慢性肾脏病CKD的定义爱肾医疗.pptx

慢性肾脏病的多靶点干预慢性肾脏病的多靶点干预-肾康注射液在延缓慢性肾脏病进展中的作用肾康注射液在延缓慢性肾脏病进展中的作用解放军总医院肾脏病国家重点学科解放军总医院肾脏病国家重点学科 解放军肾脏病研究所暨重点实验室解放军肾脏病研究所暨重点实验室谢院生内内容容提提要要vCKDCKD（慢性肾脏病）概述（慢性肾脏病）概述vCKDCKD的进展因素及进展机制的进展因素及进展机制vCKDCKD进展的单靶点干预进展的单靶点干预vCKDCKD进展的多靶点干预进展的多靶点干预v肾康注射液的基础研究与临床应用肾康注射液的基础研究与临床应用慢性肾脏病慢性肾脏病(CKD)(CKD)的定义的定义v肾损害肾损害3个月个月血血/尿成分异常尿成分异常影像学检查异常影像学检查异常病理学检查异常病理学检查异常v肾小球滤过率肾小球滤过率60ml/min/1.73m2 3个月。个月。肾脏的结构和功能损害超过肾脏的结构和功能损害超过3 3个月个月NKF.Am J kidney Dis.2002;39:S1-246.NKF.Am J kidney Dis.2002;39:S1-246.肾脏损伤肾脏损伤 肾肾脏脏损损伤伤的的定定义义:病病理理学学检检查查异异常常或或出出现现肾肾脏脏损损伤伤的的指指标标，包括血、尿成分异常或影像学检查异常。包括血、尿成分异常或影像学检查异常。持续蛋白尿是肾脏损伤的主要标志。持续蛋白尿是肾脏损伤的主要标志。3个个时时点点尿尿样样中中有有两两次次白白蛋蛋白白/肌肌酐酐比比值值大大于于30mg/g即即被被认为是异常。认为是异常。Levey AS,et al.Kidney Int.2005;67:2089-2100.慢性肾脏病的分期慢性肾脏病的分期分期分期描述描述肾小球滤过率肾小球滤过率（ml/min/1.73m2）1肾损害，肾小球滤过率正常或增加肾损害，肾小球滤过率正常或增加 902肾损害，肾小球滤过率轻度下降肾损害，肾小球滤过率轻度下降60-893肾小球滤过率中度下降肾小球滤过率中度下降30-594肾小球滤过率重度下降肾小球滤过率重度下降15-295肾衰竭（尿毒症）肾衰竭（尿毒症）15（或透析）（或透析）NKF.Am J kidney Dis.2002;39:S1-246.NKF.Am J kidney Dis.2002;39:S1-246.对慢性肾脏病的认识对慢性肾脏病的认识CKD具具有有患患病病率率高高、合合并并心心脑脑血血管管疾疾病病的的发发生生率率高高、预预后后不不良良、医医疗疗费费用用大大的的特特点点。现现已成为全球性的公共健康问题。已成为全球性的公共健康问题。CKD是常见的、有害的、可以防治的。是常见的、有害的、可以防治的。CKD早期症状少、晚期并发症多。早期症状少、晚期并发症多。Levey AS,et al.Ann Intern Med.2003;139:137-147.慢性肾脏病进展因素分类慢性肾脏病进展因素分类根据是因果关系还是伴随关系分为根据是因果关系还是伴随关系分为：危险因素危险因素（risk factors)：因果关系因果关系危险标志危险标志（risk markers)：伴随关系伴随关系根据是否可以调控或变更分为根据是否可以调控或变更分为：不可控性的因素不可控性的因素（Non-modifiable factors)可控性的因素可控性的因素（Modifiable factors）Meguid El Nahas A,Bello AK.Lancet.2005;365:331-40 不可控性的因素不可控性的因素 不可控性的因素包括遗传、种族、年不可控性的因素包括遗传、种族、年龄和性别等。龄和性别等。老年人、男性、非洲美老年人、男性、非洲美 国人慢性肾脏国人慢性肾脏病患者的进展比较快。病患者的进展比较快。肾脏本身的不可控性的因素包括全球肾脏本身的不可控性的因素包括全球硬化和肾间质纤维化。硬化和肾间质纤维化。Meguid El Nahas A,Bello AK.Lancet.2005;365:331-40 可控性的进展因素可控性的进展因素肾缺血肾缺血肾中毒肾中毒感感 染染妊妊 娠娠高血压高血压Hsu SI,et al.Kidney Int.2000;57:181835.Donadio JV,et al.Nephrol Dial Transplant.2002;17:1197203.Rauta V,et al.Clin Nephrol.2002;58:8594.Bonnet F,et al.Am J Kidney Dis 2001;37:72027.蛋白尿蛋白尿糖、脂等代谢紊乱糖、脂等代谢紊乱不良的生活习惯不良的生活习惯细胞增殖细胞增殖炎细胞浸润炎细胞浸润RAS异常活化异常活化免疫炎症细胞增殖免疫炎症细胞增殖终末期终末期肾病肾病肾脏固有细胞肾脏固有细胞肾脏间质肾脏间质慢性肾脏病的进展机制慢性肾脏病的进展机制间质间质纤维化纤维化肾小球肾小球硬化硬化血管血管病变病变积聚积聚正常正常细胞因子细胞因子化学因子化学因子生长因子生长因子粘附分子粘附分子硬化因子硬化因子凝血纤溶异常活化凝血纤溶异常活化氧化应激及代谢紊乱氧化应激及代谢紊乱致病因素致病因素进展因素进展因素遗传遗传+环境环境肾小管肾小管萎缩萎缩凝血纤溶异常凝血纤溶异常 RAS异常活化异常活化 ECM ECM 积聚积聚 肾小球硬化肾小球硬化 肾小管萎缩肾小管萎缩 间质纤维化间质纤维化 肾血管硬化肾血管硬化 慢性肾脏病慢性肾脏病 免疫炎症细胞增殖免疫炎症细胞增殖氧化应激代谢紊乱氧化应激代谢紊乱1.1.激素激素2.2.免疫抑制剂免疫抑制剂3.3.抗氧化剂抗氧化剂新疗法新疗法2：尿激酶：尿激酶 联合联合ACEI 4.4.抗血小板聚集抗血小板聚集 抗凝促纤溶抗凝促纤溶5.5.ACEI/ARB 6.6.中药复方中药复方 减轻免疫炎症减轻免疫炎症减轻免疫炎症减轻免疫炎症抑制细胞增殖抑制细胞增殖抑制细胞增殖抑制细胞增殖 减轻氧化应激减轻氧化应激减轻氧化应激减轻氧化应激 抗凝促纤溶抗凝促纤溶抗凝促纤溶抗凝促纤溶抑制抑制抑制抑制RASRAS活化活化活化活化调节代谢调节代谢调节代谢调节代谢 通过疾病进展机制指导临床治疗通过疾病进展机制指导临床治疗慢性肾功能不全慢性肾功能不全尿毒症尿毒症减少毒素的产生减少毒素的产生促进毒素的排泄促进毒素的排泄减少并发症的产生减少并发症的产生提高患者生活质量提高患者生活质量ACEI霉酚酸酯治疗慢性肾脏病霉酚酸酯治疗慢性肾脏病l连续连续 3 3 年发表于年发表于 JAmSocNephrol(1999-2001)。l应邀在应邀在3535届美国肾脏病年会进行届美国肾脏病年会进行专题报告。专题报告。炎症反应炎症反应细胞增殖细胞增殖降低蛋白尿 稳定肾功能 012345治疗前治疗前治疗治疗1212周周治疗治疗2424周周时间点蛋白尿（蛋白尿（g/24hg/24h）*#霉酚酸酯霉酚酸酯 强地松强地松IgAIgA肾病霉酚酸酯治疗肾病霉酚酸酯治疗6 6月蛋白尿（月蛋白尿（g/24hg/24h）变化）变化*p0.05p0.05，与治疗前相比；，与治疗前相比；#p0.05#p0.05，与对照组相比，与对照组相比淋巴淋巴细胞细胞有有 效效 率率霉酚酸酯霉酚酸酯霉酚酸酯霉酚酸酯 60.9%60.9%60.9%60.9%泼尼松泼尼松泼尼松泼尼松 88.9%88.9%88.9%88.9%MMF 氯吡格雷治疗慢性肾病，具有抗血小板活化和氯吡格雷治疗慢性肾病，具有抗血小板活化和抗炎的肾保护作用，联合伊贝沙坦效果更好抗炎的肾保护作用，联合伊贝沙坦效果更好SHMNXCLOIRB联合联合肾小球肾小球400倍倍小管间质小管间质2200倍倍慢性肾病慢性肾病纤维化纤维化 肾功不全肾功不全炎症炎症CLOIRR各组尿蛋白的变化各组尿蛋白的变化 ED-1MCP-128RNATu X,Chen X,Xie Y.J ASN.2007Effectsofco-administrationofurokinaseandbenazeprilonsevereIgAnephropathyChenX,QiuQ,TangL,LiuS,CaiG,LiuH,XieY.Nephrol Dial Transplant.2004;19(4):852-7.尿激酶联合苯那普利对重症尿激酶联合苯那普利对重症IgAIgA肾病的影响肾病的影响重症重症IgAIgA肾病肾病 治疗重症治疗重症治疗重症治疗重症IgAIgAIgAIgA肾病肾病肾病肾病 凝血纤溶异常凝血纤溶异常血管紧张血管紧张 素素IIII活化活化 +尿激酶尿激酶ACEI治疗治疗6 6个月和个月和1212个月，两组尿蛋白均较基线水平有个月，两组尿蛋白均较基线水平有所下降，联合用药组比单独用药组下降更明显所下降，联合用药组比单独用药组下降更明显*Comparedwithbaseline,P0.05*Comparedwithbaseline,P0.01#ComparisonbetweenUK+BZgroupandBZ-alonegroup,P0.0544.4%44.4%71.4%71.4%ACEI ACEI 尿激酶+ACEI +ACEI 有有有有 效效效效 率率率率 治疗效果：治疗效果：l减少蛋白尿减少蛋白尿l稳定肾功能稳定肾功能l减轻肾脏病变减轻肾脏病变能否多靶点干预肾脏病的进展？能否多靶点干预肾脏病的进展？肾小球硬化肾小球硬化凝血异常凝血异常RASRAS活化活化细胞细胞-细胞细胞/细胞细胞-基质基质信号转导信号转导/TIMP-1异常异常免疫炎症免疫炎症细胞增殖细胞增殖间质纤维化间质纤维化肾血管硬化肾血管硬化尿毒症尿毒症治疗方法治疗方法慢性肾脏病慢性肾脏病氧化应激氧化应激代谢紊乱代谢紊乱中药的系统性中药的系统性中药有效性的物质基础是其中所含的化学成分中药有效性的物质基础是其中所含的化学成分,也正是这些同类及不同类也正是这些同类及不同类的化学成分相互配合才表现出了四气、五味、归经、升降浮沉、毒性等的化学成分相互配合才表现出了四气、五味、归经、升降浮沉、毒性等药性。组方后药性。组方后,单味药的活性成分重新组合单味药的活性成分重新组合,或生成新的有效物质或生成新的有效物质,或相互或相互协同而增加疗效协同而增加疗效,或相互拮抗而降低疗效或相互拮抗而降低疗效,或减小毒性或减小毒性,或增加毒副作用等或增加毒副作用等等等,从而构成了新的更高一层的系统从而构成了新的更高一层的系统,并在与人体作用时并在与人体作用时,其活性成分与靶其活性成分与靶系统之间发挥强大的系统与系统的作用。系统之间发挥强大的系统与系统的作用。西方人对中医的看法西方人对中医的看法肾康注射液药物组方肾康注射液药物组方大大黄黄红红花花黄黄芪芪丹丹参参成都中医药大学成都中医药大学 叶传惠教授治疗慢性肾功能不全叶传惠教授治疗慢性肾功能不全 处方处方西安嘉惠药业有限公司西安嘉惠药业有限公司 生产生产肾康注射液是在中医理论指导下，根据慢性肾功能不全肾康注射液是在中医理论指导下，根据慢性肾功能不全湿浊血瘀证以邪实为主、标急于本的病机，以祛邪为主、湿浊血瘀证以邪实为主、标急于本的病机，以祛邪为主、标本兼顾为治疗原则进行选药组方，全方由大黄、黄芪、标本兼顾为治疗原则进行选药组方，全方由大黄、黄芪、丹参、红花组成，具有降逆泄浊、益气活血之功效。可丹参、红花组成，具有降逆泄浊、益气活血之功效。可用于各种慢性肾脏病所致的慢性肾功能不全。用于各种慢性肾脏病所致的慢性肾功能不全。肾康注射液的组方依据及功能主治肾康注射液的组方依据及功能主治大黄的药理作用大黄的药理作用影响氮质代谢影响氮质代谢：大黄通腑泄浊作用加强了肠道排泄毒性物质的能力。缓解肾组织的高代谢状态缓解肾组织的高代谢状态：大黄治疗可明显减少氧耗量和糖异生量，降低残余肾的高代谢异常。抑制肾小球系膜细胞增殖抑制肾小球系膜细胞增殖：拮抗生长因子对系膜细胞增殖的兴奋作用，大黄还抑制IL-2的产生间接地加强了它对系膜增殖的抑制。大黄中的鞣质对血管紧张素转换酶有特异性的抑制作用。其他作用其他作用：大黄除上述作用外，对脂质代谢、血液流变学、消炎、免疫调节等方面也有作用。黄芪的药理作用黄芪的药理作用益气升阳、补阳，利尿消肿。益气升阳、补阳，利尿消肿。提高超氧化物歧化酶（提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性，清除氧自）的活性，清除氧自由基的作用。由基的作用。调节细胞能量代谢和机体免疫功能，改善高凝状调节细胞能量代谢和机体免疫功能，改善高凝状态，改善肾功能，从而对肾细胞具有保护作用。态，改善肾功能，从而对肾细胞具有保护作用。减少尿蛋白排出，并可增加血蛋白合成率，降低减少尿蛋白排出，并可增加血蛋白合成率，降低分解率，从而提高血浆蛋白水平分解率，从而提高血浆蛋白水平。丹参的药理作用丹参的药理作用抑制纤维细胞增生。抑制纤维细胞增生。抗氧自由基，改善细胞功能，流通血脉，抗氧自由基，改善细胞功能，流通血脉，改善局部瘀滞状态，改善局部瘀滞状态，改善肾脏血流，防止改善肾脏血流，防止血栓形成。血栓形成。改善毛细血管的通透性，从而有利于利尿改善毛细血管的通透性，从而有利于利尿消肿消肿。红花的药理作用红花的药理作用改善微循环、减轻缺血改善微循环、减轻缺血/再灌注损伤再灌注损伤 降血脂，改善血液粘稠度降血脂，改善血液粘稠度 免疫调节作用免疫调节作用 通过氚标记的胸腺嘧啶核苷通过氚标记的胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)(3H-TdR)掺入法观察，掺入法观察，肾康注射液能抑制脂多糖诱导的人肾小球系膜细胞增殖肾康注射液能抑制脂多糖诱导的人肾小球系膜细胞增殖毛毛 炜，叶传蕙炜，叶传蕙.中国中医药信息杂志中国中医药信息杂志,2001;11(8):40-41,2001;11(8):40-41 基础研究基础研究肾康与苯那普利对人系膜细胞增殖的影响肾康与苯那普利对人系膜细胞增殖的影响郭立中，刘玉宁，叶传蕙郭立中，刘玉宁，叶传蕙等。中国中医药科技，等。中国中医药科技，2000;7(5):287-288肾康注射液对肾小球系膜细胞增殖肾康注射液对肾小球系膜细胞增殖及自分泌及自分泌FNFN的影响的影响肾康注射液（SKI）及其含药血清能抑制体外培养的人肾小球系膜细胞增殖、抑制系膜细胞自分泌纤维连接蛋白。李锋，等。第四军医大学学报。2003;24(5)：433-4350 00.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 44.54.5FNFN含量含量LNLNCoIVCoIVSKISKI组组苯钠普利组苯钠普利组病变组病变组正常组正常组SKISKI减轻肾小管上皮细胞产生细胞外基质减轻肾小管上皮细胞产生细胞外基质FN(纤维连接蛋白）、纤维连接蛋白）、LN(层粘连蛋白层粘连蛋白)、Co(型胶原型胶原)是构成是构成ECMECM的的重要成分，肾康注射液可显著降低肾小管上皮细胞分泌重要成分，肾康注射液可显著降低肾小管上皮细胞分泌ECMECM。赵宗江，陈香美，叶传蕙。北京中医药大学学报赵宗江，陈香美，叶传蕙。北京中医药大学学报,2001；24（1）：）：32-33中国中西医结合肾病杂志，中国中西医结合肾病杂志，2001；2（9）：）：505-507肾康注射液抑制肾小管上皮细胞肾康注射液抑制肾小管上皮细胞TGF-基因表达基因表达空白对照组、LPS 组电泳色带明显比加药组增强,而肾康组随浓度的增加而逐渐变弱,高浓度肾康组几乎无色带显示,说明肾康在基因水平可以抑制TGF-的表达,并且呈浓度依赖关系。赵宗江，陈香美，叶传蕙。中国中西医结合杂志赵宗江，陈香美，叶传蕙。中国中西医结合杂志 2000 2000；20(12):931-93320(12):931-9330 0202040406060808010010012012024h24h72h72h120h120h空白空白大黄大黄SKI肾康注射液抑制糖尿病肾病细胞外基质的合成和分泌肾康注射液抑制糖尿病肾病细胞外基质的合成和分泌王立红，王立红，刘玉宁，刘玉宁，郭立中。中国中医药科技，郭立中。中国中医药科技，2005;12(2):77-78 2005;12(2):77-78 内皮素内皮素ET含量含量0 05050100100150150200200250250300300350350假手术组假手术组对照组对照组苯钠普利组苯钠普利组来适可组来适可组肾康组肾康组肾康注射液降低内皮素水平肾康注射液降低内皮素水平肾康注射液可显著降低肾康注射液可显著降低5/6NX5/6NX大鼠的血浆大鼠的血浆ETET水平；其作用强度优于水平；其作用强度优于苯钠普利组和来适可组。苯钠普利组和来适可组。李锋，叶传蕙。肾康注射液对肾小球系膜细胞自分泌李锋，叶传蕙。肾康注射液对肾小球系膜细胞自分泌1 1、水平的影响。、水平的影响。安徽中医学院学报，安徽中医学院学报，2002000 0；1919(2 2)：42-4442-44脂代谢紊乱脂代谢紊乱过量产生的过量产生的LDL及及OX-LDL,在刺激在刺激MC增增殖及加重细胞殖及加重细胞损伤等方面起损伤等方面起着重要的作用着重要的作用0 00.50.51 11.51.52 2含量（含量（mmol/Lmmol/L）TGTGCHCHLDLLDL肾康注射液改善脂质代谢肾康注射液改善脂质代谢 对照组对照组苯钠普利苯钠普利组组来适可组来适可组肾康组肾康组肾康注射液可改善肾康注射液可改善5/6NX5/6NX大鼠的甘油三酯（大鼠的甘油三酯（TGTG）、胆固醇（）、胆固醇（CHCH）、低密度脂）、低密度脂蛋白（蛋白（LDLLDL）含量，其作用强度与苯钠普利、来适可组无明显差异。）含量，其作用强度与苯钠普利、来适可组无明显差异。赵宗江，陈香美，叶传蕙。赵宗江，陈香美，叶传蕙。中国中医基础医学杂志，中国中医基础医学杂志，20002000；6 6（1010）：）：16-1916-19肾康注射液可减轻5/6肾切除大鼠尿蛋白 赵宗江，陈香美，叶传蕙陈香美，叶传蕙。中国中医基础医学杂志 2000；6（10）：16-19肾康注射液可降低5/6肾切除大鼠血肌酐 赵宗江，陈香美，叶传蕙陈香美，叶传蕙。中国中医基础医学杂志 2000；6（10）：16-19肾康注射液可减轻5/6肾切除大鼠肾损害 赵宗江，陈香美，叶传蕙陈香美，叶传蕙。中国中医基础医学杂志 2000；6（10）：16-19将200 例慢性肾功能衰竭患者随机分为治疗组和对照组。治疗组静脉滴注肾康注射液。治疗28天后总结疗效。黄明，孟爱军.中国中医药信息杂志,2005;12(1):15-16 肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭的临床试验肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭的临床试验-1慢性肾衰患者102例（男53 例,女49 例）;年龄平均(46 17.3)岁,病程平均(11 3.5)年。选择52 例作为治疗组,50例为对照组。张福港，李晓东，卞书森.中国中西医结合肾病杂志,2006;7(7):421-422 572肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭的临床试验肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭的临床试验-2肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭临床试验肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭临床试验-3魏晓娜，魏晓娜，檀金川，檀金川，王月华。陕西中医，王月华。陕西中医，2007；28（12）：）：1600-1602肾康注射液治疗慢性肾衰后肾康注射液治疗慢性肾衰后临床症状全面改善临床症状全面改善0.100.100 0恶心呕吐恶心呕吐 口中粘腻口中粘腻 面色晦暗面色晦暗 身重困倦身重困倦纳呆纳呆腹胀腹胀肌肤甲错肌肤甲错 肢体麻木肢体麻木腰痛腰痛治疗前治疗前治疗后治疗后0.200.200.300.300.400.400.500.500.600.60张某，张某，17岁，女性。岁，女性。血尿、蛋白尿血尿、蛋白尿3年，血肌酐升高年，血肌酐升高2月月入院时：入院时：血压血压150/110mmHg；24小时尿蛋白定量小时尿蛋白定量1.9克，尿潜血克，尿潜血+；血肌酐血肌酐201.3umol/L，白蛋白，白蛋白38.7g/L。肾穿提示为：肾穿提示为：IgA肾病（肾病（Lee氏分级氏分级V级）。级）。肾康注射液治疗慢性肾衰典型病例肾康注射液治疗慢性肾衰典型病例-1加用肾复康注射液治疗加用肾复康注射液治疗2 2周后，复查血肌酐由周后，复查血肌酐由201.3umol/L 201.3umol/L 降至降至180.5umol/L180.5umol/L。病例病例-1治疗经过及治疗后复查结果治疗经过及治疗后复查结果张某，38岁，男性。血尿、蛋白尿5年，血肌酐升高2年2004年血肌酐130umol/L，尿蛋白3;肾穿诊断为“局灶增生硬化性IgA肾病”。入院时入院时：血压160/110mmHg;24小时尿蛋白定量5.44克；血红蛋白94g/L；血白蛋白38.1g/L，肌酐539.1umol/L；超声：左肾10.85.14.9cm，实质厚1.2cm；右肾9.65.04.1cm，实质厚1.1cm，慢性肾实质损害。肾康注射液治疗慢性肾衰典型病例肾康注射液治疗慢性肾衰典型病例-2加用肾康治疗加用肾康治疗2周后，复查血肌酐由周后，复查血肌酐由539.1umol/L降至降至485.6umol/L。病例病例-2治疗经过及治疗后复查结果治疗经过及治疗后复查结果肾康注射液治疗慢性肾脏病小结肾康注射液治疗慢性肾脏病小结中医理论：组方具有中医理论：组方具有化瘀泄浊、扶正固本之功效化瘀泄浊、扶正固本之功效 基础研究：多环节多靶点延缓慢性肾衰进展基础研究：多环节多靶点延缓慢性肾衰进展 抑制系膜细胞增殖抑制系膜细胞增殖抑制细胞外基质的产生和积聚抑制细胞外基质的产生和积聚降低内皮素水平降低内皮素水平纠正脂质代谢紊乱纠正脂质代谢紊乱减轻肾脏病理损害减轻肾脏病理损害临床研究：临床研究：减轻蛋白尿减轻蛋白尿改善氮质血症改善氮质血症缓解肾功能不全的症状缓解肾功能不全的症状可用于慢性肾功能不全的治疗可用于慢性肾功能不全的治疗 谢谢 谢谢