新型口服抗凝药将全面取代华法林吗.pptx

LOGO新型口服抗凝药将全面取代华法林吗新型口服抗凝药将全面取代华法林吗？n 国家心血管病中心 n 阜外心血管病医院 心律失常中心牛国栋LOGO2房颤的流行病学回顾房颤是一种新的流行病在发达国家占总人口的11.5（JInternMed，2001）在美国，至2050年，房颤的估计人数Atrial研究提示未来50年房颤将增至560万（2.5倍）MayoClinic基于19802000年在Olmsted地区的房颤增长情况。如果保持目前的增长速度，估计至2050年将达1590万（是2000年的3倍）由于无症状性房颤的存在，上述数据仅是保守估计LOGO房颤是脑卒中的重要风险因子房颤是脑卒中的重要风险因子房颤与缺血性脑卒中的关系房颤与缺血性脑卒中的关系房颤是缺血性脑卒中最重要的危险因素 全美发生的脑卒中14%与房颤有关 Framingham研究（USA）：瓣膜病性房颤脑卒中危险率为17.56%/年非瓣膜性房颤为5.6%/年缺血性脑卒中的危害：致 残 率：44%致 死 率：63%LOGO2024/8/292024/8/29周四周四1515岁岁人口人口（11.211.2亿亿）第六次全国人口普查（2011）缺血性缺血性脑脑卒中卒中（36.836.8万万/年）年）非瓣膜性房非瓣膜性房颤颤(657(657万万)65.25.6/年房房颤颤患者患者(1008(1008万万)0.9我国人群中房颤的危害我国人群中房颤的危害LOGO血栓风险的血栓风险的CHACHA2 2DSDS2 2VAScVASc与与HAS-BLEDHAS-BLED评分评分Congestive heart failure 1Hypertension 1Age 75 2Diabetes mellitus 1Stroke or TIA 2 Vascular disease 1Age 65-74 1Sex category 1评分=0分：低危；阿司匹林评分=1分：中危；阿司匹林/华法林评分2分：高危；华法林Hypertension(SBP160mmHg)1AbnormalLiver/RenalFunction1/2StrokeHistory1BleedingHistoryorPredisposition1LabileINRs1Elderly(Agee;65)1Drugs/AlcoholUsage5HAS-BLED scorenBleeds,nBleeds/100 patients*079891.1311286131.022744141.88318773.7444648.758112.5Any score3071481.56LOGO华法林钢丝上的平衡华法林钢丝上的平衡1921Frank Schofield 牧草中的“抗凝物质”1940Karl Paul Link 分离出双香豆素物质1948Karl Paul Link 首次合成华法林：灭鼠药！1954华法林证实获准用于临床90sAFASAK/BAATAF/CAFA/SPAF/SPINAF/ATRIA荟萃分析结果：抗凝治疗（华法林）使缺血性脑卒中发生率减少68%，病死率下降33%，复合终点事件（脑卒中、周围动脉栓塞、死亡）共降低48%；出血并发症未见明显增多（约0.5%/年）六十年LOGO我国房颤患者中华法林使用情况我国房颤患者中华法林使用情况7An epidemiological study on the prevalence of atrial fibrillation in the Chinese population of mainland China入入选对象：象：n29079中中风比率在房比率在房颤患者中明患者中明显增高增高12.95%vs.2.28%,P 0.001“We found that AF patients received poor treatment(2.7%,warfarin;39.7%,aspirin).“Zhou,Z.andD.Hu.JEpidemiol2008;18(5):209LOGO华法林说明书华法林说明书【批准文号】进口药品注册证号H20050110【中文名称】华法林【生产企业】芬兰奥立安集团奥立安药厂【功能主治】适用于需长期持续抗凝的患者：能防止血栓的形成及发展，用于治疗血栓栓塞性疾病；治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成，并可作心肌梗塞的辅助用药；对曾有血栓栓塞病患者及有术后血栓并发症危险者，可予预防性用药。【化学成份】p化学名称：3-（alpha;-丙酮基苄基）4-羟基香豆素br分子式：Csub19subHsub15subNaOsub4subbr分子量：330.31p【相互作用】华法林钠为香豆素类抗凝血药，对映体S华法林的抗凝作用约为R-华法林的5倍。华法林通过抑制维生素K依赖的凝血因子、及X的合成发挥作用。在治疗剂量下，华法林钠能使相关凝血因子的合成率降低3050、降低凝血因子的生理活性。华法林钠需27日才达到最大药效，这段时间内体循环的凝血因子已经被清除。华法林钠与很多药物有相互作用。华法林钠的吸收或肝肠再循环会被一些药物影响例如消胆胺。华法林钠肝代谢的诱导例如抗癫痫或抗肺痨药物或抑制例如乙酰碘呋或灭滴灵可发生。并需同时考虑停止诱导或抑制时情况。华法林钠可从已与血清蛋白结合中被置换出，增加其自由部分及除非病人有肝功能障碍，由于增加了华法林钠的代谢及排泄，所以使其作用下降。影响血小板及基本止血系统药物阿司匹林、氯吡雷格、噻氯匹定、潘生丁，及大部分非甾体类抗炎药除了克西类会有药效动力学相互作用，使病人倾向于有严重出血并发症。大剂量青霉素，对基本止血系统有相同作用药物，从蛋白合成甾类药物，阿扎丙宗，红霉素及一些头孢类直接降低维生素K依赖凝血因子的合成会增加华法林钠作用。维生素K吸收下降例如腹泻可能增加华法林钠作用。患者没有进食足够含维生素K的食物，需依赖由肠道细菌产生的维生素K2，在这些病人中，很多抗菌素药物会降低维生素K2的合成，使华法林钠作用增加。大量喝酒及同期有肝功能不足会增加华法林钠作用。在强壮水中所含奎宁也可能增加华法林钠作用。华法林钠治疗需短期缓解痛楚，推荐药物或扑息痛或阿片类。华法林钠可增加口服磺胺酰脲类抗糖尿病药物效果。以下药品被报告可改变华法林钠效果：增加华法林的作用：阿司匹林、阿嘌呤醇、乙胺碘呋酮、阿扎丙宗、阿奇霉素、苯扎贝特、羧基尿苷、塞内克西、克拉霉素、水合氯醛、头孢孟多、头孢氨苄、头孢克肟、头孢美唑、头孢哌酮、头孢呋辛脂、甲氰咪胍、左氟沙星、氯苯丁酯、可待因、环磷酰胺、右旋丙氧芬、右旋甲状腺素、地高辛、双硫醒、红霉素、鬼白乙叉甙、降脂异丙酯、非普拉宗、氟康唑、氟尿嘧啶、氟他胺、氟伐他汀、吉非贝齐、格里沙星、消炎痛、流感疫苗、-干扰素、异环磷酰胺、伊曲康唑、酮康唑、洛伐他汀、美托拉宗、氨甲喋呤、灭滴灵、咪康唑及其口服凝胶剂、拉氧头孢、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥美拉唑、羟基保养松、吡氧噻嗪、扑热息痛连续用1至2周后作用会显示，保泰松、吡氧噻嗪、氯胍、苯丙酰苯心安、心得安;奎宁、奎尼丁、罗红霉素、辛伐他汀、磺胺异哑唑、磺胺甲噻二唑、复方磺胺甲基异哑唑、磺胺苯吡嗪、苯磺唑酮、磺氯苯脲、苏灵大、促蛋白合成及促雄激素甾体类激素;三苯氧胺、替加氟、四环素、氯噻苯氧酸、甲苯酰吡酸、荷塞停、曲格列酮、扎鲁司特、维生素A、维生素E。降低华法林的作用：硫唑嘌呤、巴比妥类、卡马西平、利眠宁、氯噻酮、邻氯青霉素、环孢菌素、双氯青霉素、双异丙吡胺、灰黄霉素、异烟肼、乙氧萘青霉素、巯基嘌呤、美沙拉嗪、邻对滴滴涕、苯巴比胺、去氧苯比妥、利福平、罗福克西、丙戌酸钠、安体舒通、氯哌三唑酮、维生素C。部分草药可增加华法林钠效果：例如银杏银杏叶、大蒜作用机制不清楚，当归含香豆素，木瓜作用机制不清楚，或丹参降低华法林钠清除，有的草药可降低华法林钠的作用，例如人参、贯叶连翘。伺时服用贯叶连翘可降低华法林钠作用，这是由于贯叶连翘能诱导代谢酶，所以，凡含贯叶连翘草药都不应与华法林钠同时服用，诱导作用可在贯叶连翘停用后维持2周之长。若患者已正在服用贯叶连翘，检测INR及停用贯叶连翘后严密监测INR，因INR可能上升，华法林钠剂量可能需要调整。华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子，例如凡菜红叶，鳄梨，椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油;合掌瓜、叶虾夷葱、元荽籽、黄瓜皮脱皮黄瓜不是、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、橄榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条详葱、黄豆、黄豆油、茶叶茶不是、绿芜菁或水芹。【不良反应】血管不适普遍1-10%出血罕见0.01-0.1%香豆素坏死，紫趾综合症非常罕见0.01%脉管炎呼吸系统不适非常罕见0.01%气管钙化胃肠道不适普遍1-10%恶心，呕吐，腹泻肝脏及胆管系统不适非常罕见0.01%可逆转肝酶升高，淤胆性肝炎皮肤及附属品非常罕见0.01%可逆转脱发，皮疹生殖系统不适非常罕见0.01%阴茎异常勃起身体整体一般不适非常罕见0.01%过敏反应（经常表现为皮疹）华法林钠治疗普遍报告（1-10%）的不良反应为出血并发症。每年约有8%服用华法林钠患者出现出血，其中，1%被分类为严重（颅内，腹膜后出血引致需住院或输血）及0.25%为致命性。未经治疗高血压尤其会预置病人内置颅内出血。在INR明显高出目标范围会增加出血并发症的可能性，当在INR目标范围内也出血，一般存在其他需进一步检查的伴随疾病。香豆素引起的坏死是罕见的（0.1%）华法林钠并发症。它起初表现为在下肢、臀部或其他部位出现水肿及皮肤变黑，之后，这些损害会变成坏死组织。90%患者为妇女，组织损害在应用华法林钠第三至十周出现，其病理原因为康宁蛋白C和S的相对缺乏。遗传性蛋白C和S缺乏会预置这些并发症。由于这个原因，开始华法林钠治疗需同时用肝素及用小剂量华法林钠。若出现这种并发症，停止华法林钠及继续用肝素直至损害康复或变为瘢痕。紫趾综合症更是非常罕见的华法林钠并发症。患者一般为男性及患有动脉粥样化疾病。华法林钠引起动脉粥样化血块出血引致微小栓塞，导致对称脚趾及脚底紫皮肤损害出现及有灼伤痛楚。华法林钠停用后，这些皮肤损害一般会逐渐消失。【禁忌症】怀孕（详见怀孕及哺乳期妇女用药）出血倾向（威乐布兰德病，血友病，血小板减少及血小板功能病）严重肝功能不全及肝硬化未经治疗或不能控制的高血压最近颅内出血。情况倾向于颅内出血，例如脑动脉瘤。有跌倒倾向中枢神经系统或眼部手术情况倾向于胃肠道或泌尿道出血，例如原有胃肠出血倾向；憩室病或肿瘤传染性心内膜炎（详见注意事项）、心包炎或心包积液痴呆，精神病，酗酒及其他情况病人无法满意的依从剂量指示及无法安全进行抗凝治疗。【产品规格】3毫克*100片【用法用量】口服抗凝治疗目标INR国际标准化比值范围：人造心脏瓣膜患者预防血栓栓塞并发症：INR2.5-3.5其他适应症：INR2.0-3.0成年人：正常体重患者及自然INR低于1.2的患者，在开始三日内每日给予10mg华法林钠治疗。依据治疗第四日测定的INR值按下表所列剂量继续治疗。在开放治疗及有遗传性C蛋白或S蛋白缺乏症患者，推荐开始三日每日给予华法林钠5mg*。依据治疗第四日测定的INR值按下表所列剂量继续治疗。对老年患者，体型较小，自然INR高于1.2，或对患有其他疾病详见注意事项，或正服用其他可影响抗凝治疗效果的的药品患者详见药物相互作用，推荐开始2日每日给予华法林钠5mg*，依据治疗第三日测定的INR数字按以下表所列剂量继续治疗。日期1国际标准化比值（INR）华法林钠每日mg剂量10（5*）210（5*）32.02.0-2.42.5-2.93.0-3.43.5-4.04.010（5*）532.51.5停药1日4-61.41.4-1.92.0-2.42.5-2.93.0-3.94.0-4.54.5107.554.53停药1日，然后1.5mg停药2日，然后1.5mg7-1.1-1.41.5-1.92.0-3.03.1-4.54.5每周华法林钠剂量增加20%增加10%维持剂量降低10%停药直至INR4.5，继续以将降低20%的剂量服用每日测定INR直至治疗水平达到一般由开始起需5-6日。测定INR时隔可延长至每周一次。长期随访测定INR的间隔，依据患者的依从性及临床状况来决定，但目标测定间隔4周。若INR数值存在大幅度波动或病人患有影响肝功能疾病或影响维生素K吸收的疾病，测定INR需少于间隔4周。很多药物可增加或降低华法林钠作用，在随访病人时增加爱新药或停用正在服用的药品时应更频繁测定INR。长期治疗随访，剂量按上述每周华法林钠剂量表调整。剂量调整后，下次INR需在剂量调整后1至2周测定。以后可再延长间隔时间，以4周测定一次为目标。儿童：儿童抗凝治疗的开始及随访需由儿科专业医生执行，按以下表所示调整剂量。治疗第1日，若自然INR介于1.0至1.3起动剂量：口服每公斤体重0.2mg治疗第2至4日，若INR介于1.1-1.31.4-1.92.0-3.03.1-3.53.5维持剂量重复起动剂量50%起动剂量50%起动剂量25%起动剂量停止直至INR3.5，之后，以最后服用剂量50%，重新开始。维持治疗，若INR介于1.1-1.41.5-1.92.0-3.03.1-3.53.5行动（每周剂量）剂量增加20%剂量增加10%不改变剂量下降10%停止直至INR3.5，之后，以最后服用剂量下降20%重新开始。选定手术根据以下进行术前，围术及术后抗凝治疗若需紧急逆转华法林钠抗凝作用，详见药物过量。在手术前1周测定INR。手术前1-5日停止华法林钠。若患者有血栓的高风险，皮下注射治疗剂量的低分子量肝素做预防。测定活化的第X因子Fxa抑制作用来监测肝素作用，直至达到有效治疗水平介于0.3至0.7抗Fxa单位ml。暂停华法林钠治疗，程度按INR值来定。若INR4.0，手术前5日停止华法林钠若INR=3.0至4.0，手术前3日停止华法林钠若INR=2.0至3.0，手术前2日停止华法林钠在手术前傍晚测定INR。若INR1.8,口服或静注0.5至1mg维生素K1在手术当日考虑静滴肝素或给予预防剂量的低分子量肝素。在手术后5至7日，继续皮下注射低分子量肝素，同时重新开始华法林钠治疗在小手术当日傍晚，以正常维持剂量继续华法林钠治疗，及在大手术后病人开始接受静滴营养当日继续华法林钠治疗。【储存方法】遮光，密封，在1525保存【注意事项】性状本品为糖衣片，除去糖衣后显白色药品类别null注意事项（1）老年人或月经期应慎用。（2）严格掌握适应症，在无凝血酶原测定的条件时，切不可滥用本品。（3）个体差异较大，治疗期间应严密观察病情，并依据凝血酶原时间INR值调整用量。治疗期间还应严密观察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血及大便隐血、血尿等，用药期间应避免不必要的手术操作，选期手术者应停药7天，急诊手术者需纠正PTINR值1.6，避免过度劳累和易致损伤的活动。（4）若发生轻度出血，或凝血酶原时间已显著延长至正常的2.5倍以上,应即减量或停药。严重出血可静注维生素Kl1020mg，用以控制出血，必要时可输全血、血浆或凝血酶原复合物。（5）由于本品系间接作用抗凝药，半衰期长，给药57日后疗效才可稳定，因此，维持量足够与否务必观察57天后方能定论。有效期两年患者依从性LOGO凝血瀑布与新药研制凝血瀑布与新药研制TFPI(tifacogin)FondaparinuxIdraparinuxRivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bBetrixabanTAK 442Dabigatran口服口服非肠道途径非肠道途径DX-9065aXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原ATAPC(drotrecogin alfa)sTM(ART-123)AdaptedfromWeitz&Bates,J Thromb Haemost 2007TTP8899LOGO抗凝药物的选择抗凝药物的选择LOGO达比加群（达比加群（Dabigatran）药代动力学前体药：达比加群酯代谢：不通过P450排泄：肾脏（80）胆道（20）肝功能不全时可应用重度肾功能不全禁用药物相互作用：P-GP诱导剂：利福平与抗癫痫药物P-GP抑制剂抗真菌药、免疫抑制剂维拉帕米（分开服用）胺碘酮、奎尼丁（不需调整剂量）LOGO临床研究临床研究1.ConnollySJ,NEnglJMed.2009;1392.PatelMR,NEnglJMed.2011;8833.GrangerCB,NEnglJMed.2011;981LOGO利伐沙班（利伐沙班（Rivaroxban）口服直接Xa抑制剂药代动力学代谢：CYP450、P-gp排泄：尿液（25）粪便（50）可用于中度肝功能不全或中度肾功能不全药物相互作用少禁止联用强效P-gp及CYP3A4抑制剂与诱导剂LOGO临床研究临床研究1.ConnollySJ,NEnglJMed.2009;1392.PatelMR,NEnglJMed.2011;8833.GrangerCB,NEnglJMed.2011;981LOGOApixaban口服直接Xa抑制剂药代动力学代谢：CYP450（1/3）、P-gp排泄：尿液（66）粪便（28）禁用于中重度肝功能不全及重度肾功能不全药物相互作用少禁止联用强效P-gp及CYP3A4抑制剂慎用合用：P-gp及CYP3A4诱导剂LOGO临床研究临床研究1.ConnollySJ,NEnglJMed.2009;1392.PatelMR,NEnglJMed.2011;8833.GrangerCB,NEnglJMed.2011;981LOGO新型抗凝药物与华法林的对比新型抗凝药物与华法林的对比17LOGO结论结论经过60年的华法林使用，终于摆脱了对于抗凝强度被迫持续监测的束缚，进入房颤抗凝的新时代！无需监测抗凝强度尤其颅内出血发生率明显降低！华法林近期也仍将保留一席之地严重肾功能不全瓣膜性心脏病完全有理由预期，华法林被全面取代只是时间问题！LOGO