细菌的感染.pptx

第5章 细菌的感染Infection of Bacteria第一节细菌感染的类型第一节细菌感染的类型感染感染(infection):infection):微生物侵入宿主体内，微生物侵入宿主体内，生长繁殖、释放毒性物质并与宿主防御机生长繁殖、释放毒性物质并与宿主防御机制制相互作用相互作用引起不同程度的病理过程。引起不同程度的病理过程。致病菌(病原菌,pathogen):能使宿主致病的细菌一.感染的来源 n（一）外源性感染（一）外源性感染（exogenous infection）来源于宿主体外病原菌所致的感染。n传染:来自宿主外的微生物，通过一定方式从一宿主传到另一宿主的感染则为传染。病人带菌者：携带有某些致病菌的健康人，传染病恢复期仍排菌者（重要传染源）病畜和带菌动物：人畜共患病（二）（二）内源性感染内源性感染(endogenous infection)(endogenous infection)n来源于宿主体内或体表大多为正常菌群，少数为致病菌。n何为正常菌群？（三）医院感染（三）医院感染:患者在住院期间发生的感染。其感染来源又分：n1.交叉感染n2.自身感染：由病人自己体内正常菌群引起的感染 n3.医源性感染医院感染的致病菌可以是常见致病菌，也可以是条件致病菌。二.细菌传播方式与途径（一）传播方式n按病原体进入的方式分：1直接进入；2间接进入；3媒介方式n按病原体在机体间的传播方式分：1、水平传播：病原生物在人群中不同个体之间的传播。2、垂直传播：存在于母体的病原生物经胎盘或产道由亲代传播给子代的传播（二）感染途径n呼吸道感染 n消化道感染n泌尿生殖道传播n皮肤传播n血液传播n虫媒叮咬传播n接触感染n多途径传播v隐性感染隐性感染v潜伏感染潜伏感染v显性感染显性感染v带菌状态带菌状态三三.细菌性感染的类型细菌性感染的类型急性感染急性感染慢性感染慢性感染局部感染局部感染全身感染全身感染毒血症毒血症内毒素血症内毒素血症菌血症菌血症败血症败血症脓毒血症脓毒血症1.隐性感染inapparent infection 当宿主体的抗感染免疫力较强，或侵入的病菌数量不多、毒力较弱，感染后对机体损害较轻，不出现或出现不明显的临床症状，或称亚临床感染。2.潜伏感染latent infection 当宿主与致病菌在相互作用过程中暂时处于平衡状态时，病菌潜伏在病灶内或某些特殊组织中，一般不出现在血液、分泌物或排泄物中。一旦机体免疫力下降，则潜伏的致病菌大量繁殖，使病复发。结核分枝杆菌3.显性感染apparent infection(传染病)宿主细胞受到不同程度的损害，生理功能发生改变，并出现一系列的临床症状和体征 （1）急性感染（acute infection）（2）慢性感染（chronic infection）（1）局部感染（local infection）（2）全身感染（generalized infection；systemic infection）n菌血症菌血症（bacteremia）：致病菌由局部侵入血流，但未在血流中生长繁殖，只是短暂的一过性通过血循环到达体内适宜部位后再进行繁殖而致病。例如伤寒早期。n败血症败血症（septicemia）：致病菌侵入血流后，在其中大量繁殖并产生毒性产物，引起全身性中毒症状。鼠疫耶氏菌、炭疽芽胞杆菌等。n脓毒血症脓毒血症（pyemia）：化脓性病菌侵入血流后，在其中大量繁殖，并通过血流扩散至宿主体的其他组织或器官，产生新的化脓性病灶。例如金黄色葡萄球菌的脓毒血症，常导致多发性肝脓肿、皮下脓肿和肾脓肿等。n毒毒血血症症（toxemiatoxemia）：致病菌侵入宿主后，只在机体局部生长繁殖，病菌不进入血循环，但其产生的外毒素入血。外毒素经血到达易感的组织和细胞，引起特殊的毒性症状。例如白喉、破伤风等。n内内毒毒素素血血症症（endotoxemiaendotoxemia）:革兰阴性菌侵入血流，并在其中大量繁殖、崩解后释放出大量内毒素；也可由病灶内大量革兰阴性菌死亡、释放的内毒素入血所致。4.4.带菌状态带菌状态 有时致病菌在显性或隐性感染后并未立即消失，在体内继续留存一定时间，与机体免疫力处于相对平衡状态。带菌者（carrier）是重要的传染源1.1.致病性致病性(pathogenicity)(pathogenicity)：病原生物在宿主体内病原生物在宿主体内定居、增殖并引起疾病的性质。是定居、增殖并引起疾病的性质。是质质的概念。的概念。2.2.毒力（毒力（virulencevirulence）：指病原生物致病性的强弱程指病原生物致病性的强弱程度，是度，是量量的概念。包括的概念。包括侵袭力和毒素侵袭力和毒素。常用半数致死量（常用半数致死量（LD50LD50）和半数感染量（）和半数感染量（ID50ID50）衡量。衡量。第二节 细菌的致病机制细菌的致病过程侵入机体并定居于一定组织侵入机体并定居于一定组织适应宿主环境进行繁殖和扩散适应宿主环境进行繁殖和扩散抵抗宿主防御机能抵抗宿主防御机能产生并释放毒素产生并释放毒素一 侵袭力（invasiveness）侵袭力侵袭力：指病原菌能突破宿主皮肤、黏膜生理屏障：指病原菌能突破宿主皮肤、黏膜生理屏障等免疫防御机制，进入机体并在体内定植、繁殖等免疫防御机制，进入机体并在体内定植、繁殖和扩散的能力。和扩散的能力。侵袭力主要包括：荚膜和微荚膜、侵袭性物质和侵袭力主要包括：荚膜和微荚膜、侵袭性物质和黏附素等。黏附素等。1 1 黏附与定植黏附与定植 黏附是引起感染重要条件黏附 细菌表面与细胞表面的配受体相互作用 这些细菌表面物质称黏附因子（adhesive factor）=黏附素（adhesin），如菌毛、菌体成分。AdhesionadhesinadhesinEPITHELIUM EPITHELIUM 上皮细胞上皮细胞上皮细胞上皮细胞receptorreceptorBACTERIUMBACTERIUM黏附与致病性黏附与致病性:抗黏液冲刷抗黏液冲刷,细胞纤毛运动和肠蠕动等清细胞纤毛运动和肠蠕动等清除作用除作用,利于病菌定居利于病菌定居（1 1）菌毛菌毛 黏附有一定选择性，与宿主细黏附有一定选择性，与宿主细胞表面的特殊受体有关。胞表面的特殊受体有关。（2 2）细胞壁成分细胞壁成分/非菌毛黏附物非菌毛黏附物质质 如群链球菌的脂磷壁酸等可如群链球菌的脂磷壁酸等可介导黏附。介导黏附。（3 3）其它）其它 细菌可通过细菌可通过生化反应生化反应使菌黏附使菌黏附到人体细胞或组织，进行定植到人体细胞或组织，进行定植2 2 繁殖和扩散物质繁殖和扩散物质：侵袭性酶、侵袭素3 3 抵抗宿主的防御机制：抵抗宿主的防御机制：抗吞噬作用：荚膜、溶血素、杀白细胞素 抗调理作用：荚膜多糖中的唾液酸、SPA 抗sIgA作用：IgA蛋白酶 细菌生物膜二二 毒素（毒素（toxintoxin）按其来源、性质和作用不同，可分为内、外毒素。1外毒素（exotoxin）概念：是病原菌的合成代谢产物，由G+和部分G-产生并释放到菌体外，化学成分是蛋白质，具有损害易感细胞正常生理功能的毒性作用。（1 1）来源来源 G G+菌（主要来源）菌（主要来源）G G-菌（部分来源）菌（部分来源）（2 2）化学成分、结构化学成分、结构 蛋白质蛋白质 A-BA-B模式模式 A A亚单位亚单位-决定毒性决定毒性 B B亚单位亚单位-结合活性部分，与靶细胞上受结合活性部分，与靶细胞上受体结合（无毒性）。体结合（无毒性）。A A：活性亚单位：活性亚单位B B：结合亚单位：结合亚单位 外毒素分子结构：A-B模式（3 3）特点特点 毒性强毒性强 选择性强选择性强 不稳定不稳定 抗原性强抗原性强类毒素类毒素、抗毒素、抗毒素 （4 4）种类种类n神经毒素 破伤风痉挛毒素、肉毒毒素n细胞毒素 白喉毒素、葡萄球菌表皮剥脱毒素、葡萄球菌毒性休克综合征毒素、A群链球菌致热外毒素n肠毒素 霍乱肠毒素、ETEC肠毒素、产气荚膜梭菌肠毒素、葡萄球菌肠毒素 2内毒素（endotoxin）概念：是概念：是G G-菌细胞壁脂多糖，菌体崩解时释放，性菌细胞壁脂多糖，菌体崩解时释放，性质稳定。质稳定。（1 1）来源来源 G G-菌菌 （2 2）化学成分、结构化学成分、结构 脂多糖脂多糖 包括：包括：脂质脂质A A 核心多糖核心多糖 特异多糖特异多糖 脂蛋白脂蛋白脂多糖脂多糖脂质双层脂质双层形态与结构形态与结构形态与结构形态与结构细细 胞胞 壁壁特殊组分特殊组分：外外膜膜（3 3）特点特点 相对稳定，耐热相对稳定，耐热 有抗原性，但抗体的中和作用较弱。有抗原性，但抗体的中和作用较弱。不能不能类毒素类毒素（4）生物学活性-发热反应-白细胞反应-什瓦茨曼（Shwartzman）现象与弥漫性 血管内凝血（DIC）-内毒素血症与内毒素休克内毒素与外毒素的比较内毒素与外毒素的比较种类外毒素内毒素来源革兰阳性菌及部分革兰阴性菌革兰阴性菌存在部位活菌分泌或细菌溶解后散出细胞壁成分、细菌裂解后释出化学成分蛋白质脂多糖稳定性差、60-80 30分钟破坏好、160 2-4小时破坏毒性作用强、对机体组织器官有选择性，引起特殊临床表现较弱、各种内毒素作用大致相同，引起休克，发热，DIC等抗原性强，能刺激机体形成抗毒素，经甲醛脱毒后能形成类毒素弱，能刺激机体形成抗体，但无中和作用，甲醛处理后不能形成类毒素3 细菌分泌系统与细菌毒力n细菌的分泌系统广泛存在于致病菌中。n目前研究发现细菌有5型分泌系统(-)，负责输送、装配、转运和分泌蛋白质。n研究发现，细菌的毒力因子，包裹粘附因子和分泌毒素都需要分泌和转运。型分泌系统型分泌系统n细菌的分泌系统的发现是近年为细菌致病机制研究细菌的分泌系统的发现是近年为细菌致病机制研究的重要进展，其中的的重要进展，其中的型分泌系统与动植物的许多型分泌系统与动植物的许多革兰氏阴性病原菌的毒力因子的分泌革兰氏阴性病原菌的毒力因子的分泌有关。在病原有关。在病原菌与宿主细胞接触后，这一系统得以启动，具有接菌与宿主细胞接触后，这一系统得以启动，具有接触介导的特征。启动后细菌分泌与毒力有关的多种触介导的特征。启动后细菌分泌与毒力有关的多种蛋白质，与相应的伴侣蛋白结合，从细菌的胞浆直蛋白质，与相应的伴侣蛋白结合，从细菌的胞浆直接进入宿主细胞胞浆，发挥毒性作用。接进入宿主细胞胞浆，发挥毒性作用。n型分泌系统通常由型分泌系统通常由303040kbp40kbp大小的基大小的基因组编码，以毒力岛的形式存在于细菌的因组编码，以毒力岛的形式存在于细菌的大质粒或染色体。大质粒或染色体。nn除除型分泌系统之外，革兰氏阴性菌尚有型分泌系统之外，革兰氏阴性菌尚有I I型、型、型与型与型分泌系统。型分泌系统。nI I型型可将细菌可将细菌分泌物的蛋白质分泌物的蛋白质直接直接从胞浆送达从胞浆送达细胞表面。细胞表面。如大肠杆菌的溶血素。如大肠杆菌的溶血素。n型型则是细菌将蛋白质分泌到周质间隙，经切则是细菌将蛋白质分泌到周质间隙，经切割加工，然后通过微孔蛋白穿越外膜割加工，然后通过微孔蛋白穿越外膜分泌到胞分泌到胞外。外。n型型是是一一种种自自主主运运输输系系统统，其其分分泌泌的的蛋蛋白白质质需需切切割割加加工工，而而后后形形成成一一个个孔孔道道使使自自身身穿穿过过外外膜膜。如如幽幽门门螺螺杆杆菌菌的的CagACagA分分泌泌系系统统就就是是以以这这种种方方式式将将CaCa蛋蛋白白直直接注入宿主细胞。接注入宿主细胞。n 第三节 细菌感染的影响因素一 细菌因素：n(1)细菌的毒力n(2)侵入宿主机体的菌量n(3)侵入部位是否合适 n(4)某些细菌的免疫病理作用二 宿主因素：生理状况 免疫系统功能三 自然环境和社会环境 细菌感染性疾病一直严重威胁着人类细菌感染性疾病一直严重威胁着人类的生存与发展。的生存与发展。细菌的耐药性细菌的耐药性 19世纪末，世纪末，Ehrlich提出寻找一种提出寻找一种“神神奇的子弹奇的子弹”，可以杀死侵入人体内的病，可以杀死侵入人体内的病原菌而不伤害人体组织。原菌而不伤害人体组织。霉菌霉菌抑菌圈抑菌圈金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌青霉素青霉素 1928年，年，Fleming很偶然地发现了青霉很偶然地发现了青霉素。素。1941年，青霉素正式用于临床，细菌年，青霉素正式用于临床，细菌感染性疾病的治疗从此进入抗生素时代。感染性疾病的治疗从此进入抗生素时代。进入进入20世纪世纪80年代，越来越多的细年代，越来越多的细菌产生耐药性，变得愈加难以对付。菌产生耐药性，变得愈加难以对付。细菌耐药性细菌耐药性了解耐药性的现状和产生机制了解耐药性的现状和产生机制 正确地使用抗菌药物正确地使用抗菌药物 研制和开发新型抗感染药物研制和开发新型抗感染药物控制细菌耐药性的产生和扩散控制细菌耐药性的产生和扩散细菌耐药性细菌耐药性一、一、抗生素的杀菌机制抗生素的杀菌机制二、细菌耐药性概念及其危害性二、细菌耐药性概念及其危害性三、临床上常见的耐药菌三、临床上常见的耐药菌四、耐药性产生的生化机制四、耐药性产生的生化机制五、耐药性产生的分子机制五、耐药性产生的分子机制 临床应用的抗菌药物包括临床应用的抗菌药物包括抗生素抗生素和和化学合成抗菌药物。化学合成抗菌药物。一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 抗生素抗生素（antibiotic）：由细菌、真由细菌、真菌、放线菌等产生的抗生物质，菌、放线菌等产生的抗生物质，极微量极微量即能即能选择性选择性杀灭或抑制其它微生物或肿杀灭或抑制其它微生物或肿瘤细胞。瘤细胞。抗菌药物的作用靶位抗菌药物的作用靶位抗菌药物的作用靶位抗菌药物的作用靶位 抗生素的杀菌机制：抗生素的杀菌机制：干扰病原菌的干扰病原菌的代谢过程，包括：代谢过程，包括：阻碍细胞壁的形成阻碍细胞壁的形成 抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成 抑制核酸的合成抑制核酸的合成 影响细胞膜的功能影响细胞膜的功能一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制1、阻碍细胞壁的形成、阻碍细胞壁的形成 一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制大肠杆菌肽聚糖合成过程大肠杆菌肽聚糖合成过程单体的形成单体的形成跨膜转运跨膜转运肽聚糖链的肽聚糖链的组装及三维组装及三维结构的构建结构的构建糖肽类抗生素：糖肽类抗生素：万古霉素、替考拉宁，万古霉素、替考拉宁，与与UDP-胞胞壁酰五肽末端的壁酰五肽末端的D-Ala-D-Ala结合，形成复合物，结合，形成复合物，可能抑制肽聚糖链延伸或肽链交联。可能抑制肽聚糖链延伸或肽链交联。一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制-内酰胺类抗生素：内酰胺类抗生素：能与细菌竞争性抑制参与肽聚能与细菌竞争性抑制参与肽聚糖合成所需的转肽酶、转糖基酶等。糖合成所需的转肽酶、转糖基酶等。一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 1、青霉素类：、青霉素类：天然青霉素、耐酶青天然青霉素、耐酶青霉素霉素(甲氧西林甲氧西林)、广谱青霉素、广谱青霉素(氨苄西林、氨苄西林、阿莫西林阿莫西林)和酰脲类青霉素和酰脲类青霉素(派拉西林派拉西林)。2、头孢菌素类：、头孢菌素类：第一代第一代(头孢拉定头孢拉定)、第二代、第二代(头孢呋辛头孢呋辛)、第三代、第三代(头孢他啶、头孢他啶、头孢曲松头孢曲松)、第四代、第四代(头孢吡肟头孢吡肟)-内酰胺类抗生素的主要种类内酰胺类抗生素的主要种类一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 3、单环、单环-内酰胺类：内酰胺类：氨曲南氨曲南 4、头霉素：、头霉素：头孢西丁、头孢美唑、头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦头孢替坦 5、碳青霉烯类：、碳青霉烯类：亚胺培南、比阿亚胺培南、比阿培南、益他培南培南、益他培南 6、青霉烯类：、青霉烯类：法罗培南法罗培南一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制2、抑制蛋白质的合成、抑制蛋白质的合成 许多抗菌药物能干扰细菌核糖体的功许多抗菌药物能干扰细菌核糖体的功能，抑制蛋白质合成，导致细菌死亡。能，抑制蛋白质合成，导致细菌死亡。一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 （1）氨基糖苷类抗生素：）氨基糖苷类抗生素：链霉素、链霉素、庆大霉素、大观霉素、地贝卡星、奈替庆大霉素、大观霉素、地贝卡星、奈替米星、阿米卡星、阿贝卡星等米星、阿米卡星、阿贝卡星等 （2）四环素类：）四环素类：四环素、大器环四环素、大器环素、甘氨酰环素、替吉环素素、甘氨酰环素、替吉环素 干扰核糖体干扰核糖体30S亚基亚基一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制 （3）大环内酯类抗生素：）大环内酯类抗生素：红霉素、红霉素、克拉霉素、螺旋霉素、酮内脂（泰利霉克拉霉素、螺旋霉素、酮内脂（泰利霉素、素、Cethromycin）等）等（4）林可霉素和克林霉素）林可霉素和克林霉素（5）氯霉素）氯霉素 干扰核糖体干扰核糖体50S亚基亚基（6）奎奴普丁奎奴普丁/达福普汀、利奈唑酮达福普汀、利奈唑酮3、抑制核酸的合成、抑制核酸的合成 新生霉素新生霉素DNA多聚酶多聚酶喹诺酮类（诺氟沙喹诺酮类（诺氟沙星、环丙沙星）星、环丙沙星）DNA解旋酶解旋酶一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制4、影响细胞膜的通透性、影响细胞膜的通透性 一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制多粘菌素的两极性：亲水部分与细胞多粘菌素的两极性：亲水部分与细胞膜蛋白质部分结合，亲脂部分与细胞膜蛋白质部分结合，亲脂部分与细胞膜磷脂结合，使得细胞膜结构解聚，膜磷脂结合，使得细胞膜结构解聚，膜的通透性增加。膜的通透性增加。利福平、利福定、利福平、利福定、利福喷丁、利福布利福喷丁、利福布丁、利福拉吉丁、利福拉吉细菌耐药性细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制二、二、细菌耐药性概念及其危害性细菌耐药性概念及其危害性三、临床上常见的耐药菌三、临床上常见的耐药菌四、耐药性产生的生化机制四、耐药性产生的生化机制五、耐药性产生的分子机制五、耐药性产生的分子机制二、细菌耐药性二、细菌耐药性概念及其危害性概念及其危害性 细菌耐药性细菌耐药性（bacterial drug resistance）病原菌对抗菌药物产生了抵抗病原菌对抗菌药物产生了抵抗力，即由原来力，即由原来敏感敏感（sensitivesensitive，S S）变为变为不不敏感或耐药敏感或耐药（resistantresistant，R R）。敏感敏感耐药耐药 多重耐药性多重耐药性（multiple-drug resistance）细菌同时对多种作用机制不同（或结构完细菌同时对多种作用机制不同（或结构完全各异）的抗菌药物具有耐性。全各异）的抗菌药物具有耐性。结核分枝杆菌同时对异烟肼、利福结核分枝杆菌同时对异烟肼、利福平、链霉素耐药。平、链霉素耐药。二、细菌耐药性二、细菌耐药性概念及其危害性概念及其危害性 今今天天，越越来来越越多多的的细细菌菌产产生生耐耐药药性性，甚甚至至多多重重耐耐药药性性，耐耐药药水水平平越越来来越越高高，细细菌菌耐耐药药性性播播散散迅迅速速，已已成成为为一一个个全全球球性问题。性问题。二、细菌耐药性二、细菌耐药性概念及其危害性概念及其危害性耐药性细菌在世界各地的分布图耐药性细菌在世界各地的分布图耐药性细菌在世界各地的分布图耐药性细菌在世界各地的分布图二、细菌耐药性二、细菌耐药性概念及其危害性概念及其危害性 细菌耐药性的出现，造成现存有效抗细菌耐药性的出现，造成现存有效抗菌药物不断失效，逐步限制着治疗方案的菌药物不断失效，逐步限制着治疗方案的选择。耐药菌感染导致住院时间延长，费选择。耐药菌感染导致住院时间延长，费用增加，医院感染发病率和病死率增高。用增加，医院感染发病率和病死率增高。二、细菌耐药性二、细菌耐药性概念及其危害性概念及其危害性 人人类类已已面面临临“抗抗生生素素耐耐药药性性危危机机”，可可 能能 将将 进进 入入“后后 抗抗 生生 素素 时时 代代（post-antibiotic era）”。二、细菌耐药性二、细菌耐药性概念及其危害性概念及其危害性细菌耐药性细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制二、细菌耐药性概念及其危害性二、细菌耐药性概念及其危害性三、三、临床上常见的耐药菌临床上常见的耐药菌四、耐药性产生的生化机制四、耐药性产生的生化机制五、耐药性产生的分子机制五、耐药性产生的分子机制三、临床上常见耐药菌三、临床上常见耐药菌1、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌 20世纪世纪80年代，耐甲氧西林金黄色葡年代，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌萄球菌（MRSA）感染暴发波及全球。感染暴发波及全球。有的有的MRSA菌株仅万古霉素有效！菌株仅万古霉素有效！2002年，发现万古霉素高度耐药金黄年，发现万古霉素高度耐药金黄色葡萄球菌色葡萄球菌（VRSA）。大肠杆菌大肠杆菌不动杆菌不动杆菌肺炎杆菌肺炎杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌2、革兰阴性杆菌、革兰阴性杆菌三、临床上常见耐药菌三、临床上常见耐药菌 最为重要的是最为重要的是产超广谱产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶（extended spectrum-lactamase,ESBL）菌株。菌株。ESBL能灭活青霉素、第一、二、三代头孢能灭活青霉素、第一、二、三代头孢菌素和单环菌素和单环-内酰胺类等，仅对头霉素和碳青霉内酰胺类等，仅对头霉素和碳青霉烯类敏感。烯类敏感。三、临床上常见耐药菌三、临床上常见耐药菌3、肠球菌、肠球菌 耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌（VRE）已在全球已在全球蔓延，暴发流行多发生在蔓延，暴发流行多发生在ICU。三、临床上常见耐药菌三、临床上常见耐药菌4、结核分枝杆菌、结核分枝杆菌 耐异烟肼、利福平、链霉素等多重耐耐异烟肼、利福平、链霉素等多重耐药结核杆菌检出率高。药结核杆菌检出率高。三、临床上常见耐药菌三、临床上常见耐药菌5、肺炎链球菌、肺炎链球菌 20世纪世纪40年代，肺炎链球菌对青霉素年代，肺炎链球菌对青霉素高度敏感。高度敏感。70年代末，发现高水平青霉素年代末，发现高水平青霉素耐药株（耐药株（PRSP）。）。三、临床上常见耐药菌三、临床上常见耐药菌6、志贺菌、志贺菌7、沙门菌、沙门菌8、淋球菌、淋球菌三、临床上常见耐药菌三、临床上常见耐药菌细菌耐药性细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制二、细菌耐药性概念及其危害性二、细菌耐药性概念及其危害性三、临床上常见的耐药菌三、临床上常见的耐药菌四、四、耐药性产生的生化机制耐药性产生的生化机制五、耐药性产生的分子机制五、耐药性产生的分子机制 由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性性（孔蛋白）（孔蛋白）的改变，阻止药物吸收，使的改变，阻止药物吸收，使抗生素无法进入抗生素无法进入菌体内。菌体内。四、耐药性产生的生化机制四、耐药性产生的生化机制1.减少药物吸收减少药物吸收 绿脓杆菌、大肠杆菌、凝固酶阴性葡绿脓杆菌、大肠杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌萄球菌等可粘附于固体等可粘附于固体（如导管、插管、（如导管、插管、生物材料移植物）生物材料移植物）或腔道表面，形成微菌或腔道表面，形成微菌落，并分泌胞外多糖蛋白复合物，将自身落，并分泌胞外多糖蛋白复合物，将自身包裹而形成包裹而形成生物膜生物膜，阻止杀菌物质和抗菌，阻止杀菌物质和抗菌药物的渗透，产生多重耐药性。药物的渗透，产生多重耐药性。四、耐药性产生的生化机制四、耐药性产生的生化机制 细菌具有能量依赖性主动外排系统，细菌具有能量依赖性主动外排系统，可将不同结构的抗生素同时泵出体外，使可将不同结构的抗生素同时泵出体外，使菌体内的抗生素浓菌体内的抗生素浓度明显降低，呈多度明显降低，呈多重耐药性。重耐药性。2、增加药物排出、增加药物排出四、耐药性产生的生化机制四、耐药性产生的生化机制 细菌产生灭活酶（钝化酶），通过细菌产生灭活酶（钝化酶），通过修饰或水解作用破坏抗生素，使之转化修饰或水解作用破坏抗生素，使之转化成为无活性的衍生物。成为无活性的衍生物。这是细菌产生耐这是细菌产生耐药性的最重要方式。药性的最重要方式。3、灭活作用、灭活作用四、耐药性产生的生化机制四、耐药性产生的生化机制 -内酰胺类：内酰胺类：青霉素酶、青霉素酶、-内酰胺酶、内酰胺酶、超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶 氨基糖苷类：氨基糖苷类：乙酰转移酶、磷酸转移乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷酸转移酶酶、核苷酸转移酶 红霉素：红霉素：红霉素酯酶红霉素酯酶四、耐药性产生的生化机制四、耐药性产生的生化机制 细菌通过基因突变，造成抗生素作用细菌通过基因突变，造成抗生素作用位点变异，使抗菌药物不能与靶位结合，位点变异，使抗菌药物不能与靶位结合，失去杀菌作用。失去杀菌作用。4、靶位改变、靶位改变四、耐药性产生的生化机制四、耐药性产生的生化机制细菌耐药性细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制一、抗生素的杀菌机制二、细菌耐药性概念及其危害性二、细菌耐药性概念及其危害性三、临床上常见的耐药菌三、临床上常见的耐药菌四、耐药性产生的生化机制四、耐药性产生的生化机制五、五、耐药性产生的分子机制耐药性产生的分子机制 亦称点突变，是指细菌的遗传基因发亦称点突变，是指细菌的遗传基因发生突然而稳定的结构改变，包括一对或少生突然而稳定的结构改变，包括一对或少数几对碱基的缺失、插入或置换。数几对碱基的缺失、插入或置换。五、耐药性产生的分子机制五、耐药性产生的分子机制 1、基因突变、基因突变（gene mutation）耐药性基因突变的特点：耐药性基因突变的特点：随机发生随机发生 对一种或两种相类似的药物产生耐药对一种或两种相类似的药物产生耐药 稳定稳定 耐药菌株产生的频率为耐药菌株产生的频率为10-1010-7五、耐药性产生的分子机制五、耐药性产生的分子机制 结核杆菌结核杆菌产生多重耐药性，与染色体产生多重耐药性，与染色体多个耐药基因突变的逐步累加密切相关。多个耐药基因突变的逐步累加密切相关。革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌某些窄谱某些窄谱-内酰胺酶内酰胺酶编编码基因发生突变（大多为点突变），产生码基因发生突变（大多为点突变），产生ESBL。五、耐药性产生的分子机制五、耐药性产生的分子机制 耐药菌株可将耐药基因转移至敏感菌耐药菌株可将耐药基因转移至敏感菌株中，使后者获得耐药性。株中，使后者获得耐药性。基因转移是细菌耐药性迅速扩散的主基因转移是细菌耐药性迅速扩散的主要原因。要原因。2、基因转移、基因转移（gene transfer）五、耐药性产生的分子机制五、耐药性产生的分子机制携带耐药基因的基因转移元件携带耐药基因的基因转移元件 质粒质粒（plasmid）转座子转座子（transposon）整合子整合子（integron）噬菌体噬菌体（phage）五、耐药性产生的分子机制五、耐药性产生的分子机制耐药基因在细菌间的转移方式耐药基因在细菌间的转移方式 接合接合（conjugation）转化转化（transformation）转导转导（transduction）转座转座（transposition）五、耐药性产生的分子机制五、耐药性产生的分子机制第五节 细菌的分类 n细菌的分类层次 界、门、纲、目、科、属、种 n种(species)是细菌分类的基本单位。生物学性状基本相同的细菌群体构成一个菌种；n性状相近关系密切的若干菌种组成一个菌属（genus）n同一菌种的各个细菌，虽性状基本相同，但在某些方面仍有一定差异，差异较明显的称亚种(subspecies,subsp.)，差异小的则为型(type)。血清型(serotype)噬菌体型(phage-type)细菌素型(bacteriocin-type)生物型(biotype)菌株(strain)n对不同来源的同一菌种的细菌称为该菌的不同菌株(strain)。n标准菌株(standard strain)或模式菌株(type strain）：具有某种细菌典型特征的菌株细菌的命名n拉丁双名法 Escherichia coli （E.coli）属名 种名n中文：大肠埃希菌 种名 属名