体内代谢可生成-酮戊二酸及草酰乙酸等酮戊二酸及草酰乙酸等酮戊二酸及草酰乙酸等酮戊二酸及草酰乙酸等三羧酸循环的中间产物，这些中间产物可以转变成为某些三羧酸循环的中间产物，这些中间产物可以转变成为某些三羧酸循环的中间产物，这些中间产物可以转变成为某些三羧酸循环的中间产物，这些中间产物可以转变成为某些氨基酸；而有些氨基酸又可通过不同途径变成氨基酸；而有些氨基酸又可通过不同途径变成氨基酸；而有些氨基酸又可通过不同途径变成氨基酸；而有些氨基酸又可通过不同途径变成-酮戊二酮戊二酮戊二酮戊二酸和草酰乙酸，再经糖异生的途径生成糖或转变成甘油酸和草酰乙酸，再经糖异生的途径生成糖或转变成甘油酸和草酰乙酸，再经糖异生的途径生成糖或转变成甘油酸和草酰乙酸，再经糖异生的途径生成糖或转变成甘油.柠檬酸循环的发现：柠檬酸循环的发现：KrebesKrebes参加了此项工作，并因此获参加了此项工作，并因此获诺贝尔奖诺贝尔奖四、细胞呼吸链在三羧酸循环中，乙酰在三羧酸循环中，乙酰在三羧酸循环中，乙酰在三羧酸循环中，乙酰CoACoACoACoA氧化释放的大部分能量都储存在辅酶氧化释放的大部分能量都储存在辅酶氧化释放的大部分能量都储存在辅酶氧化释放的大部分能量都储存在辅酶NADHNADHNADHNADH和和和和FADH2FADH2FADH2FADH2分子中。细胞利用线粒体内膜中一系列的电子载体分子中。细胞利用线粒体内膜中一系列的电子载体分子中。细胞利用线粒体内膜中一系列的电子载体分子中。细胞利用线粒体内膜中一系列的电子载体:黄素蛋白、细胞黄素蛋白、细胞黄素蛋白、细胞黄素蛋白、细胞色素、铁硫蛋白和色素、铁硫蛋白和色素、铁硫蛋白和色素、铁硫蛋白和辅酶辅酶辅酶辅酶Q Q Q Q(简称复合物简称复合物简称复合物简称复合物I I I I、IIIIIIII、IIIIIIIIIIII、和、和、和、和IV)-IV)-IV)-IV)-呼吸链，伴随呼吸链，伴随呼吸链，伴随呼吸链，伴随着逐步电子传递，将着逐步电子传递，将着逐步电子传递，将着逐步电子传递，将NADHNADHNADHNADH或或或或FADH2FADH2FADH2FADH2进行氧化，逐步收集释放的自由能最后进行氧化，逐步收集释放的自由能最后进行氧化，逐步收集释放的自由能最后进行氧化，逐步收集释放的自由能最后用于用于用于用于ATPATPATPATP的合成，将能量储存在的合成，将能量储存在的合成，将能量储存在的合成，将能量储存在ATPATPATPATP的高能磷酸键的高能磷酸键的高能磷酸键的高能磷酸键,为细胞活动提供能量为细胞活动提供能量为细胞活动提供能量为细胞活动提供能量-氧氧氧氧化磷酸化过程。化磷酸化过程。化磷酸化过程。化磷酸化过程。五、线粒体五、线粒体n n有氧呼吸的主要场所，是细胞的动力工厂，生产能量有氧呼吸的主要场所，是细胞的动力工厂，生产能量有氧呼吸的主要场所，是细胞的动力工厂，生产能量有氧呼吸的主要场所，是细胞的动力工厂，生产能量ATPATPATPATP的地方，线的地方，线的地方，线的地方，线粒体外膜的标记酶为单胺氧化酶，内膜为细胞色素氧化酶和粒体外膜的标记酶为单胺氧化酶，内膜为细胞色素氧化酶和粒体外膜的标记酶为单胺氧化酶，内膜为细胞色素氧化酶和粒体外膜的标记酶为单胺氧化酶，内膜为细胞色素氧化酶和ATPATPATPATP酶、酶、酶、酶、存在的电子传递键，膜间隙为腺苷酸激酶、反应底物以及辅助因子等存在的电子传递键，膜间隙为腺苷酸激酶、反应底物以及辅助因子等存在的电子传递键，膜间隙为腺苷酸激酶、反应底物以及辅助因子等存在的电子传递键，膜间隙为腺苷酸激酶、反应底物以及辅助因子等n n线粒体基质的为苹果酸脱氢酶脂类、蛋白质、核糖体、线粒体基质的为苹果酸脱氢酶脂类、蛋白质、核糖体、线粒体基质的为苹果酸脱氢酶脂类、蛋白质、核糖体、线粒体基质的为苹果酸脱氢酶脂类、蛋白质、核糖体、RNARNARNARNA及及及及DNA DNA DNA DNA 在细胞代谢中起着重要作用在细胞代谢中起着重要作用在细胞代谢中起着重要作用在细胞代谢中起着重要作用 也是电子转移的场所也是电子转移的场所也是电子转移的场所也是电子转移的场所。又是自由基生成的主要又是自由基生成的主要又是自由基生成的主要又是自由基生成的主要来源来源来源来源 又是首要的攻击目标又是首要的攻击目标又是首要的攻击目标又是首要的攻击目标 五、线粒体结构及功能示意图线粒体的形态结构线粒体的形态结构五、线粒体功能测定n n1 1、乳酸盐与丙酮酸盐比值显著升高、乳酸盐与丙酮酸盐比值显著升高、乳酸盐与丙酮酸盐比值显著升高、乳酸盐与丙酮酸盐比值显著升高n n2 2、线粒体、线粒体NADH:O2NADH:O2氧化还原酶活性，氧化还原酶活性，NADHNADH：O2O2氧氧化还原酶活性降低反映呼吸链的总活性化还原酶活性降低反映呼吸链的总活性n n3 3、柠檬酸合酶活性降低，最低、柠檬酸合酶活性降低，最低n n4 4、肌酸激酶。、肌酸激酶。(1)(1)在电刺激引起在电刺激引起C2C12C2C12细胞产生氧化应细胞产生氧化应激，导致细胞线粒体功能的下降中，内源性的激，导致细胞线粒体功能的下降中，内源性的ROSROS会激会激活活NF-BNF-B信号转导通路，且通过信号转导通路，且通过IKK-IKK-的磷酸化这一经的磷酸化这一经典的通路来表达。典的通路来表达。(2)(2)在电刺激强度一定时，在电刺激强度一定时，NF-BNF-B的的活性对电刺激的应答有一定的时相性。活性对电刺激的应答有一定的时相性。(3)NF-B(3)NF-B的表的表达可能上调了达可能上调了C2C12C2C12细胞线粒体内细胞线粒体内MnSODMnSOD的表达，同的表达，同时，时，MnSODMnSOD又反过来进一步活化了又反过来进一步活化了NF-BNF-B通路，形成正通路，形成正向循环，在一定程度上实现了细胞的自我保护。向循环，在一定程度上实现了细胞的自我保护。六、自由基的生成六、自由基的生成非脂性自由基：氧诱发的自由基称为反应性氧自由基非脂性自由基：氧诱发的自由基称为反应性氧自由基非脂性自由基：氧诱发的自由基称为反应性氧自由基非脂性自由基：氧诱发的自由基称为反应性氧自由基ROS-(O2-/ROS-(O2-/H2O2/OHOH）脂性自由基：氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物脂性自由基：氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物脂性自由基：氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物脂性自由基：氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物-烷自由基烷自由基烷自由基烷自由基（L-L-）、烷氧基（）、烷氧基（）、烷氧基（）、烷氧基（LO-LO-）、烷过氧基（）、烷过氧基（）、烷过氧基（）、烷过氧基（LOO-LOO-）超氧化物自由基Superoxide Superoxide RadicalRadical 过氧化氢自由基HydrogenHydrogenPeroxidePeroxide羟自由基HydroxylHydroxylRadicalRadical+e-+e-+e-+e-O2 O2-.H2O2 OH H2O2H+H-,H2OH-六、自由基产生的原因六、自由基产生的原因 n n过量的运动可明显增加自由基的数量。库珀医生在看过几名勤奋的运过量的运动可明显增加自由基的数量。库珀医生在看过几名勤奋的运过量的运动可明显增加自由基的数量。库珀医生在看过几名勤奋的运过量的运动可明显增加自由基的数量。库珀医生在看过几名勤奋的运动员过早的死于心脏病、中风和癌症之后非常关心这一问题。动员过早的死于心脏病、中风和癌症之后非常关心这一问题。动员过早的死于心脏病、中风和癌症之后非常关心这一问题。动员过早的死于心脏病、中风和癌症之后非常关心这一问题。n n空气污染空气污染（臭氧、二氧化碳、二氧化硫和多种碳氢化合物）空气污染空气污染（臭氧、二氧化碳、二氧化硫和多种碳氢化合物）空气污染空气污染（臭氧、二氧化碳、二氧化硫和多种碳氢化合物）空气污染空气污染（臭氧、二氧化碳、二氧化硫和多种碳氢化合物）是导致我们肺部和体内氧化压力的主要原因之一。是哮喘、慢性支气是导致我们肺部和体内氧化压力的主要原因之一。是哮喘、慢性支气是导致我们肺部和体内氧化压力的主要原因之一。是哮喘、慢性支气是导致我们肺部和体内氧化压力的主要原因之一。是哮喘、慢性支气管炎、心脏病，甚至是癌症的致病原因之一。管炎、心脏病，甚至是癌症的致病原因之一。管炎、心脏病，甚至是癌症的致病原因之一。管炎、心脏病，甚至是癌症的致病原因之一。n n吸烟与日益增多的哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺癌和心血管疾病吸烟与日益增多的哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺癌和心血管疾病吸烟与日益增多的哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺癌和心血管疾病吸烟与日益增多的哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺癌和心血管疾病紧密相连。烟雾对我们身体造成的氧化压力。多种毒素使肺部和身体紧密相连。烟雾对我们身体造成的氧化压力。多种毒素使肺部和身体紧密相连。烟雾对我们身体造成的氧化压力。多种毒素使肺部和身体紧密相连。烟雾对我们身体造成的氧化压力。多种毒素使肺部和身体各部分的自由基数量增加。二手烟中的人们患哮喘、肺气肿、心脏病，各部分的自由基数量增加。二手烟中的人们患哮喘、肺气肿、心脏病，各部分的自由基数量增加。二手烟中的人们患哮喘、肺气肿、心脏病，各部分的自由基数量增加。二手烟中的人们患哮喘、肺气肿、心脏病，甚至肺癌的可能性显著增加。甚至肺癌的可能性显著增加。甚至肺癌的可能性显著增加。甚至肺癌的可能性显著增加。n n食物和水源污染甚至连我们的食谱也是不健全的。我们的食物明显地食物和水源污染甚至连我们的食谱也是不健全的。我们的食物明显地食物和水源污染甚至连我们的食谱也是不健全的。我们的食物明显地食物和水源污染甚至连我们的食谱也是不健全的。我们的食物明显地缺乏足够的营养缺乏足够的营养缺乏足够的营养缺乏足够的营养n n阳光紫外线辐射皮肤中的自由基。这些自由基已被证明能够破坏皮肤阳光紫外线辐射皮肤中的自由基。这些自由基已被证明能够破坏皮肤阳光紫外线辐射皮肤中的自由基。这些自由基已被证明能够破坏皮肤阳光紫外线辐射皮肤中的自由基。这些自由基已被证明能够破坏皮肤细胞的细胞的细胞的细胞的DNADNADNADNA，从而导致皮肤癌。快节奏高压力的生活习惯叠加在一起，从而导致皮肤癌。快节奏高压力的生活习惯叠加在一起，从而导致皮肤癌。快节奏高压力的生活习惯叠加在一起，从而导致皮肤癌。快节奏高压力的生活习惯叠加在一起对我们身体施加着压力。对我们身体施加着压力。对我们身体施加着压力。对我们身体施加着压力。n n药物和放射很多药物都能增加体内的氧化压力。化疗和放射疗法的基药物和放射很多药物都能增加体内的氧化压力。化疗和放射疗法的基药物和放射很多药物都能增加体内的氧化压力。化疗和放射疗法的基药物和放射很多药物都能增加体内的氧化压力。化疗和放射疗法的基本原理就是对癌症细胞产生的氧化压力以杀死癌细胞。也会间接地破本原理就是对癌症细胞产生的氧化压力以杀死癌细胞。也会间接地破本原理就是对癌症细胞产生的氧化压力以杀死癌细胞。也会间接地破本原理就是对癌症细胞产生的氧化压力以杀死癌细胞。也会间接地破坏正常细胞。坏正常细胞。坏正常细胞。坏正常细胞。七、衰老的理论七、衰老的理论n n结构损伤理论结构损伤理论结构损伤理论结构损伤理论热量限制理论、自由基理论、分子热量限制理论、自由基理论、分子热量限制理论、自由基理论、分子热量限制理论、自由基理论、分子交联理论（交联理论（交联理论（交联理论（AGEAGES S）、废物累积理论、磨损理论、）、废物累积理论、磨损理论、）、废物累积理论、磨损理论、）、废物累积理论、磨损理论、错误再造理论、错误修复理论、线粒体损伤理论、错误再造理论、错误修复理论、线粒体损伤理论、错误再造理论、错误修复理论、线粒体损伤理论、错误再造理论、错误修复理论、线粒体损伤理论、免疫抑制理论、免疫抑制理论、免疫抑制理论、免疫抑制理论、n n程式化退化理论程式化退化理论程式化退化理论程式化退化理论-基因决定理论、基因决定理论、基因决定理论、基因决定理论、HayflickHayflick理论理论理论理论120120岁、端粒理论（岁、端粒理论（岁、端粒理论（岁、端粒理论（5050次次次次120120岁）、长寿基因岁）、长寿基因岁）、长寿基因岁）、长寿基因理论理论理论理论(5-10(5-10个基因个基因个基因个基因)n n热量限制不够热量限制不够热量限制不够热量限制不够-自由基毒素、废物累积自由基毒素、废物累积自由基毒素、废物累积自由基毒素、废物累积-累积性氧累积性氧累积性氧累积性氧化损伤化损伤化损伤化损伤-错误修复、错误再造错误修复、错误再造错误修复、错误再造错误修复、错误再造-线粒体损伤线粒体损伤线粒体损伤线粒体损伤基因基因基因基因受损受损受损受损-长寿老人抗氧化能力强。长寿老人抗氧化能力强。长寿老人抗氧化能力强。长寿老人抗氧化能力强。七、氧化导致衰老、疾病的机理n n糖尿病患者氧化应激增加糖尿病患者氧化应激增加糖尿病患者氧化应激增加糖尿病患者氧化应激增加n n氧化应激增强：氧化应激标记物增加氧化应激增强：氧化应激标记物增加氧化应激增强：氧化应激标记物增加氧化应激增强：氧化应激标记物增加 脂质过氧化：脂质过氧化：脂质过氧化：脂质过氧化：F2-F2-F2-F2-异前列烷异前列烷异前列烷异前列烷 DNADNADNADNA碱基氧化损伤：碱基氧化损伤：碱基氧化损伤：碱基氧化损伤：8-OHdG8-OHdG8-OHdG8-OHdG（8-8-8-8-羟基脱氧鸟苷）羟基脱氧鸟苷）羟基脱氧鸟苷）羟基脱氧鸟苷）蛋白子损伤：硝基酪氨酸蛋白子损伤：硝基酪氨酸蛋白子损伤：硝基酪氨酸蛋白子损伤：硝基酪氨酸n n抗氧化剂水平下降抗氧化剂水平下降抗氧化剂水平下降抗氧化剂水平下降 Vit E Vit E Vit E Vit E，Vit C Vit C Vit C Vit C，还原型，还原型，还原型，还原型GSHGSHGSHGSHMonnierJAMA.2006;295:1681-MonnierJAMA.2006;295:1681-16871687n n细胞内氧化应激的结局细胞内氧化应激的结局细胞内氧化应激的结局细胞内氧化应激的结局n n过度热量摄入过度热量摄入过度热量摄入过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发增高，引发增高，引发增高，引发氧化应激氧化应激氧化应激氧化应激n n细胞氧化应激细胞氧化应激细胞氧化应激细胞氧化应激功能降低，发生糖尿病功能降低，发生糖尿病功能降低，发生糖尿病功能降低，发生糖尿病n n肌肉、脂肪组织氧化应激肌肉、脂肪组织氧化应激肌肉、脂肪组织氧化应激肌肉、脂肪组织氧化应激胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗n n内皮细胞氧化应激内皮细胞氧化应激内皮细胞氧化应激内皮细胞氧化应激内皮功能失调内皮功能失调内皮功能失调内皮功能失调 动脉粥样硬化，发生动脉粥样硬化，发生动脉粥样硬化，发生动脉粥样硬化，发生心血管疾病心血管疾病心血管疾病心血管疾病n n三者之间的互动加重损害三者之间的互动加重损害三者之间的互动加重损害三者之间的互动加重损害七、氧化导致衰老、疾病的机理Antonio Ceriello，ATVB.2004;24:816营养过剩运动缺乏葡萄糖FFA细胞内超负荷内皮细胞内皮功能障碍细胞胰岛素分泌功能受损肌肉脂肪细胞胰岛素抵抗心血管疾病代谢综合征IGT(餐后高血糖)糖尿病(长期高血糖)Antonio Ceriello,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004;24:816-823.七、氧化导致衰老、疾病的机理七、氧化导致衰老、疾病的机理七、氧化导致衰老、疾病的机理七、氧化导致衰老、疾病的机理-氧化应激氧化应激氧化应激氧化应激-引起引起引起引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤共同土壤共同土壤共同土壤”遗传易感性氧氧化化应应激激统一机制学说：高血糖通过氧化应激激活统一机制学说：高血糖通过氧化应激激活统一机制学说：高血糖通过氧化应激激活统一机制学说：高血糖通过氧化应激激活4 4 4 4条代谢旁条代谢旁条代谢旁条代谢旁 路引起糖尿病并发症路引起糖尿病并发症路引起糖尿病并发症路引起糖尿病并发症Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820Michael Brownlee，Diabetes 2005;54:1615-1625MichaelBrownlee七、氧化导致衰老、疾病的机理七、氧化导致衰老、疾病的机理氧化应激是糖尿病并发症的统一机制氧化应激是糖尿病并发症的统一机制血糖血糖多元醇通路多元醇通路AGE途径途径PKC途径途径己糖胺通路己糖胺通路组织损伤组织损伤(神经元损害神经元损害)氧氧化化应应激激Ceriello and Motz Arterioscler Thromb Vasc Biol.May 20042004七、氧化应激是糖尿病并发症的共同土壤七、氧化应激是糖尿病并发症的共同土壤20042004年年七、氧化应激与糖尿病微血管并发症七、氧化应激与糖尿病微血管并发症七、氧化应激与糖尿病微血管并发症七、氧化应激与糖尿病微血管并发症2006200620062006年年年年Drugs of the Future.Drugs of the Future.2006;2006;2006;2006;31:503-51131:503-511 PKC PKC 血管内皮细胞生长因子内皮型NO合酶内皮素-1血管紧张素II转化生长因子胶原纤维粘连蛋白NADPHROSNa+/K+ATP酶血管通透性新血管生成系膜增生肾小球高滤过轴突变性和脱髓鞘视网膜病变，黄斑水肿肾 病周围神经病变失明肾功能衰竭溃疡溃疡/截肢截肢高血糖 氧化应激氧化应激DF-SX0201P#1DF-SX0201P#1氧化应激氧化应激SODSODVitCVitCGSHGSHVitEVitE超氧化物超氧化物抗氧化抗氧化剂氧化应激氧化应激ALA自由基自由基ROSROSOHH2O2NO 八、营养药物：真正的预防措施抗氧化物质八、营养药物：真正的预防措施抗氧化物质n n抗氧化物质指的是任何能够为自由基释放出一个电子，使其电子能够抗氧化物质指的是任何能够为自由基释放出一个电子，使其电子能够抗氧化物质指的是任何能够为自由基释放出一个电子，使其电子能够抗氧化物质指的是任何能够为自由基释放出一个电子，使其电子能够配对从而中和作用的物质。配对从而中和作用的物质。配对从而中和作用的物质。配对从而中和作用的物质。n n酶类：超氧化物歧化酶（酶类：超氧化物歧化酶（酶类：超氧化物歧化酶（酶类：超氧化物歧化酶（H-H-H-H-）、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶）、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶）、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶）、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶(H2O2)(H2O2)(H2O2)(H2O2)。身体产生三种天然抗氧化酶防御系统。身体产生三种天然抗氧化酶防御系统。身体产生三种天然抗氧化酶防御系统。身体产生三种天然抗氧化酶防御系统n n非酶性部分：非酶性部分：非酶性部分：非酶性部分：VitAVitAVitAVitA、VitCVitCVitCVitC、VitEVitEVitEVitE、GSHGSHGSHGSH、辅酶辅酶辅酶辅酶Q Q Q Q、硫辛酸、硫辛酸、硫辛酸、硫辛酸、类胡萝卜素、类胡萝卜素、类胡萝卜素、类胡萝卜素、生物类黄酮类、硒、镁、铜、锌等微量元素。（需外界饮食补充）生物类黄酮类、硒、镁、铜、锌等微量元素。（需外界饮食补充）生物类黄酮类、硒、镁、铜、锌等微量元素。（需外界饮食补充）生物类黄酮类、硒、镁、铜、锌等微量元素。（需外界饮食补充）n n抗氧化物质协同作战，各负其职。维抗氧化物质协同作战，各负其职。维抗氧化物质协同作战，各负其职。维抗氧化物质协同作战，各负其职。维E E E E是溶脂性的作用于细胞膜的自是溶脂性的作用于细胞膜的自是溶脂性的作用于细胞膜的自是溶脂性的作用于细胞膜的自由基（由基（由基（由基（LPOLPOLPOLPO）、维）、维）、维）、维C C C C是水溶性的，对付细胞外液、血液和血浆中的自由是水溶性的，对付细胞外液、血液和血浆中的自由是水溶性的，对付细胞外液、血液和血浆中的自由是水溶性的，对付细胞外液、血液和血浆中的自由基。与谷胱甘肽协同工作。基。与谷胱甘肽协同工作。基。与谷胱甘肽协同工作。基。与谷胱甘肽协同工作。VEVEVEVE、VCVCVCVC与硒共同增加胡萝卜素的功效。辅与硒共同增加胡萝卜素的功效。辅与硒共同增加胡萝卜素的功效。辅与硒共同增加胡萝卜素的功效。辅酶酶酶酶Q10Q10Q10Q10在线粒体作用，恢复在线粒体作用，恢复在线粒体作用，恢复在线粒体作用，恢复VEVEVEVE活性。硫辛酸可以消灭细胞内外的自由活性。硫辛酸可以消灭细胞内外的自由活性。硫辛酸可以消灭细胞内外的自由活性。硫辛酸可以消灭细胞内外的自由基基基基,使使使使VCVCVCVC和和和和GSHGSHGSHGSH再生。需要充足的抗氧化矿物质，例如铜、锌、锰和硒再生。需要充足的抗氧化矿物质，例如铜、锌、锰和硒再生。需要充足的抗氧化矿物质，例如铜、锌、锰和硒再生。需要充足的抗氧化矿物质，例如铜、锌、锰和硒来完成抗自由基的职责来完成抗自由基的职责来完成抗自由基的职责来完成抗自由基的职责.否则氧化压力仍会发生。还需要一些辅助因否则氧化压力仍会发生。还需要一些辅助因否则氧化压力仍会发生。还需要一些辅助因否则氧化压力仍会发生。还需要一些辅助因子来与酶联合产生化学反应。主要是指子来与酶联合产生化学反应。主要是指子来与酶联合产生化学反应。主要是指子来与酶联合产生化学反应。主要是指B B B B族辅助因子（族辅助因子（族辅助因子（族辅助因子（叶酸叶酸叶酸叶酸、维生素、维生素、维生素、维生素B1B1B1B1、B2B2B2B2、B6B6B6B6和和和和B12B12B12B12）。）。）。）。八、营养药物：真正的预防措施八、营养药物：真正的预防措施抗氧化物质抗氧化物质-谷胱甘肽（古拉丁）谷胱甘肽（古拉丁）n n细胞内谷胱甘肽严重消耗导致编程性细胞死亡。细胞内谷胱甘肽严重消耗导致编程性细胞死亡。细胞内谷胱甘肽严重消耗导致编程性细胞死亡。细胞内谷胱甘肽严重消耗导致编程性细胞死亡。n n谷胱甘肽过氧化物酶除去谷胱甘肽过氧化物酶除去谷胱甘肽过氧化物酶除去谷胱甘肽过氧化物酶除去H H H H2 2 2 2O O O O2 2 2 2，保护线粒体内外不，保护线粒体内外不，保护线粒体内外不，保护线粒体内外不受自由基攻击。受自由基攻击。受自由基攻击。受自由基攻击。n n再生其它抗氧化剂：再生其它抗氧化剂：再生其它抗氧化剂：再生其它抗氧化剂：VAVAVAVA、VEVEVEVE、类胡萝卜素、类胡萝卜素、类胡萝卜素、类胡萝卜素n n组成抗氧化剂供应站：谷胱甘肽可保存组成抗氧化剂供应站：谷胱甘肽可保存组成抗氧化剂供应站：谷胱甘肽可保存组成抗氧化剂供应站：谷胱甘肽可保存VCVCVCVC，VCVCVCVC也也也也可储存谷胱甘肽。可储存谷胱甘肽。可储存谷胱甘肽。可储存谷胱甘肽。n n最佳的解毒剂：肝脏中结合毒素排毒。许多肝病、最佳的解毒剂：肝脏中结合毒素排毒。许多肝病、最佳的解毒剂：肝脏中结合毒素排毒。许多肝病、最佳的解毒剂：肝脏中结合毒素排毒。许多肝病、COPDCOPDCOPDCOPD、IPFIPFIPFIPF、多发性硬化症、多发性硬化症、多发性硬化症、多发性硬化症、ADADADAD、PDPDPDPD等体内谷胱甘等体内谷胱甘等体内谷胱甘等体内谷胱甘肽过氧化物酶降低，硒可增加其活性。肽过氧化物酶降低，硒可增加其活性。肽过氧化物酶降低，硒可增加其活性。肽过氧化物酶降低，硒可增加其活性。S-S-S-S-腺苷蛋腺苷蛋腺苷蛋腺苷蛋氨酸氨酸氨酸氨酸增加谷胱甘肽，增加谷胱甘肽，增加谷胱甘肽，增加谷胱甘肽，N N N N乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸600mg/600mg/600mg/600mg/日日日日八、营养药物：真正的预防措施八、营养药物：真正的预防措施高半胱氨酸与高半胱氨酸与B B族维生素族维生素 n n20202020世纪世纪世纪世纪60606060年代末年代末年代末年代末70707070年代初的几期医学杂志上公开凯尔默年代初的几期医学杂志上公开凯尔默年代初的几期医学杂志上公开凯尔默年代初的几期医学杂志上公开凯尔默-迈考利迈考利迈考利迈考利（Kilmer McCullyKilmer McCullyKilmer McCullyKilmer McCully）医生的研究的高半胱氨酸理论。）医生的研究的高半胱氨酸理论。）医生的研究的高半胱氨酸理论。）医生的研究的高半胱氨酸理论。n n 1990199019901990年，哈佛公共卫生学院梅尔年，哈佛公共卫生学院梅尔年，哈佛公共卫生学院梅尔年，哈佛公共卫生学院梅尔-斯坦佛医生斯坦佛医生斯坦佛医生斯坦佛医生,调查的一万五千名内科调查的一万五千名内科调查的一万五千名内科调查的一万五千名内科医生血液中的高半胱氨酸水平发现医生血液中的高半胱氨酸水平发现医生血液中的高半胱氨酸水平发现医生血液中的高半胱氨酸水平发现:轻微的偏高也会直接增加患上心脏轻微的偏高也会直接增加患上心脏轻微的偏高也会直接增加患上心脏轻微的偏高也会直接增加患上心脏疾病的可能性（三倍）。这是显示出高半胱氨酸可能是心脏疾病的一个疾病的可能性（三倍）。这是显示出高半胱氨酸可能是心脏疾病的一个疾病的可能性（三倍）。这是显示出高半胱氨酸可能是心脏疾病的一个疾病的可能性（三倍）。这是显示出高半胱氨酸可能是心脏疾病的一个独立发病原因的第一次大型研究。独立发病原因的第一次大型研究。独立发病原因的第一次大型研究。独立发病原因的第一次大型研究。n n 1995199519951995年年年年2 2 2 2月，雅各布月，雅各布月，雅各布月，雅各布-塞尔赫伯医生也在塞尔赫伯医生也在塞尔赫伯医生也在塞尔赫伯医生也在新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志上发表上发表上发表上发表文章指出高水平的高半胱氨酸可以直接增加颈动脉狭窄的发病率。还指文章指出高水平的高半胱氨酸可以直接增加颈动脉狭窄的发病率。还指文章指出高水平的高半胱氨酸可以直接增加颈动脉狭窄的发病率。还指文章指出高水平的高半胱氨酸可以直接增加颈动脉狭窄的发病率。还指出多数高半胱氨酸水平较高的患者体内往往缺少叶酸、维生素出多数高半胱氨酸水平较高的患者体内往往缺少叶酸、维生素出多数高半胱氨酸水平较高的患者体内往往缺少叶酸、维生素出多数高半胱氨酸水平较高的患者体内往往缺少叶酸、维生素B12B12B12B12和和和和B6B6B6B6。今天，医学证据已经无可辩驳地表明：高半胱氨酸可以协助导致冠心。今天，医学证据已经无可辩驳地表明：高半胱氨酸可以协助导致冠心。今天，医学证据已经无可辩驳地表明：高半胱氨酸可以协助导致冠心。今天，医学证据已经无可辩驳地表明：高半胱氨酸可以协助导致冠心病、中风和周边血管疾病。病、中风和周边血管疾病。病、中风和周边血管疾病。病、中风和周边血管疾病。n n高半胱氨酸是强氧化剂，高半胱氨酸是强氧化剂，高半胱氨酸是强氧化剂，高半胱氨酸是强氧化剂，VB6VB6VB6VB6使其转化为半胱氨酸和牛磺酸，叶酸使其使其转化为半胱氨酸和牛磺酸，叶酸使其使其转化为半胱氨酸和牛磺酸，叶酸使其使其转化为半胱氨酸和牛磺酸，叶酸使其转变为蛋氨酸，转变为蛋氨酸，转变为蛋氨酸，转变为蛋氨酸，VB12VB12VB12VB12是活化叶酸循环代谢的辅酶。老年痴呆抑郁与缺乏是活化叶酸循环代谢的辅酶。老年痴呆抑郁与缺乏是活化叶酸循环代谢的辅酶。老年痴呆抑郁与缺乏是活化叶酸循环代谢的辅酶。老年痴呆抑郁与缺乏VB12VB12VB12VB12有关。补充叶酸必需血中有足够的有关。补充叶酸必需血中有足够的有关。补充叶酸必需血中有足够的有关。补充叶酸必需血中有足够的VB6 VB6 VB6 VB6、VB12VB12VB12VB12，才能更好降低血中，才能更好降低血中，才能更好降低血中，才能更好降低血中高半胱氨酸。（三因素）高半胱氨酸。（三因素）高半胱氨酸。（三因素）高半胱氨酸。（三因素）n n叶酸叶酸叶酸叶酸800800800800微克微克微克微克+VB6 6mg+VB12 18+VB6 6mg+VB12 18+VB6 6mg+VB12 18+VB6 6mg+VB12 18微克微克微克微克+其他维生素微量元素脑血管病死其他维生素微量元素脑血管病死其他维生素微量元素脑血管病死其他维生素微量元素脑血管病死亡减低亡减低亡减低亡减低37%37%37%37%（AMJ EPIDEMLIL.1996;143:658AMJ EPIDEMLIL.1996;143:658AMJ EPIDEMLIL.1996;143:658AMJ EPIDEMLIL.1996;143:658）/叶酸叶酸叶酸叶酸2.5mg+VB6 50mg+2.5mg+VB6 50mg+2.5mg+VB6 50mg+2.5mg+VB6 50mg+VB12 1mg VB12 1mg VB12 1mg VB12 1mg 卒中风险降低卒中风险降低卒中风险降低卒中风险降低25%25%25%25%（stroke.2009;40:1375-72stroke.2009;40:1375-72stroke.2009;40:1375-72stroke.2009;40:1375-72）HOPE-2HOPE-2HOPE-2HOPE-2研究研究研究研究5000500050005000例例例例5 5 5 5年降低年降低年降低年降低CVDCVDCVDCVD死亡死亡死亡死亡-75%H-75%H-75%H-75%H型高血压型高血压型高血压型高血压-正在研究正在研究正在研究正在研究CSPPTCSPPTCSPPTCSPPTn n营养学建议营养学建议营养学建议营养学建议:叶酸叶酸叶酸叶酸400-8004