-芳香胺类药物的分析.pptx

芳芳香香胺胺 芳胺类芳胺类 芳烃胺类芳烃胺类对氨基苯甲酸酯类对氨基苯甲酸酯类酰胺类酰胺类苯乙胺类苯乙胺类苯丙胺类ContentsContents芳胺类芳胺类(对氨基苯甲酸酯、酰胺类）对氨基苯甲酸酯、酰胺类）1 苯乙胺类苯乙胺类2药理小贴士药理小贴士药名药名分类分类适应证适应证结构属结构属苯佐卡因苯佐卡因麻醉药与麻醉辅助用药-局麻药创面、溃疡面及痔疮的镇痛对氨基苯甲酸酯类盐酸普鲁卡盐酸普鲁卡因因局麻药手术麻醉（腰麻、四肢）对氨基苯甲酸酯类对乙酰氨基对乙酰氨基酚酚解热镇痛药用于发热，也可用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关节痛以及神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等酰胺类药名药名分类分类适应证适应证结构属结构属醋氨苯砜抗麻风病药砜类抑菌剂用于麻风病的预防以及不能口服砜类药物者酰胺类肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素激素、肾上腺受体激动药心脏骤停、支气管哮喘、过敏性休克，也可治疗荨麻疹苯乙胺类盐酸去氧肾上腺素激素、肾上腺受体激动药防治脊椎麻醉、全身麻醉、应用氯丙嗪等原因引起的低血压，也用于室上性心动过速和散瞳检查等苯乙胺类药理小贴士第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析一、对氨基苯甲酸酯类苯佐卡因(benzocaine)盐酸普鲁卡因(procaine hydrochloride)盐酸氯普鲁卡因(chloroprocaine hydrochloride)盐酸丁卡因(tetracaine hydrochloride).第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析化学性质(FeatureFeature)2.2.水解水解：受光线、热、碱的影响；盐酸丁卡因：受光线、热、碱的影响；盐酸丁卡因BABABABA，其余，其余药物药物PABAPABA3.3.弱碱性弱碱性：叔胺氮原子，生物碱沉淀剂反应，非水溶剂滴定：叔胺氮原子，生物碱沉淀剂反应，非水溶剂滴定4.4.溶解性溶解性：游离碱，油状液体或低熔点固体难溶于水，易溶：游离碱，油状液体或低熔点固体难溶于水，易溶于有机溶剂；盐酸盐白色结晶粉末，具一点的熔点，易溶于于有机溶剂；盐酸盐白色结晶粉末，具一点的熔点，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。水和乙醇，难溶于有机溶剂。1.1.芳伯氨基芳伯氨基：重氮化偶合反应：重氮化偶合反应二、酰胺类第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析对乙酰氨基酚(paracetemol)醋氨苯砜(acedapsone)盐酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)盐酸布比卡因(bupivacaine hydrochloride)paracetamol acedapsone1.1.水解水解芳伯胺基芳伯胺基3.3.对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚三氯化铁反应三氯化铁反应二、酰胺类第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析化学性质(FeatureFeature)2.2.水解产物水解产物(醋酸醋酸)+)+乙醇乙醇/硫酸硫酸醋酸乙酯醋酸乙酯一、重氮化-偶合反应分子中存在分子中存在芳伯胺基芳伯胺基或存在潜在芳伯胺基的药物，或存在潜在芳伯胺基的药物，均可与均可与亚硝酸钠亚硝酸钠发生发生重氮化重氮化反应，生成的重氮盐可反应，生成的重氮盐可与与碱性碱性-萘酚萘酚偶合生成有色的偶合生成有色的偶氮染料偶氮染料。二、二、Identification1.1.芳伯胺基芳伯胺基苯佐卡因苯佐卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺橙黄到猩红色沉淀2.2.潜在芳伯胺基潜在芳伯胺基盐酸或硫酸水解盐酸或硫酸水解红色沉淀二、二、Identification对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚醋氯苯砜醋氯苯砜二、二、Identification二、三氯化铁反应（蓝紫色）三、金属离子反应与铜和钴离子反应与铜和钴离子反应 （具有（具有芳酰胺芳酰胺结构的，如盐酸利多卡因）结构的，如盐酸利多卡因）硫酸铜硫酸铜/碳酸钠试液碳酸钠试液蓝紫色配合物蓝紫色配合物氯仿层显氯仿层显黄色黄色黄色黄色 氯化钴氯化钴/酸性溶液酸性溶液亮绿色细小钴盐沉淀亮绿色细小钴盐沉淀二、二、Identification羟肟酸铁盐反应（具有羟肟酸铁盐反应（具有芳酰胺芳酰胺结构的，如结构的，如盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺）盐酸普鲁卡因胺浓过氧化氢浓过氧化氢/加热至沸加热至沸羟肟酸三氯化铁三氯化铁羟肟酸铁（紫红色）与汞离子反应与汞离子反应对氨基苯甲酸酯类，如苯佐卡因对氨基苯甲酸酯类，如苯佐卡因红色红色红色红色或或或或橙黄色橙黄色橙黄色橙黄色二、二、Identification四、水解产物反应盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因10NaOH溶液溶液白色白色(普鲁卡因普鲁卡因)油状物油状物(普鲁卡因普鲁卡因)蒸气蒸气（二乙氨基乙醇）（二乙氨基乙醇）(使润湿的红色石蕊试纸变蓝)油状物油状物消失消失放冷放冷盐酸酸化盐酸酸化白色白色（对氨基苯甲酸）（对氨基苯甲酸）（能溶于过量的盐酸）（能溶于过量的盐酸）苯佐卡因苯佐卡因二、二、Identification五、制备衍生物测定熔点盐酸布比卡因盐酸布比卡因三硝基苯酚三硝基苯酚三硝基苯酚布比卡因三硝基苯酚布比卡因（mp.194）盐酸丁卡因盐酸丁卡因25硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液5醋酸钠溶液醋酸钠溶液丁卡因硫氰酸盐丁卡因硫氰酸盐（mp.131）六、UV二、二、Identification二、二、Identification七、IR盐酸普鲁卡因 盐酸普鲁卡因胺 波数波数cm-1 波数波数cm-1 酯羰基酯羰基C=O 1692 酯基酯基C-O 1271,1170,1115 二乙胺盐二乙胺盐N-H 2585 2645（略向高波数）（略向高波数）1550（N-H 酰胺酰胺带）带）1280（N-H酰胺酰胺带带）二、二、Identification二、二、Identification二乙胺盐，二乙胺盐，高波数移动高波数移动酯基酯基三、三、Detection of specific impurities一、对乙酰氨基酚1、酸度（1）来源：生产过程引进酸性杂质 贮存过程水解产物醋酸（2）适宜pH为5.5-6.5(本品1的水溶液）偏酸或偏碱易发生水解，从而影响质量。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚三、三、Detection of specific impurities2.乙醇溶液的澄清度与颜色：中间体对氨基酚的有色氧化产物在乙醇中显橙红色或棕色。（比浊，比色）3.有关物质：中间体、副产物及分解产物（例：对氨基酚、对氯乙酰苯胺、O-乙酰基对乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亚胺等）药典规定：以对氯乙酰苯胺为对照品，TLC限度检查。判断：置紫外灯(254nm)下检视，供试品如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更大，更深。三、三、Detection of specific impurities4.对氨基酚乙酰化不完全或贮藏不当引起水解毒性较大并有色泽检查方法：检查方法：取本品取本品1.0g1.0g，加甲醇溶液（，加甲醇溶液（1212）20ml20ml溶解后，溶解后，加加碱性亚硝基铁氰化钠碱性亚硝基铁氰化钠试液试液1ml1ml，摇匀，放置，摇匀，放置30min30min；如显色，；如显色，与对乙酰氨基酚对照品与对乙酰氨基酚对照品1.0g1.0g加对氨基酚加对氨基酚50g50g用同一方法制成的用同一方法制成的对照液比较，不得更深（对照液比较，不得更深（0.005%0.005%）。）。二、盐酸普鲁卡因注射液三、三、Detection of specific impurities黄色黄色限度：水解产物对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸，不得超过1.2%。检查方法：TLC法，对氨基苯甲酸对照品对照，对二甲氨基苯甲醛溶液显色。四、四、AssayAssay容量分析方法 (volumetric analysis)(volumetric analysis)分光光度法(spectrometry)(spectrometry)色谱法(chrometography)(chrometography)亚硝酸钠滴定法(sodium nitrite method)非水溶液滴定法(non-aqueous titrimetry)四、四、AssayAssay注意事项1 1）滴定温度：滴定温度：室温室温10103030。若温度过高，使。若温度过高，使HNO2HNO2逸逸失，并且重氮盐分解。失，并且重氮盐分解。Ar-NNCl Ar-NNCl-+H+H2 2O Ar-OH+NO Ar-OH+N2 2+HCl+HCl2 2）酸度：加入盐酸有利于）酸度：加入盐酸有利于重氮化反应速度加快重氮化反应速度加快重氮盐在酸性液中稳定重氮盐在酸性液中稳定防止偶氮氨基化合物的生成。防止偶氮氨基化合物的生成。3 3）滴定速度：重氮化反应为分子反应，应缓缓加入）滴定速度：重氮化反应为分子反应，应缓缓加入NaNONaNO2 2,不断搅拌。不断搅拌。4 4）滴定管尖端插入液面下）滴定管尖端插入液面下2/32/3处：防止处：防止HNOHNO2 2挥发分解。挥发分解。5 5）加入）加入KBrKBr：加快反应：加快反应6 6）指示终点方法：永停滴定法、外指示剂法）指示终点方法：永停滴定法、外指示剂法(碘化钾碘化钾-淀粉淀粉)四、四、AssayAssay一、亚硝酸钠滴定法(sodium nitrite method)NaNO2 +HCl HNO2+NaClHNO2 +HCl NOCl +H2O（苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、醋氨苯砜）四、四、AssayAssay二、非水滴定法(non-aqueous titrimetry)弱碱性弱碱性高氯酸非水滴高氯酸非水滴高氯酸非水滴高氯酸非水滴定定定定注：滴定前滴加醋酸汞溶液，以除去氢卤酸的干扰注：滴定前滴加醋酸汞溶液，以除去氢卤酸的干扰指示剂：结晶紫指示剂：结晶紫指示剂：萘酚苯甲醇指示剂：萘酚苯甲醇盐酸丁卡因盐酸丁卡因侧链烃胺的叔胺氮侧链烃胺的叔胺氮侧链哌啶环的叔胺氮侧链哌啶环的叔胺氮盐酸布比卡盐酸布比卡因因四、四、AssayAssay三、三、UVUV对乙酰氨基酚在对乙酰氨基酚在257nm257nm波长处有最大吸收，中国药典波长处有最大吸收，中国药典20052005版采版采用百分吸收系数法，测定对乙酰氨基酚的含量。用百分吸收系数法，测定对乙酰氨基酚的含量。例：对乙酰氨基酚、片剂、咀嚼片、注射液、栓剂、胶囊、颗例：对乙酰氨基酚、片剂、咀嚼片、注射液、栓剂、胶囊、颗粒剂粒剂含量测定含量测定】取本品约取本品约40mg40mg，精密称定，置，精密称定，置250ml250ml量瓶中，加量瓶中，加0.4%0.4%氢氧化钠氢氧化钠溶液溶液50ml50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml5ml，至，至100ml100ml量瓶中，加量瓶中，加0.4%0.4%氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液10ml10ml，加水至刻度，摇匀，照，加水至刻度，摇匀，照紫外可见分光广度法（药典紫外可见分光广度法（药典Chp2005Chp2005版附录版附录AA），在），在257nm257nm的波的波长处测定吸光度，按长处测定吸光度，按C C8 8H H9 9NONO2 2的吸收系数（的吸收系数（）为）为715715计算即得。计算即得。第二节第二节 苯乙胺类药物苯乙胺类药物(Phenethylamine)Phenethylamine)一、基本结构与性质 R1 R2 R3 HX肾上腺素肾上腺素(adrenaline)盐酸克伦特罗盐酸克伦特罗(clenbuterol ydrochloride)硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱(ephedrine hydrochloride)弱碱性：弱碱性：l 烃胺基侧链，仲胺氮烃胺基侧链，仲胺氮弱碱性弱碱性。l 游离碱难溶于水，易溶于有机溶游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水剂；其盐可溶于水酚羟基特性：邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色；邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在碱性溶液中更易变色。在碱性溶液中更易变色。*光学活性：手性碳原子，具有旋光性手性碳原子，具有旋光性苯环取代基特性：如盐酸克伦特罗芳伯氨基；：如盐酸克伦特罗芳伯氨基；紫外、红外吸收特性二、二、Identification一、与三氯化铁反应、与甲醛硫酸反应一、与三氯化铁反应、与甲醛硫酸反应药物药物三氯化铁三氯化铁甲醛硫酸甲醛硫酸肾上腺素肾上腺素Adrenaline0.1mol/L0.1mol/L盐酸液中显翠绿盐酸液中显翠绿色，加氨试液显色，加氨试液显紫色紫色，紫紫红色红色红色红色盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素紫色紫色玫瑰红，橙红，玫瑰红，橙红，深棕红深棕红盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素深绿深绿色，滴加新制色，滴加新制5%5%碳酸碳酸氢钠液，显氢钠液，显蓝紫蓝紫色，色，红色红色棕色，暗紫色棕色，暗紫色盐酸多巴胺盐酸多巴胺Dopamine hydrochloride墨绿墨绿色，滴加色，滴加1%1%氨溶液，氨溶液，显显紫红色紫红色二、二、Identification二、氧化反应酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色肾上腺素肾上腺素碘或过氧化氢碘或过氧化氢中性或酸性中性或酸性肾上腺素红肾上腺素红放置放置棕红色多聚体棕红色多聚体棕红色多聚体棕红色多聚体盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素偏酸性条件偏酸性条件碘碘异丙肾上腺素红异丙肾上腺素红硫代硫酸硫代硫酸钠钠淡红色溶液淡红色溶液淡红色溶液淡红色溶液重酒石酸重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺素酒石酸氢钾饱和酒石酸氢钾饱和液液pH 3.56pH 3.56碘试液碘试液放置放置5min5min硫代硫酸钠硫代硫酸钠溶液为无色溶液为无色或仅显或仅显微红色或微红色或淡紫色淡紫色肾上腺素肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素明显的明显的红棕色红棕色或紫色或紫色二、二、Identification三、三、UV和和IR药物药物溶剂溶剂浓度浓度(mg/ml)nm(nm)吸收度吸收度(A)盐酸异丙肾上腺盐酸异丙肾上腺素素水水0.052800.50盐酸多巴胺盐酸多巴胺0.5%硫酸硫酸0.03280盐酸芬氟拉明盐酸芬氟拉明0.1mol/L盐酸盐酸0.25263,270盐酸苯乙双胍盐酸苯乙双胍水水0.012340.60硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇水水0.08274盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱水水0.50251,257,263三、三、Detection of specific impurities一、酮体检查-肾上腺素生产工艺：生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。降解产物降解产物肾上腺素红多聚体三、三、Detection of specific impurities三、三、Detection of specific impurities 药物药物杂质杂质 溶剂溶剂C(mg/mC(mg/ml)l)(nm)(nm)A A肾上腺素肾上腺素 肾上腺酮肾上腺酮HCl(92HCl(92000)000)2.0 2.0 310 3100.050.05盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素 酮体酮体 水水 2.0 2.0 310 3100.200.20盐酸甲氧明盐酸甲氧明 酮胺酮胺 水水 1.5 1.5 347 3470.060.06紫外分光光度法检查酮体的条件及要求四、四、AssayAssay原料药：非水溶液滴定法、溴量法非水溶液滴定法、溴量法制剂：比色法、提取容量法、紫外分光光度法、比色法、提取容量法、紫外分光光度法、高效液相色谱法高效液相色谱法四、四、AssayAssay一、非水溶液滴定法(弱碱性)l 冰醋酸为溶剂冰醋酸为溶剂l 醋酸汞消除氢卤酸的干扰醋酸汞消除氢卤酸的干扰l 结晶紫为指示剂（盐酸甲氧明的指示剂结晶紫为指示剂（盐酸甲氧明的指示剂为萘酚苯甲醇，也可电位法指示终点）为萘酚苯甲醇，也可电位法指示终点）l 若碱性较弱则加醋酐使突跃明显若碱性较弱则加醋酐使突跃明显l 加入醋酐注意防止氨基被乙酰化，所以在冰醋酸加入醋酐注意防止氨基被乙酰化，所以在冰醋酸溶解样品后应放冷后再加醋酐溶解样品后应放冷后再加醋酐例：肾上腺素直接滴定 盐酸多巴胺加醋酸汞消除氢卤酸干扰；二、溴量法四、四、AssayAssay游离溴及碘极易挥散，操作过程中防逸失不能加入太过量的溴液，以防酚羟基氧化或溴化。一般以过量2为宜。平行条件作空白，校正操作中溴及碘挥发。四、四、AssayAssay四、UV和比色法五、HPLC六、体内药物分析(GC-MS)第九章第九章 磺胺类类药物磺胺类类药物 概述概述磺胺类药物是一类治磺胺类药物是一类治疗细菌性感染的合成疗细菌性感染的合成药物，能有效控制细药物，能有效控制细菌性疾病。菌性疾病。用于临床已近用于临床已近50年，年，它具有抗菌谱较广、它具有抗菌谱较广、性质稳定，使用简便、性质稳定，使用简便、生产时不耗用粮食等生产时不耗用粮食等优点。比如磺胺嘧啶、优点。比如磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺异磺胺甲恶唑、磺胺异噁唑等。噁唑等。氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶磺胺嘧啶一、IdentificationIdentification1、芳香第一胺类反应、芳香第一胺类反应N4上的芳伯胺基，酸性条件上的芳伯胺基，酸性条件+亚硝酸钠，亚硝酸钠，重氮化反应，重氮化反应，重氮盐重氮盐+碱性碱性萘酚萘酚=有色沉淀有色沉淀2铜盐反应铜盐反应磺酰胺基的氢活泼磺酰胺基的氢活泼-药物具有酸药物具有酸性性+NaOH=钠盐钠盐+硫酸铜硫酸铜=黄绿色黄绿色沉淀沉淀磺胺嘧啶磺胺嘧啶二、含量测定二、含量测定亚硝酸钠滴定法（原料药及普通制剂）亚硝酸钠滴定法（原料药及普通制剂）酸性介质，酸性介质，0-5度低温度低温+亚硝酸盐亚硝酸盐 重氮化重氮化磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑 一、一、Identification1 1、芳香第一胺类反应、芳香第一胺类反应2 2、铜盐反应、铜盐反应 草绿色沉淀3、IR二、含量测定亚硝酸钠滴定法（同磺胺嘧啶）