强效----从全面血糖控制的重要性看新老降糖药的差异.pptx

从全面血糖控制的重要性看新老降糖药的差异HbA1c是评价长期血糖控制的金指标反映了全面血糖控制的理念主要内容DPP-4抑制剂全面控糖安全性良好HbA1c是反映血糖控制的重要指标Nathan DM,et al;A1c-Derived Average Glucose Study Group.Diabetes Care.2008;31(8):1473-1478.HbA1c(%)5%12%8%9%7%10%血糖(mmol/L)10.211.88.613.47.014.95.416.56%11%PPG和FPG对HbA1c的相对贡献随着T2DM进展和血糖控制的恶化，PPG对HbA1c的贡献度降低，而FPG贡献度增加Monnier L,et al.Diabetes Care.2003;26(3):881-885.HbA1c(%)10.2PPGFPGHbA1c对糖尿病并发症有很强的预测价值HbA1c(%)每1000人年的发生率校正值(%)56789101180706050403020100心肌梗死微血管并发症Stratton IM,et al.BMJ.2000;321(7258):405-412.UKPDS 35研究：降低HbA1c有助于减少糖尿病并发症的发生HbA1c每降低1%，相关终点减少的相对风险(%)任何糖尿病相关终点心肌梗死卒中心衰微血管终点外周血管疾病引起的截肢或死亡白内障摘除术0-10-20-30-40-50-21%-14%-12%-16%-37%-43%-19%Stratton IM,et al.BMJ.2000;321(7258):405-412.P0.0001P0.0001P=0.035P=0.021P0.0001P0.0001P0.0001国内外权威指南推荐HbA1c为糖尿病血糖控制的评价/监测指标2016 AACE/ACE糖尿病综合管理方案共识声明HbA1c是评价血糖控制的重要指标，该共识声明根据患者起始HbA1c水平推荐药物选择，为临床实践提供指导中国2型糖尿病防治指南（2013版）HbA1c是评价长期血糖控制的金指标，也是指导临床调整治疗方案的重要依据ADA关于HbA1c的全球标准化测定共识HbA1c可反映过去2-3个月内的血糖平均值，可作为评估长期血糖控制的金指标Garber AJ,et al.Endocr Pract.2016;22(1):84-113.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志 2014,6(7):447-498.Hanas R,et al;International HBA1c Consensus Committee.Diabetes Care.2010;33(8):1903-1904.迄今为止，大部分针对糖尿病并发症的临床研究均选取HbA1c作为监测血糖控制的指标TECOS研究SAVOR-TIMI 53研究EXAMINE研究Green JB,et al;TECOS Study Group.N Engl J Med.2015;373(3):232-242.White WB,et al;EXAMINE Investigators.N Engl J Med.2013;369(14):1327-1335.Scirica BM,et al;SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.N Engl J Med.2013;369(14):1317-1326.HbA1c作为监测指标的优势HbA1c作为监测指标相比FPG和OGTT的优势无需空腹，更方便样本的稳定性更高每日的波动性更小（受应激因素和疾病影响小）其他需要考虑的因素，例如更高的费用、部分地区普及率低、个别患者HbA1c与平均血糖的相关性较小Hanas R,et al;International HBA1c Consensus Committee.Diabetes Care.2010;33(8):1903-1904.HbA1c是评价长期血糖控制的金指标反映了全面血糖控制的理念主要内容DPP-4抑制剂全面控糖安全性良好DPP-4抑制剂全面控糖，安全性良好作用机制强效降糖安全性良好2型糖尿病患者的“肠促胰素效应”减弱Nauck M,et al.Diabetologia.1986;29(1):46-52.健康受试者(n=8)时间(min)免疫活性胰岛素(mU/L)正常的肠促胰素效应2型糖尿病患者(n=14)时间(min)免疫活性胰岛素(mU/L)肠促胰素效应减弱口服葡萄糖50g/40mL静脉注射葡萄糖*P0.05DPP-4抑制剂增加活性肠促胰素水平，全面改善血糖控制西格列汀通过增加活性肠促胰素水平，促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌，全面改善血糖控制释放活性肠促胰素GLP-1和GIPa空腹血糖和餐后血糖食物摄取 细胞分泌胰高血糖素（GLP-1）肝糖输出胃肠道DPP-4酶GLP-1失活西格列汀（DPP-4抑制剂）细胞分泌胰岛素（GLP-1和GIP）葡萄糖浓度依赖性葡萄糖依赖性胰岛GIP失活细胞细胞外周葡萄糖摄取Kieffer TJ,et al.Endocr Rev.1999;20(6):876-913.Ahrn B.Curr Diab Rep.2003;3(5):365-372.Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26(10):2929-2940.Holst JJ.Diabetes Metab Res Rev.2002;18(6):430-441.a肠促胰素GLP-1和GIP由肠道全天释放，进餐时其血浆水平提高。GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌Nauck MA,et al.Diabetologia.1993;36(8):741-744.时间(min)葡萄糖(mmol/L)-3006012018024017.515.012.510.07.55.02.50.0*时间(min)胰岛素(pmol/L)-30060120180240350300250200150100500*时间(min)胰高血糖素(pmol/L)-300601201802402520151050*安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1*P0.05西格列汀联合二甲双胍直击3大核心缺陷Data on file,MSD LPC(JANUMET)西格列汀改善细胞对血糖变化的反应，促进胰岛素的生物合成和释放胰岛素抵抗细胞功能缺陷肝糖输出增加二甲双胍增加胰岛素敏感性二甲双胍直接作用于肝脏，减少肝糖输出西格列汀通过提高活性肠促胰岛激素的水平来增加胰岛素的释放并降低胰高血糖素水平，减少肝糖产生西格列汀联合二甲双胍进一步提高活性肠促胰素水平Solis-Herrera C,et al.Diabetes Care.2013;36(9):2756-2762.研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照的四阶段交叉研究，在2型糖尿病患者中，探讨西格列汀、二甲双胍和西格列汀联合二甲双胍的降糖机制。研究共纳入16名2型糖尿病患者，平均年龄为47岁，HbA1c平均值为8.8%，这些患者的2型糖尿病在饮食干预（n=7）、6个月的磺脲类（n=6）或二甲双胍（n=3）治疗下获得控制。在2周单盲、安慰剂导入期后，患者随机接受四个为期6周的治疗，治疗药物分别为西格列汀（100mg qd）、二甲双胍（1000mg bid）、西格列汀（100mg qd）+二甲双胍（1000mg bid）、安慰剂，两个治疗期间洗脱2周。研究前接受降糖药治疗的患者需停药6周并监测空腹血糖的变化。每个治疗期结束后，患者需进行6h葡萄糖耐量试验。研究终点包括空腹血糖、空腹胰岛素、C肽（胰岛素分泌率）、空腹胰高血糖素、活性的GLP-1水平和GIP水平等。安慰剂时间(min)活性GLP-1水平(pm/L)800604020060180240300360120西格列汀二甲双胍西格列汀+二甲双胍n=16基线时：西格列汀单药/联合二甲双胍与安慰剂或二甲双胍单药相比，P0.01葡萄糖耐量试验后：西格列汀单药/联合二甲双胍与安慰剂或二甲 双 胍 单 药 相 比，P0.001DPP-4抑制剂全面控糖，安全性良好作用机制强效降糖安全性良好西格列汀单药全面改善HbA1c、PPG和FPGHbA1c-1.1%FPG2h-PPG-1.8mmol/L-4.5mmol/L基线值=7.5%n=75，P0.001n=43，P0.001n=75，P0.001所有治疗患者人群，数据为西格列汀与安慰剂的组间差异。主要终点结果：12周时西格列汀组HbA1c较基线降低0.65%，安慰剂组增加0.41%，组间差异-1.05%（P0.001）。研究设计：一项日本多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估西格列汀单药治疗2型糖尿病患者的疗效和耐受性。研究共纳入151名20-69岁的2型糖尿病患者（HbA1c 6.5-10%），随机接受西格列汀100mg qd（n=75）或安慰剂（n=76）治疗12周。主要终点为12周时HbA1c较基线的变化。Nonaka K,et al.Diabetes Res Clin Pract.2008;79(2):291-298.西格列汀联合二甲双胍显著改善血糖控制HbA1c-3.0%FPGPPG-3.8mmol/L-5.7mmol/L基线值=9.3%n=33，vs.基线 P0.001n=33，vs.基线 P0.001n=33，vs.基线 P0.001数据为西格列汀联合二甲双胍治疗24周时HbA1c、PPG、FPG较基线的变化。研究设计：一项前瞻性、观察性、开放性研究，在初治的或新诊断的韩国2型糖尿病患者中，评价三种以二甲双胍为基础的二联治疗方案改善血糖控制的有效性。研究共纳入99名2型糖尿病患者（HbA1c7.0%），随机接受二甲双胍+磺脲类（格列齐特控释片60mg/d n=22或格列美脲4mg/d n=9）、二甲双胍+吡格列酮15mg/d（n=30）或二甲双胍+西格列汀100mg/d（n=38）治疗24周。主要终点为24周时HbA1c、PPG和FPG较基线的变化。Lee YK,et al.Diabetes Metab J.2013;37(6):465-474.Cai X,et al.Endocrine.2015 Jun 6.Epub ahead of print9项RCT研究的荟萃分析DPP-4抑制剂较-糖苷酶抑制剂更显著改善HbA1c、FPG和细胞功能变量研究数患者数(DPP-4i vs.GI)加权平均差异(95%CI)P值HbA1c(%)91146 vs 929-0.30(-0.47,-0.13)0.001FPG(mmol/L)81122 vs 898-0.50(-0.89,-0.11)0.01空腹胰岛素(U/mL)7681 vs 6780.63(0.35,0.90)0.001HOMA-(%)4590 vs 5935.43(1.01,9.85)0.02Cai X,et al.Endocrine.2015 Jun 6.Epub ahead of print9项RCT研究的荟萃分析Iwamoto Y,et al.Diabetes Obes Metab.2010;12(7):613-622.Y.Iwamoto（岩本）研究研究设计研究目的：在饮食/运动干预难以有效控制血糖（HbA1c6.5%-15mmol/L（270mg/dL），则终止研究Iwamoto Y,et al.Diabetes Obes Metab.2010;12(7):613-622.Y.Iwamoto（岩本）研究研究终点疗效终点主要疗效终点：12周时HbA1c较基线的变化次要疗效终点：12周时餐后2小时血糖（2-h PMG）、空腹血糖（FPG）较基线的变化其他疗效终点：1,5-脱水葡萄糖醇水平、空腹血清胰岛素、空腹血脂、HOMA-、HOMA-IR、PMG曲线下面积（AUC）、胰岛素AUC、C肽AUC、HbA1c8.0%107(65.6%)56(34.4)101(64.7%)55(35.3%)208(65.2%)111(34.8%)FPG(mmol/L)8.38.38.3Iwamoto Y,et al.Diabetes Obes Metab.2010;12(7):613-622.Y.Iwamoto（岩本）研究西格列汀降低HbA1c优于伏格列波糖HbA1c较基线的变化(%)所有患者基线值 7.0%基线值7.0-8.0%基线值8.0%-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0-0.3-0.7伏格列波糖西格列汀Iwamoto Y,et al.Diabetes Obes Metab.2010;12(7):613-622.=-0.4%(P0.001)7.7%7.8%6.7%6.8%7.5%7.4%8.7%8.8%P0.001P0.01P0.01n=146 n=155n=28n=29n=66n=72n=52n=54符合试验方案人群Y.Iwamoto（岩本）研究西格列汀更显著提高HbA1c达标率患者比例(%)HbA1c7%HbA1c6.5%70605040302010056%23%38%8%西格列汀(n=155)伏格列波糖(n=146)Iwamoto Y,et al.Diabetes Obes Metab.2010;12(7):613-622.符合试验方案人群P0.001P0.001Y.Iwamoto（岩本）研究西格列汀降低2-h PMG、FPG优于伏格列波糖较基线的变化(mmol/L)餐后血糖空腹血糖-3.2-2.8-2.4-2.0-1.6-1.2-0.8-0.40.0-2.8-1.1-1.8-0.5西格列汀伏格列波糖=-1.0(P0.001)Iwamoto Y,et al.Diabetes Obes Metab.2010;12(7):613-622.符合试验方案人群=-0.6(P0.001)n=155n=146n=152n=146Y.Iwamoto（岩本）研究研究结论西格列汀50mg qd改善血糖控制（降低HbA1c、餐后血糖和空腹血糖）的疗效优于伏格列波糖0.2mg tid西格列汀耐受性良好胃肠道不良事件发生率更低（18.4%vs.34.6%；P0.05）低血糖发生率与伏格列波糖相近Iwamoto Y,et al.Diabetes Obes Metab.2010;12(7):613-622.Y.Iwamoto（岩本）研究STRATEGY研究Data on file,MSD筛查访视4（第0周）访视6（第20周）访视2访视1访视7（第32周）访视8（第44周）第1阶段第2阶段导入期 访视3（第-2周）访视5（第16周）二甲双胍剂量保持稳定（1500mg/日）西格列汀剂量保持稳定（100mg qd，n=5523）加用第三种口服降糖药二甲双胍滴定格列美脲（n=414）瑞格列奈（n=418）阿卡波糖（n=472）格列齐特（n=418）T2DM患者，年龄18-75岁既往使用二甲双胍或其他口服降糖药单药治疗且HbA1c7%-10%或使用以二甲双胍为基础的二联治疗且HbA1c7%-9.5%西格列汀联合二甲双胍强效降低HbA1c 0.85%HbA1c较基线变化西格列汀+二甲双胍治疗16周后，HbA1c较基线8.02%降低0.85%达标率（HbA1c7%）西格列汀+二甲双胍治疗16周后，达标率为44.3%Data on file,MSD以二甲双胍+西格列汀为基础的三联治疗可进一步降低HbA1c时间(周)HbA1c较基线的平均变化(%)203244-1.00-0.80-0.60-0.40-0.200.000.20阿卡波糖组瑞格列奈组格列吡嗪组格列美脲组HbA1c7%的比例(%)达标率363840424446485040.544.048.048.6阿卡波糖组瑞格列奈组格列吡嗪组格列美脲组Data on file,MSDSTRATEGY研究小结在二甲双胍基础上加用西格列汀治疗16周后HbA1c较基线8.02%降低0.85%达标率为44.3%二甲双胍+西格列汀治疗后未达标的患者加用阿卡波糖、瑞格列奈、格列齐特或格列美脲治疗24周后可进一步降低HbA1c第一阶段第二阶段总体总体（第一阶段+第二阶段）达标率为62.3%Data on file,MSDDPP-4抑制剂全面控糖，安全性良好作用机制强效降糖安全性良好西格列汀 vs.阿卡波糖：胃肠道耐受性更好阿卡波糖组胃肠道相关不良事件发生率明显高于西格列汀组（P0.05）叶潇等.中国糖尿病杂志 2012,20(8):619-621.发生胃肠道相关不良事件的患者数恶心腹痛排气增多0246810121022210阿卡波糖150-300mg/日(n=18)西格列汀100mg/日(n=22)研究设计：一项随机、对照临床研究，旨在观察西格列汀对新诊断2型糖尿病患者的疗效。研究共纳入40名32-63岁的新诊断2型糖尿病患者，随机接受西格列汀100mg qd（n=22）或阿卡波糖50mg tid（n=18，若空腹血糖未达到控制目标6.1mmol/L则可调整剂量，最大至100mg tid，患者原有的调脂及降压治疗方案不改变）治疗12周。主要评价指标包括HbA1c、FPG、2h-PPG、血糖曲线下面积等。西格列汀 vs.伏格列波糖：胃肠道耐受性更好不良事件发生率(%)所有胃肠道不良事件腹泻腹胀胃肠胀气01020304034.67.79.010.918.42.54.34.3伏格列波糖(n=156)西格列汀(n=163)P0.05P0.05P0.05Iwamoto Y,et al.Diabetes Obes Metab.2010;12(7):613-622.所有治疗患者人群Y.Iwamoto（岩本）研究西格列汀联合二甲双胍显著减少胃肠道不良事件（与二甲双胍相比）胃肠道不良事件西格列汀/二甲双胍 FDC(n=625)二甲双胍单药(n=621)组间差异(95%CI)P值腹痛*7(1.1%)24(3.9%)-2.7%(-4.7%,-1.1%)P0.050腹泻75(12.0%)103(16.6%)-4.6%(-8.5%,-0.7%)P0.050恶心35(5.6%)39(6.3%)-0.7%(-3.4%,2.0%)-呕吐18(2.9%)16(2.6%)0.3%(-1.6%,2.2%)-Reasner C,et al.Diabetes Obes Metab.2011;13(7):644-652.*腹痛包括术语下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不适以及腹上痛。主要终点结果：18周时，西格列汀/二甲双胍FDC较二甲双胍单药显著降低HbA1c 0.6%（n=559，基线平均值9.9%），P0.001（全分析集人群）。研究设计：一项多中心、随机、双盲的平行分组研究，共纳入1250名18-78岁的药物初治的2型糖尿病患者（HbA1c7.5%，平均值9.9%），随机接受西格列汀/二甲双胍FDC（起始剂量为50/500mg bid，2周后改为白天50/500mg、晚上50/1000mg，4周后改为50/1000mg bid，n=625）或二甲双胍单药（起始剂量为500mg bid，2周后改为白天500mg、晚上1000mg，4周后改为1000mg bid，n=621）治疗18周，若患者无法耐受二甲双胍剂量，则分别调整为FDC 50/500mg bid或二甲双胍500mg bid，仍无法耐受的患者在6周后停止治疗。主要终点为18周时HbA1c较基线的变化。二甲双胍加用阿卡波糖的胃肠道不良事件将近二甲双胍单药的2倍不良事件发生率(%)任何胃肠道不良事件胃肠胀气腹泻*腹痛8070605040302010056%31%17%8%29%5%11%6%二甲双胍+阿卡波糖(n=84)二甲双胍+安慰剂(n=84)Rosenstock J,et al.Diabetes Care.1998;21(12):2050-2055.P0.05P0.05研究设计：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，在二甲双胍单药i（2000或2500mg/日）控制血糖不佳的2型糖尿病患者中，证实加用阿卡波糖与安慰剂相比的疗效、耐受性和安全性。研究为期31周，包括1周筛选期、6周安慰剂导入期、24周治疗期，治疗期间患者随机接受阿卡波糖25-50mg tid（剂量可增加至50-100mg tid，n=74）或安慰剂（n=74）治疗。主要终点包括HbA1c较基线的变化。FDA提出降糖新药与心血管疾病风险评估指导原则FDA：为了确定降糖新药在2型糖尿病患者中的安全性，申请者必须证实该药物不会导致出现不可接受的心血管风险的增加To establish the safety of a new antidiabetic therapy to treat type 2 diabetes,sponsors should demonstrate that the therapy will not result in an unacceptable increase in cardiovascular risk.http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdfDPP-4抑制剂的心血管安全性研究：EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究研究基线HbA1c随访时长（中位值）主要终点EXAMINE6.5-11.0%心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的复合终点SAVOR-TIMI6.5-12.0%心血管死亡、非致死性心梗或非致死性缺血性卒中的复合终点TECOS6.5-8.0%出现首次确定的心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或不稳定性心绞痛致住院的时间（复合终点）阿格列汀安慰剂沙格列汀安慰剂西格列汀安慰剂RRR随机分组1年2年3年1.5年2.1年3.0年White WB,et al;EXAMINE Investigators.N Engl J Med.2013;369(14):1327-1335.Scirica BM,et al;SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.N Engl J Med.2013;369(14):1317-1326.Green JB,et al;TECOS Study Group.N Engl J Med.2015;373(3):232-242.长期使用DPP-4抑制剂的心血管安全性良好TECOSEXAMINESAVOR-TIMI风险患者数PlbSaxag8212828079838071776178367267731348554920851847主要终点事件的累积发生率(%)HR(95%CI)=1.00(0.89,1.12)P0.001(非劣效性)P=0.99(优效性)沙格列汀安慰剂时间(天)HR(95%CI)=0.98(0.88,1.09)P0.001(非劣效性)P=0.65(优效性)安慰剂西格列汀时间(月)风险患者数PlbSitag733973327146713169026937675167776512657912341248主要终点事件的患者百分比(%)62926386441145253272334620342058以西格列汀为代表的DPP-4抑制剂的心血管安全性良好，不增加心血管风险Green JB,et al;TECOS Study Group.N Engl J Med.2015;373(3):232-242.White WB,et al;EXAMINE Investigators.N Engl J Med.2013;369(14):1327-1335.Scirica BM,et al;SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.N Engl J Med.2013;369(14):1317-1326.风险患者数PlbAlog26792701229923161891189913751394805821时间(月)主要终点事件的累积发生率(%)安慰剂阿格列汀HR=0.96(CI上限为1.16)P0.001(非劣效性)P=0.32(优效性)286296西格列汀不增加心衰致住院风险TECOSEXAMINESAVOR-TIMI心衰致住院率(%)阿格列汀组(n=2701)安慰剂组(n=2679)0.01.02.03.04.03.93.3风险比1.00(95%CI:0.83,1.20)P=0.98风险比 1.19(95%CI:0.90,1.58)P=0.220风险比1.27(95%CI:1.07-1.51)P=0.007心衰致住院率(%)沙格列汀组(n=8280)安慰剂组(n=8212)0.01.02.03.04.03.52.8心衰致住院率(%)西格列汀组(n=7257)安慰剂组(n=7266)0.01.02.03.04.03.13.1Green JB,et al;TECOS Study Group.N Engl J Med.2015;373(3):232-242.Zannad F,et al;EXAMINE Investigators.Lancet.2015 Mar 9.pii:S0140-6736(14)62225-X.doi:10.1016/S0140-6736(14)62225-X.Scirica BM,et al;SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.N Engl J Med.2013;369(14):1317-1326.TECOS研究：西格列汀不增加低血糖、胰腺炎、胰腺癌或恶性肿瘤风险不良事件西格列汀组安慰剂组HR(95%CI)P值患者数(%)n/100人-年患者数(%)n/100人-年严重低血糖160(2.2%)0.78143(1.9%)0.701.12(0.89-1.40)0.33急性胰腺炎23(0.3%)0.1112(0.2%)0.111.93(0.96-3.88)0.07胰腺癌9(0.1%)0.0414(0.2%)0.070.66(0.28-1.51)0.32恶性肿瘤268(3.7%)1.252.90(4.0%)1.370.91(0.77-1.08)0.27ITT人群Green JB,et al;TECOS Study Group.N Engl J Med.2015;373(3):232-242.TECOS研究：西格列汀不增加严重不良事件*风险不良事件西格列汀组(N=7332)安慰剂组(N=7339)患者数(%)事件数患者数(%)事件数良性、恶性或者不明确肿瘤341(4.7%)405371(5.1%)470创伤、中毒或操作并发症146(2.0%)165133(1.8%)153胃肠道疾病130(1.8%)143102(1.4%)121肌肉骨骼或结缔组织疾病118(1.6%)13693(1.3%)102呼吸道、胸及纵隔疾病66(0.9%)8177(1.0%)95*各组中系统器官分类发生率1%的不良事件 Green JB,et al;TECOS Study Group.N Engl J Med.2015;373(3):232-242.总结HbA1c是反映全面血糖控制的重要指标，也是国内外指南认可的评价长期血糖控制的金指标DPP-4抑制剂：促进胰岛素释放并抑制胰高糖素分泌，全面改善血糖控制改善血糖控制和细胞功能的疗效均优于-糖苷酶抑制剂安全性良好，胃肠道不良事件发生率低于-糖苷酶抑制剂长期使用不增加心血管风险