慢性粒细胞性白血病1.pptx

1武汉科技大学武汉科技大学医学院医学院武钢总医院血液科常伟 2003 By Default!A Free sample background from 慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病(chronicmyeloid(chronicmyeloidleukmia)leukmia)2003 By Default!A Free sample background from 讲授目的和要求1.掌握慢性白血病的临床表现，实验室检查及诊断标准，治疗原则2.熟悉慢性粒细胞白血病Ph染色体和分子生物学标记、临床分期、与类白血病的鉴别要点、2003 By Default!A Free sample background from 讲授主要内容一、概述二、临床表现、实验室检查三、诊断标准四、鉴别诊断五、治疗 2003 By Default!A Free sample background from 一一概述概述1.慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（chronicmyelogenousleukemia,chronicmyelogenousleukemia,CMLCML）是获得性造血干细胞恶性克隆性骨髓增殖性）是获得性造血干细胞恶性克隆性骨髓增殖性）是获得性造血干细胞恶性克隆性骨髓增殖性）是获得性造血干细胞恶性克隆性骨髓增殖性疾病，主要累及髓系。疾病，主要累及髓系。疾病，主要累及髓系。疾病，主要累及髓系。2.中位生存期中位生存期中位生存期中位生存期3535年；大多数患者因急性变而死亡。年；大多数患者因急性变而死亡。年；大多数患者因急性变而死亡。年；大多数患者因急性变而死亡。3.本病患者以中年多见，本病患者以中年多见，本病患者以中年多见，本病患者以中年多见，2020岁以下者少见，男性略多岁以下者少见，男性略多岁以下者少见，男性略多岁以下者少见，男性略多于女性。于女性。于女性。于女性。6 慢性期慢性期 加速期加速期 急变期急变期 TKITKI很好的干预了很好的干预了CMLCML的自然病程，但的自然病程，但5 5年后仍然有约年后仍然有约7 7的患者进展到加速期的患者进展到加速期或急变期或急变期CMLCML的自然病程的自然病程激酶抑制剂（TKI）造血干细胞移植干扰素(偶尔)Druker BJ,Guilhot F,OBrien SG,et al.N Engl J Med.2006;355:2408-2417.2003 By Default!A Free sample background from 1.1临床表现：临床表现：1.1.1起起病病缓缓慢慢，可可表表现现为为乏乏力力、低低热热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进表现。多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进表现。1.1.2当当白白细细胞胞显显著著增增高高时时，可可发发生生“白白细胞淤滞症细胞淤滞症”1.1.3脾脾肿肿大大为为CML的的显显著著特特征征，肝肝脏脏可可轻度肿大。轻度肿大。二二临床表现、病程演变及实验室检查临床表现、病程演变及实验室检查1,慢性期（慢性期（chronicphase，CP）CP（14年）年）AP（几月（几月数年）数年）BP（几月）（几月）2003 By Default!A Free sample background from 1.1.2当当白白细细胞胞显显著著增增高高时时，可可发发生生“白白细细胞胞淤淤滞滞症症”:白白细细胞胞极极度度增增高高时时（200109/L）,表表现现为为呼呼吸吸窘窘迫迫、头头晕晕、语语言言不不清清、中中枢枢神神经经系系统统出出血血、阴阴茎茎异异常常勃勃起起等。等。1.1.3脾脾肿肿大大为为CML的的显显著著特特征征，肝脏可轻度肿大。肝脏可轻度肿大。2003 By Default!A Free sample background from 1,2实验室检查实验室检查1,2,1血象：血象：1,2,1,1白细胞明显增高，常超过白细胞明显增高，常超过20109/L，晚期可达，晚期可达100109/L以以上，上，血片中粒细胞显著增多，可见各血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性、晚幼及杆阶段粒细胞，以中性、晚幼及杆状核粒细胞为主；原始细胞一般状核粒细胞为主；原始细胞一般在在13，不超过，不超过10；2003 By Default!A Free sample background from 1,2实验室检查实验室检查1,2,1,2嗜酸性及嗜碱性粒细胞嗜酸性及嗜碱性粒细胞增多增多1,2,1,3早期早期Hb及及RBC轻度减少，轻度减少，PLT正常或增加，晚期正常或增加，晚期RBC和和PLT减少减少NAP活性减低或活性减低或呈阴性反应呈阴性反应嗜碱晚幼中幼CML血象血象 2003 By Default!A Free sample background from 1,3 骨髓象：1,3,1骨髓呈增生明显至极度活跃，粒：红约骨髓呈增生明显至极度活跃，粒：红约1050:1；1,3,2红细胞系相对减少，幼红细胞和巨核细胞红细胞系相对减少，幼红细胞和巨核细胞早期常增多，晚期减少。早期常增多，晚期减少。2003 By Default!A Free sample background from 1,3,3细胞分类与周围血相似，骨髓片中，可见到各期粒细细胞分类与周围血相似，骨髓片中，可见到各期粒细胞，其中以中、晚幼粒为主，原粒细胞及早幼粒较正常增胞，其中以中、晚幼粒为主，原粒细胞及早幼粒较正常增多，但一般不超过多，但一般不超过510，嗜酸和，嗜酸和(或或)嗜碱性粒细胞增嗜碱性粒细胞增多，多，CML骨髓象骨髓象CML骨髓象骨髓象嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞1,3 骨髓象：2003 By Default!A Free sample background from 1,4,1Ph染色体染色体t(9;22)（q34;q11）9号染色体号染色体长臂上长臂上C-ABL原癌基因移位至原癌基因移位至22号染色体长臂的断裂点集中区号染色体长臂的断裂点集中区（BCR）形成）形成BCR/ABL融合基因。融合基因。其编码的蛋白为其编码的蛋白为P210。P210具有具有增强酪氨酸激酶活性，导致粒细胞增强酪氨酸激酶活性，导致粒细胞转化和增殖。转化和增殖。1,4,2见于见于95以上以上CMLBCR/ABL融合基因1,4细胞遗传学及分子生物学改变细胞遗传学及分子生物学改变 2003 By Default!A Free sample background from 2,1.临床表临床表现：发现：发热、虚弱、体重下降，热、虚弱、体重下降，脾迅速肿大，胸骨和骨骼疼痛，逐渐出现贫脾迅速肿大，胸骨和骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血，血和出血，对原来有效的药物变得失效。对原来有效的药物变得失效。2加速期（加速期（acceleratedphase，AP）:活动期活动期 2003 By Default!A Free sample background from 2,2.实验室检查实验室检查：2,2,1血和血和/或骨髓原始细胞或骨髓原始细胞 10；2,2,2外周血嗜碱性粒细胞外周血嗜碱性粒细胞20；2,2,3不明原因地血小板进行性不明原因地血小板进行性减少或增高减少或增高原始细胞原始细胞CML加速期2加速期（加速期（acceleratedphase，AP）:2003 By Default!A Free sample background from 2,2,4 2,2,4 除除PhPh染色体外又出现其染色体外又出现其他染色体异常如他染色体异常如8 8、双、双PhPh染染色体或色体或1717号染色体长臂的等号染色体长臂的等臂染色体臂染色体ii（17q17q）等等2,2,5 2,2,5 粒粒-单系祖细胞（单系祖细胞（CFU-CFU-GMGM）培养，集簇增加而集落）培养，集簇增加而集落减少。减少。2,2,6 2,2,6 骨髓活检显示胶原纤维骨髓活检显示胶原纤维显著增加。显著增加。46，xx,ph,i(17q)17号染色体长臂等臂922172加速期（加速期（acceleratedphase，AP）:2003 By Default!A Free sample background from 3,1.3,1.临临床床表表现现：为为CMLCML的的终终末末期期，临临床床表表现现与与ALAL类类似似；多多数数病病例例为为急急粒粒变变，占占6060；急淋变占；急淋变占2020；3急变期（急变期（blasticphase，BP）2003 By Default!A Free sample background from 3急变期（急变期（blasticphase，BP）3,2.3,2.实验室检查：实验室检查：3,2.1 3,2.1 外周血中外周血中原粒早幼粒细胞原粒早幼粒细胞3030；3,2.2 3,2.2 骨髓中骨髓中原始细胞原始细胞或原淋幼淋或原单幼单或原淋幼淋或原单幼单2020;3,2.3 3,2.3 骨髓中骨髓中原粒早幼粒细胞原粒早幼粒细胞5050；出现髓外原始细胞浸出现髓外原始细胞浸润。润。CML急粒变急粒变CML急淋变急淋变CML急单变急单变 2003 By Default!A Free sample background from 三三诊断诊断不明原因的持续性白细胞数增高不明原因的持续性白细胞数增高+NAP积分积分偏低或为零分偏低或为零分+典型的血象骨典型的血象骨髓象髓象+脾大脾大+Ph染色染色体阳性体阳性.Ph染色体虽为慢粒白血病标记染色体，但在染色体虽为慢粒白血病标记染色体，但在2%急粒、急粒、5%儿童急淋及儿童急淋及20%成人急淋白血病中成人急淋白血病中也可出现，应注意鉴别。也可出现，应注意鉴别。2003 By Default!A Free sample background from 男性，男性，2828岁，因左上腹肿块进行性肿大就诊。体检：肝肋下岁，因左上腹肿块进行性肿大就诊。体检：肝肋下2cm2cm。脾肋下。脾肋下4cm4cm。血红蛋白。血红蛋白140g/L140g/L，白细胞，白细胞120109/L120109/L，血，血小板小板200109/L200109/L。本例最可能诊断为。本例最可能诊断为 A A肝硬化脾功能亢进肝硬化脾功能亢进 B B急性粒细胞白血病急性粒细胞白血病 C C慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病 D D类白血病反应类白血病反应 E E骨髓纤维化骨髓纤维化 2003 By Default!A Free sample background from 答案：C试题点评：慢性粒细胞白血病以脾肿大为最显著的体征，该病例又有白细胞的增高，故应考虑慢性粒细胞白血病。2003 By Default!A Free sample background from 四四鉴别诊断鉴别诊断1.类白血病反应类白血病反应1，1可找到各自的病因，并随原发病治愈而自行缓解。可找到各自的病因，并随原发病治愈而自行缓解。1，2其脾大常不如其脾大常不如CML显著，显著，1，3骨骨髓髓增增生生程程度度比比较较轻轻，一一般般以以成成熟熟阶阶段段的的中中性性粒粒细细胞胞为为主主，NAP反反应应强强阳阳性性，无无Ph染染色色体体，嗜嗜酸酸性性粒粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。细胞和嗜碱性粒细胞不增多。1，4血小板和血红蛋白量大多正常。血小板和血红蛋白量大多正常。2003 By Default!A Free sample background from 中性粒细胞碱性磷酸酶活性明显增高见于 A慢性粒细胞白血病 B类白血病反应 C急性粒细胞白血病 D急性淋巴细胞白血病 E淋巴瘤 2003 By Default!A Free sample background from 2其他脾肿大性疾病其他脾肿大性疾病血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有原发病的脾功能亢进等均有脾大。但各病均有原发病的临床特点，血象及骨髓象无临床特点，血象及骨髓象无CML的改变，的改变，Ph染色体阴性等。染色体阴性等。四四鉴别诊断鉴别诊断 2003 By Default!A Free sample background from 3 3 骨髓纤维化骨髓纤维化3,1 3,1 骨髓纤维化病人外周血白细胞数一般少于骨髓纤维化病人外周血白细胞数一般少于CMLCML，且波动不，且波动不大。大。3,2 NAP 3,2 NAP阳性。阳性。3,3 3,3 幼幼RBCRBC持续存在于外周血中，持续存在于外周血中，RBCRBC形态异常，常有泪滴样形态异常，常有泪滴样RBCRBC3,4 3,4 骨髓穿刺往往发生骨髓穿刺往往发生“干抽干抽”，骨髓活检可见纤维化病变。，骨髓活检可见纤维化病变。骨纤血象骨纤血象骨纤活检骨纤活检幼红幼红原始原始四四鉴别诊断鉴别诊断 2003 By Default!A Free sample background from 五五治治疗疗27CML的治疗发展历程的治疗发展历程姑息性治疗治愈性治疗亚砷酸脾照射羟基脲干细胞移植联合化疗-干扰素伊马替尼达沙替尼，尼罗替尼马利兰18651903195319641975198319992005Hehlmann et al.,Lancet,2007 2003 By Default!A Free sample background from 五五治治疗疗（一）紧急处理白细胞淤滞症（一）紧急处理白细胞淤滞症（leukostasis)1)血细胞单采清除血细胞单采清除2)化疗前短期预处理：化疗前短期预处理：口服羟基脲口服羟基脲3)防治高尿酸血症肾病防治高尿酸血症肾病4)防治防治DIC：5)纠正酸中毒、电解质纠正酸中毒、电解质紊乱并发症。紊乱并发症。CS-3000白细胞分离机 2003 By Default!A Free sample background from 五五治治疗疗（二）（二）化学治疗化学治疗1羟基脲（羟基脲（hydroxyurea）1,1为为S期特异性抑制期特异性抑制DNA合成的药物合成的药物1,2特点特点:起效快起效快(2-3天天)，持续时间较短。与烷化剂无交叉耐药性。，持续时间较短。与烷化剂无交叉耐药性。骨髓的抑制作用轻；停药后能较快恢复，但仍需经常检查骨髓的抑制作用轻；停药后能较快恢复，但仍需经常检查血象，以便调整剂量。血象，以便调整剂量。用法：常用剂量为用法：常用剂量为3g/d，每日，每日2次口服。待白细胞减至次口服。待白细胞减至20109/L左右时，剂量减半。降至左右时，剂量减半。降至10109/L时，改为小剂量时，改为小剂量（0.51g/d）维持治疗。）维持治疗。2003 By Default!A Free sample background from 男性，男性，3030岁，全身乏力，低热、伴左上腹肿块半年。岁，全身乏力，低热、伴左上腹肿块半年。肝肋下肝肋下2cm2cm，脾肋下，脾肋下7cm7cm，化验：血红蛋白，化验：血红蛋白80g/L80g/L，白，白细胞细胞140109/L140109/L，血小板，血小板100109/L100109/L，骨髓象原始，骨髓象原始粒细胞粒细胞0.020.02，ph1ph1染色体阳性。正确的治疗为染色体阳性。正确的治疗为 A A大剂量抗生素抗感染大剂量抗生素抗感染 B B脾切除脾切除 C CHOAPHOAP方案化疗方案化疗 D D羟基脲口服羟基脲口服 E EVAPVAP方案化疗方案化疗 2003 By Default!A Free sample background from 答案：D试题点评：脾肿大，骨髓象原始粒细胞10%，ph1染色体阳性支持慢性粒细胞白血病，其化疗应选用羟基脲口服。2003 By Default!A Free sample background from 2白消安（白消安（busulfan，马利兰），马利兰）1)起效慢起效慢(2-3周周)，但持续时间较长，但持续时间较长(2-4周周)。2)初始剂量为初始剂量为46mg/d，口服。，口服。3)还可能促使慢性期提前急变。还可能促使慢性期提前急变。五五治治疗疗 2003 By Default!A Free sample background from 3靛玉红（靛玉红（indirubin）1)从中药中提取的样品。剂量为从中药中提取的样品。剂量为150300mg/d，tid2)疗效与白消安接近，对急变期无效。疗效与白消安接近，对急变期无效。4小剂量阿糖胞苷小剂量阿糖胞苷1530mg/(m2 d)，静滴，静滴，五五治治疗疗 2003 By Default!A Free sample background from （三）（三）-干扰素干扰素（interferon-interferon-,IFN-,IFN-）1.1.机制机制：（1 1）抑制抑制DNADNA多聚酶活性和干扰素调节因子（多聚酶活性和干扰素调节因子（IRFIRF）的基因）的基因表达，表达，从而影响自杀因子从而影响自杀因子 (Fas)(Fas)介导的凋亡；介导的凋亡；（2 2）还可增加）还可增加PhPh阳性细胞阳性细胞 HLAHLA分子的表达，有利于分子的表达，有利于APCAPC和和T T细胞更有效地识别。细胞更有效地识别。五五治治疗疗 2003 By Default!A Free sample background from （三）（三）-干扰素干扰素（interferon-,IFN-）2.用法：用法：剂量为剂量为300500万万U/d，IHorIM，每周，每周37次，次，持续数月至数年不等。持续数月至数年不等。3.疗效：疗效：IFN-能使能使50%70%的患者获血液学的患者获血液学CR；10%26%的患者可获显著细胞遗传学缓解的患者可获显著细胞遗传学缓解。4.常见不良反应：畏寒、发热、疲劳、厌食、恶心、头痛、常见不良反应：畏寒、发热、疲劳、厌食、恶心、头痛、肌肉及骨骼疼痛。部分患者需减量，约肌肉及骨骼疼痛。部分患者需减量，约25%患者因无法患者因无法耐受而停药。耐受而停药。五五治治疗疗 2003 By Default!A Free sample background from （四）甲磺酸伊马替尼（四）甲磺酸伊马替尼（四）甲磺酸伊马替尼（四）甲磺酸伊马替尼（ImatinibImatinib）BCR/ABL融合基因STI5711.机制：酪氨酸激酶抑制剂，降低机制：酪氨酸激酶抑制剂，降低P210蛋白的酪氨酸激酶活性，切蛋白的酪氨酸激酶活性，切断断CML发病主要环节。发病主要环节。2.治疗剂量：治疗剂量：400600mg/d3.疗效：血液学有效率可达疗效：血液学有效率可达98%，4.不良反应：多轻微不良反应：多轻微5.存在问题：价格昂贵存在问题：价格昂贵25500元元/月月维持治疗时间？维持治疗时间？2003 By Default!A Free sample background from allo-HSCT是目前治疗根治是目前治疗根治CML的标准方法，的标准方法，移植应在移植应在CML慢性期缓解后尽早进行；以慢性期缓解后尽早进行；以45岁以下为宜。岁以下为宜。移植成功者，其移植成功者，其35年无病生存率为年无病生存率为60%。移植方式：移植方式：allo-HSCT、autoHSCT、CBT(五五)造血干细胞移植造血干细胞移植 2003 By Default!A Free sample background from (六六)、脾放射和脾切除、脾放射和脾切除目前脾区放射偶用于伴有胀痛的巨脾以缓解症状。曾目前脾区放射偶用于伴有胀痛的巨脾以缓解症状。曾研究脾切除作为治疗方法之一，但脾切除后既对慢性期无研究脾切除作为治疗方法之一，但脾切除后既对慢性期无作用，也不能阻止急性变，更不能延长生存期，故目前多作用，也不能阻止急性变，更不能延长生存期，故目前多已弃用。已弃用。五五治治疗疗39附附:2008NCCN CML 治疗指南治疗指南1 推荐伊马替尼作为CML的一线治疗2 干扰素不再推荐作为CML的首要治疗选择3 删去(2007.NCCN)关于异基因造血干细胞 移植作为CML一线治疗的推荐4 达沙替尼、尼罗替尼作为CML二线治疗策 略40CML慢性期治疗原则(Hehlmann et al.,Blood,2007)1.CML1.CML的早期阶段除了的早期阶段除了普通化疗方案外普通化疗方案外,如果如果经费允许经费允许,可以将伊马可以将伊马替尼作为治疗的一线替尼作为治疗的一线用药用药,将其作为移植的将其作为移植的桥梁桥梁.2.2.对伊马替尼耐药的对伊马替尼耐药的患者患者,可以考虑增大剂可以考虑增大剂量或用第二代激酶抑量或用第二代激酶抑制剂制剂,或进行移植或进行移植41通过第二代TKI药物2030进展期获得CCyR反应的时间一般很短，中位持续时间仅为3个月，最好是作为移植的桥梁42 强调需要早期监测和干预进展强调需要早期监测和干预进展其他的药物，如第三代激酶抑制剂，目前正在研发中，期待治疗急变期其他的药物，如第三代激酶抑制剂，目前正在研发中，期待治疗急变期和耐药的和耐药的CML.CML.但此类药物对但此类药物对CMLCML不是治愈性的，一般作为移植的桥梁不是治愈性的，一般作为移植的桥梁异基因造血干细胞移植加速期 急变期4050仅仅20无病生存 2003 By Default!A Free sample background from 六六预后后 慢粒白血病化疗后中数生存期约慢粒白血病化疗后中数生存期约39-4739-47个月。个月。5 5年生存率年生存率25%-50%25%-50%，个别可生存，个别可生存10-2010-20年。年。与预后有关因素有：与预后有关因素有：脾大小；脾大小；血中原粒细血中原粒细胞数；胞数；嗜碱及嗜酸粒细胞数；嗜碱及嗜酸粒细胞数；有无骨髓有无骨髓纤维化。纤维化。44谢谢 谢谢