2023-2024类器官技术与应用发展白皮书.pdf

02前言类器官，顾名思义，即类似于真实器官。科学地讲，类器官是由干细胞或者从病人身上提取的肿瘤组织在特定的 3D 体外微环境下自组织发育而来的、高度模拟体内真实器官特征的小型化的体外器官模型。这种高度仿真的特性，使得类器官能够精准地模拟目标组织或器官的遗传与表观特征，为新药的临床前效价评估提供了前所未有的可能性。通过类器官，药物研发可以在不伤害动物的前提下，进行更为全面和深入的测试，从而极大地提升了药物研发的成功率，降低了后期开发成本。类器官技术的崛起，预示着新药研发可能进入“低风险、低投入、高回报”的新纪元，有望打破医药界长期以来的“双十定律”束缚。此外，其在精准治疗、再生医学等领域的广泛应用，更是为医学领域带来了无限的可能性和希望。2009 年，Hans Clevers 等人使用来自小鼠肠道的成体干细胞培育出首个肠道类器官，开启了类器官研究时代。近些年，类器官技术发展迅猛，取得了许多令人振奋的成就。2022 年，美国 FDA 首次完全基于在类器官芯片研究中获得的临床前疗效数据，与已有的安全性数据相结合，批准一款在研疗法进入临床试验，打破了基于传统动物实验提供疗效数据的惯例，这一决定不但体现了药物开发商对类器官芯片研究提供的数据的信心，也表现了 FDA 对类器官芯片研究可信度的认可。这一突破有可能为上千种没有动物模型的疾病提供支持临床研究的新渠道。据统计，20212026 年，全球类器官市场规模预计将保持以 18.2%的年均复合增长率增长。中国科研积累的提升也正加速类器官产业化的进程，目前国内有近 30 家企业进军类器官领域，涵盖类器官和类器官芯片。尽管类器官与器官芯片行业正处于蓬勃发展的初期阶段，类器官技术的实际应用仍面临着诸多挑战。其中，重复性和一致性的不足成为制约其进一步发展的重大瓶颈，这主要归因于行业标准尚未完善以及检测手段的相对匮乏。然而，随着类器官在培养质控及样本合规性等方面能力的不断提升，以及相关积极政策的出台与扶持，我们有理由相信类器官的发展前景将越来越广阔。这些能够忠实再现体内结构和功能的类器官，将在细胞治疗、再生医学、体外诊断和药物发现等前沿领域发挥重要作用，为医学研究和治疗带来革命性的变革。未来，我们有望见证类器官技术在医药领域的广泛应用，为人类健康事业作出更大的贡献。03目录前言.02第一章 类器官概述.05一、类器官的概念.05二、类器官的分类.052.1 来源于 ESC 的类器官.062.2 来源于 IPSC 的类器官.062.3 来源于 ASC 的类器官.06三、类器官的应用方向.073.1 临床端：精准治疗&器官再生.073.2 科研端：发育机制研究&病理学研究.083.3 企业端：药物筛选&药学评价.09第二章 类器官的发展历程.11一、重大事件回顾.11二、2023-2024 重大进展.132.1 科研进展.132.2 融资进展.142.3 应用进展.16第三章 当前挑战与突破.17一、技术层面.171.1 类器官培养可重复性低，难以产业化.171.2 仿真度有待提升.17二、监管、伦理层面.18042.1 缺乏行业规范与统一行业标准指导.182.2 市场缺乏检测手段.192.3 伦理难题.19第四章 产业链格局.21一、类器官产业链格局.21二、国内外代表企业.222.1 国内代表企业.222.2 海外代表企业.32第五章 类器官监管进展与解读.35一、美国.35二、欧洲.36三、日本.37四、中国.37结语.39免责声明.4005第一章 类器官概述一、类器官的概念类器官，本质上是器官的微型版本，可以利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维（3D）培养，形成具有一定空间结构的组织类似物，在结构和功能上模拟真实器官，为理解人类生物学提供了一个高度生理学相关的模型。这一相关性在药物开发领域尤其关键，而传统模式在这一领域往往达不到要求。与二维细胞培养或动物模型相比，类器官能够更准确地反映人体组织，具有干细胞对应组织器官的细胞类型和复杂空间形态，并能够表现出细胞与细胞之间、细胞与其周围基质之间的相互作用和空间位置形态，而且其能够模拟组织器官的部分功能和生理反应，从而实现更可靠、更高效的药物筛选和功能验证。这一特征在癌症研究中尤其有价值，因为类器官可以模拟肿瘤微环境，从而帮助我们了解肿瘤-免疫相互作用和宿主-病原体动力学。二、类器官的分类根据细胞来源的不同，类器官大致分为多能干细胞（Pluripotent stem cell，PSC）、成体干细胞（Adult stem cell，ASC）。成体干细胞（Adult stem cell，ASC）又细分为健康组织来源的类器官与肿瘤类器官（Patient-derived organoid，PDO），而 PSC 又细分为胚胎干细胞（Embryonic stem cell，ESC）和诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）。062.1 来源于 ESC 的类器官ESC 是来源于囊胚期内细胞团的全能干细胞，可从小鼠或人类胚胎中获得 ESC，然后在3D 培养基中培养成类器官。ESC 具有极高的分化和增殖潜能，可以培养出所有 3 个胚层的细胞，并且能形成较为完整的组织结构。但是由于低可及性和潜在的伦理风险，基于ESC 的类器官研究相对较少。2.2 来源于 IPSC 的类器官与 ESC 相比，iPSC 类器官的形成需要先将体细胞（通常是皮肤或者成纤维细胞）重编程为 iPSC，随后暴露于调控胚层发育和组织特异性定型因子中，激活或抑制关键信号通路以形成 3D 类器官。相比于 ASC 所形成的类器官，使用 iPSC 培养出的类器官往往更接近胎儿阶段的状态，与成年器官相比可能在细胞组成、结构、功能和特性上存在差异，因此多用于研究组织形成和器官发育的过程。2.3 来源于 ASC 的类器官ASC 不仅在维持组织内稳态中发挥重要作用，而且在组织再生尤其是肝损伤后再生修复中的临床价值也备受瞩目。从人类健康组织中提取具有器官特异性的 ASC，然后在 3D 培养基中培养成正常类器官；也可以从患者的癌变组织中收集具有患者肿瘤特异性的癌变干细胞，然后在 3D 培养基中培养成癌变类器官（即肿瘤类似物）。其培养成功率高、周期短，在体外可进行基因编辑操作，长期传代后仍能保持肿瘤的异质性，是有望提高新药研发效率和提高肿瘤治疗效果的新工具。由于器官特异性干细胞存在于成体组织中，具有一定的成熟度，相比于 ESC 和 iPSC，其分化潜能有限，一般仅能分化成特定器官的细胞类型，通常用于研究成人组织生物学、病07理学以及进行药物试验。不同来源的类器官具有独特的特性和应用。例如，神经外胚层如视杯、大脑类器官主要来源于 PSC，因此研究这些器官可以为精神遗传疾病和发育生物学提供关键见解。而 ASC来源于组织中具有再生能力的前体细胞，主要应用于研究成体组织生物学、组织再生和精准医疗等领域。三、类器官的应用方向3.1 临床端：精准治疗&器官再生精准治疗类器官模型是现有生物医学模型（细胞系、患者来源的原代细胞培养、动物模型、患者来源的异种移植模型、遗传操纵的动物模型）的显著改进。类器官模型不仅具有更短的构建周期和更高的成功率，而且在保留患者个体化组织特征方面表现出色，可以帮助定义个体对各种毒素的易感性，通过促进个性化风险评估和干预策略来改变毒理测试。基于特定疾病，甚至特定个体，以高通量方式培育的类器官有望为癌症中晚期患者提供精准治疗。病人直接试药耗时长、风险大且过程痛苦，特别是缺乏有效药物只能通过化疗的肿瘤患者，难以及时找到有效解决方案。而类器官可代替病人试药，实现精准治疗。目前以化疗药的敏感性检测为主，而未来用于靶向药和免疫治疗则具有更大的潜力。目前包括南方医院、长海医院、华西医院、复旦大学附属肿瘤医院等医院已经开展了相应的临床研究。此外，类器官用于癌症药筛的临床相关性和预测有效性在多篇研究中都已经得到了较为充分的证实。Vlachogiannis G 团队在 Science 发表了肿瘤类器官体外药敏测试指导临床用药的里程碑式研究，在 71 位转移性胃肠道癌提取了 110 份组织构建了类器官，共测试了 55种抗癌药物。研究结果显示，类器官药筛达到了 93%的特异性、100%的灵敏度、88%的阳性预测率和 100%的阴性预测率，展现了极高的临床相关性。器官再生再生医学的主要目标是在体外用健康组织替代某一功能或结构受损的器官，实现无免疫抑制、无并发症和毒性减少，避免因终生抗排斥治疗产生巨额的费用。虽然现代医学已经能够实现异体移植，尤其在治疗终末期器官衰竭如心脏、肝脏或肾脏中，器官移植仍是临床主要采用的方法，但是存在供体数量严重短缺以及组织排斥等问题。因此，寻找新的组织来源十分迫切。类器官再生的医学概念的研究最早出自于 Hans Clevers 和 Mamoru Watanabe 于 2012 年在08Nature Medicine上发表的论文。该研究报告了使用炎症性肠病动物模型进行肠道类器官移植的治疗效果，首次强调了类器官在再生医学中的潜力。基于类器官的再生医学与现有的再生疗法相比具有以下优势：第一，类器官所需的大多数组织都可以通过活检等微创手术轻松收集，更容易确保细胞安全。第二，类器官的培养环境与人体组织非常相似，能够长期大规模繁殖。第三，类器官可以分化成构成靶组织的特定细胞，最大限度地提高再生治疗的效果。第四，类器官是使用具有较低肿瘤形成风险的成体干细胞产生的，移植后很安全。此外，由于是直接移植到病变部位，它们移动和分布到其他器官的风险很低，并且将自体细胞用于类器官也可以最大限度地降低免疫排斥的风险。3.2 科研端：发育机制研究&病理学研究发育机制研究类器官的细胞来源于人体，能够更加真实地模拟人体组织器官的组成、结构和功能，更加准确地反映人体内各类生理、病理调控机制。因此，类器官已经广泛应用于生物医学研究，为人体内发育、稳态和疾病机制研究提供了全新的研究思路。2019 年，The New England Journal of Medicine 杂志将类器官评价为成为优良的人类临床前疾病模型。在发育机制研究方面，类器官的形成过程就是对组织器官真实发育过程的模拟，为理解组织器官发生、人类早期发育等生物医学研究中的关键基础问题带来了全新机遇。例如，瑞士科学家利用大脑类器官构建了人类大脑发育的多组学图谱，揭示了人脑早期发育过程中的基因调控网络;多项研究还利用人类干细胞构建的囊胚、原肠胚等早期胚胎样结构，更直观地观察到了胚胎的整体构造和早期发育过程，揭开了人类这一关键发育阶段的众多“黑匣子”。类器官和胎儿组织之间显著的转录相似性为大脑类器官作为人类皮质发育模型提供了依据。EIRAKU 等建立了神经外胚层类器官，这些类器官中的神经元表现出新生皮质脑组织的特性，在神经上皮细胞受到刺激后可表现出特定的脑区功能特性，重现了早期皮质发生过程中的时空调控。2015 年，KIRWAN 等构建了模拟体内皮质网络发育和功能的人大脑皮质神经网络，可用于人类前脑神经网络生理学机制的研究。病理学研究类器官为胚胎发育和成人组织的病理学研究建模提供了一个平台。类器官在功能和结构上与体内器官相似，可用于模拟致病过程，包括传染性、遗传性和退行性疾病的模型。例如，09如果胃类器官感染了幽门螺杆菌，则可以探索幽门螺杆菌的感染机制。包含病理的细胞可以使用基因编辑技术生成或从患者身上提取。由人体细胞生成的类器官除了伦理问题之外能克服动物模型原有的局限性。以脑类器官为例：人脑的复杂性极高，采用体内原位模型进行研究耗时长、成本高昂且成功率低；采用动物模型研究人类大脑功能又难以准确再现脑肿瘤微环境，因而脑类器官能高度模拟脑原位组织的生理结构和功能，可研究肿瘤组织在脑内的特性，被广泛用于恶性肿瘤的研究。2016 年，HUBERT 等开发了直接从胶质母细胞瘤标本中衍生的肿瘤类器官培养系统，该方法将肿瘤细胞混悬在基质胶中培养并保持稳定和存活。这些类器官再现了体内肿瘤的低氧梯度和肿瘤干细胞的异质性、不同的分子特性，这也允许了肿瘤细胞层次结构的研究。3.3 企业端：药物筛选&药学评价药物筛选类器官技术在新药的开发和评价中发挥了关键作用。虽然类器官不直接参与新药的开发，但它们对于通过药物筛选和测试发现有前景的候选药物至关重要。在高通量药物筛选中，类器官的出现可以从大型化合物库中靶向识别有效分子，改变了药物发现过程。类器官培养物用于药物筛选，还可将肿瘤的遗传背景与药物反应相关联。来自同一患者健康组织的类器官的建立，提供了通过筛选选择性杀死肿瘤细胞而又不损害健康细胞的化合物，来开发毒性较小的药物的机会。具有自我更新能力的肝细胞类器官培养物可用于测试潜在新药的肝毒性(临床试验中药物失败的原因之一）。总的来说，类器官技术推动了药物开发的各个阶段，为药物开发整个过程提供广泛的协助，还帮助优化了药物开发成本、提高了效率。使用类器官进行药物筛选具有以下优势：周期短：类器官构建成功率高以及培养速度快。常规来说，在类器官培养一周之后就可以进行药筛。从样本采集到出具药敏结果的全流程已经可以很好地控制在 2 周之内。通量高：通量高：从可筛查的药物通量来说，利用类器官不仅可以在孔板上进行多种药物的筛查，每个药物还可以测试不同的浓度，多个实验平行开展。10药学评价类器官技术具有成本低、时间短、生理相关度更高等优势，在体外培养体系中长期保持生理及遗传信息稳定下广泛扩增获得的类器官将更接近于临床实践情形，类器官模型可以增加筛选出具有更大生理和临床相关性药物的成功率，加速确定对患者最有益的药物，加速药物的临床应用。与其他模型相比，类器官重新定义了生物医学模型的格局，提出了一种更符合生理学的相关替代方案。解决标准化、可扩展性、生理相关性和伦理考虑的挑战将是充分利用类器官在毒理学研究中的关键。随着技术的不断进步和跨学科合作，类器官模型提供了革新毒理学的机会，导致对有害物质的更准确和更有效的测试，从而显著增加人类健康和安全。器官芯片则能够反映药物在体内的动态变化规律和人体器官对药物刺激的真实响应，可以弥补现有模型与人体偏差较大的不足，构成一种药代、药效、毒性三位一体的成药性评价技术体系，从而助力研究人员直观地感知并评价新药的安全性、有效性。多器官芯片更是能够反映出人体器官功能的复杂性、功能变化、相互作用关系以及完整性等，除了能够观察到某种药物对不同器官的作用，还可以观察到这类药物对于不同器官产生的副作用，以及对整个系统的影响和治疗效果，具有更大应用价值，是器官芯片行业的未来发展趋势，但目前兼具功能和时效性的复杂多器官芯片还非常少。userid:139428,docid:165534,date:2024-07-01,11第二章 类器官的发展历程一、重大事件回顾12类器官的起源可以追溯到 1907 年，当时 44 岁的美国贝克罗莱那大学教授威尔逊(H.V.Wilson)发现通过机械分离的海绵(sponge)细胞可以重新聚集并自组织成为新的具有正常功能的海绵有机体，他的研究结果于 1910 年发表。威尔逊的研究证明了成年的有机体在无需外界帮助、无需从特定的解剖学阶段开始，也具有完整的信息并可以成功发育成新的有机体。对类器官技术而言，另外一个十分关键的契机是干细胞技术的发展。1981 年，研究者首次从小鼠胚胎中分离出多能肝细胞（PSC）；1987 年，A.J.Friedenstein 发现间充质干细胞(MSCs)；1998 年，美国生物学家 James Thomson 首次分离得到人胚胎干细胞；2007 年，山中伸弥教授成功制造出人诱导多能干细胞(iPSC)。如今，绝大多数类型的非肿瘤来源的人源类器官均可由 MSCs 或 iPSC 发育而来，干细胞研究的飞速进展为类器官研究带来新的活力。2009 年，Hans Clevers 等人使用来自小鼠肠道的成体干细胞培育出首个肠道类器官，并成为继续研究肠道发育和疾病进展分子机制的重要资源。随后，他们创造了“Organoid”一词，开启了类器官研究时代。他们认为，器官体的真正本质不仅在于其结构复制，更在于它们能够反映所代表器官的细胞多样性、特定功能，甚至复杂的细胞排列。2013 年，Lancaster 等人在创建的脑器官体，模仿了人类大脑的发育过程，有助于理解发育性脑疾病。随后，肝、肾、胰类器官被成功培育。2014 年，前列腺器官体研究取得了突破性进展，为研究前列腺癌动态和药物疗效测试提供了稳健的平台。2015 年，从 iPSCs 中分化出的肾脏器官体为肾脏发育和疾病建模提供了深刻见解。随后的几年中，包括胰腺在内的各种器官系统的器官体技术蓬勃发展。胰腺癌器官体的开发揭示了胰腺导管腺癌的病理生理机制，推动了个性化医疗和靶向治疗策略的进步。自 2018 年以来，视网膜器官体培养的方法学改进取得了突飞猛进的发展。这些器官体能够重现视网膜细胞的功能，与早期缺乏结构和功能保真度的模型相比，取得了重大突破。近些年，心脏类器官体崭露头角，有助于心脏疾病的建模。2020 年，东京医科牙科大学的研究人员，利用 3D 类器官技术，使用小鼠胚胎干细胞成功培育出了直径约 1 毫米左右的“迷你心脏”。2022 年类器官芯片在临床前研究的应用迎来了一个新的里程碑：美国 FDA 首次完全基于在类器官芯片研究中获得的临床前疗效数据，与已有的安全性数据相结合，批准一款在研疗法进入临床试验，打破了基于传统动物实验提供疗效数据的惯例，这一决定不但体现了药物开发商对类器官芯片研究提供的数据的信心，也表现了 FDA 对类器官芯片研究可信度的认可。这一突破有可能为上千种没有动物模型的疾病提供支持临床研究的新渠道。据统计，20212026 年，全球类器官市场规模预计将保持以 18.2%的年均复合增长率增长。13二、2023-2024 重大进展2.1 科研进展2023 年 2 月，美国约翰霍普金斯大学 Thomas Hartung 教授率领多学科团队在 Frontiers in Science 杂志上发布了“类器官智能”(organoid intelligence,OI)计划，致力于使用大脑类器官和脑机接口技术开发生物计算系统，建立了以大脑类器官为硬件的生物计算发展新模式，以实现更高效节能、灵活多样的计算。美国国家科学基金会(NSF)研究与创新新兴前沿办公室也宣布将在 2024 2025 年提供3000 万美元资助基于类器官智能的生物计算研究。目前也已有研究人员开创性地利用人脑类器官开发人工智能计算平台，证实其能够通过短时间的训练执行语音识别和非线性方程预测等任务。未来，类器官智能的发展将依赖于进一步优化大脑类器官，向富含与认知相关的细胞和基因的复杂 3D 结构发展。2023 年，德国慕尼黑工业大学科研团队诱导干细胞模仿人类心脏发育过程，得到了“微型心脏”。研究团队还利用一名努南综合征（一种遗传疾病，心脏、骨骼等多方面存在发育缺陷）患者的多能干细胞，培育出了具备相应疾病特征的心脏类器官。“微型心脏”的诞生促成了心脏类器官技术的重大突破，实现了心脏发育学方面的科研进步，对于寻求用干细胞治疗先天性心脏病和心肌损伤等提供了新方法。2024 年 1 月 8 日，“类器官之父”Hans Clevers 团队在 Cell 期刊发表了题为“Human fetal brain self-organizes into long-term expanding organoids”的研究论文。该篇文章介绍了一项关于人类胎儿脑组织的研究成果。该研究成功地从人类胎儿脑组织中培养出体外自组织的脑类器官。这些大脑类器官具有复杂的三维结构和包括外层放射状胶质细胞在内的多种不同类型的脑细胞。这项成果为研究脑发育以及相关疾病（如脑肿瘤）提供了新的体外模型，并展示了类器官在抗肿瘤药物研究中的潜力。此外，脑类器官可以持续传代超过六个月，并且可以在体外保持高的增殖活性，为体外实验结果的可靠性提供了保障。脑类器官的构建对于理解脑发育和神经发育的机制及相关疾病研究具有重要意义。2024 年 1 月 11 日，Hans Clevers 团 队 又 在 Cell Stem Cell 期 刊 发 表 了 题 为“Human conjunctiva organoids to study ocular surface homeostasis and disease”的研究论文。这篇文章报告了第一个开发成功的人类眼结膜类器官模型。眼结膜类器官模拟了真实的人类眼结膜的功能，并且能够产生眼泪。通过这一体外模型，研究团队发现了眼结膜中的一种新的细胞类型簇状细胞，并且发现在过敏条件下簇状细胞会发生富集，提示簇状细胞可能在过敏反应中发挥作用。此外，眼结膜类器官还可以用于测试多种眼结膜疾病相关的药物，并且可以被移植到受损的小鼠眼结膜上评价移植治疗的效果。这项研究为进一步研究眼结膜疾病的治疗策略和分子机制提供了重要工具。142024 年 2 月 19 日，慕尼黑大学医院儿科的科研人员在 Nature methods 上发表了一篇名为“Generation of complex bone marrow organoids from human induced pluripotent stem cells”的研究论文。该论文首次报道了从人类诱导多能干细胞（iPSC）生成复杂骨髓类器官（BMO）的方法。研究结果显示，骨髓类器官具有与人体内高度一致的血管网络，保留了多能间充质干细胞及祖细胞等关键细胞类型，同时支持中性粒细胞分化以及对炎症刺激的反应等关键生物学功能。通过骨髓类器官的单细胞 RNA 测序发现，骨髓类器官的细胞组成异质性与人体内的骨髓组织一致，并存在表达胎儿造血干/祖细胞基因的HSPC簇。这一研究表明，iPSC 衍生的 BMO 可作为人体骨髓微环境的生理及病理体外模型进行机制研究。2024 年 3 月 5 日，伦敦大学学院的研究人员在 Nature Medicine 期刊发表了题为“Single-cell guided prenatal derivation of primary fetal epithelial organoids from human amniotic and tracheal fluids”的研究论文，是首次利用妊娠期羊水细胞培养类器官的大胆尝试。科学家们可以从羊水样本中收集的细胞，生成多种不同组织类型（小肠、肾小管、肺等）的类器官，而且无需终止妊娠。利用这一类器官研究模型，有效提供了深入了解孕晚期发育的手段，有助于对先天性畸形的研究，开辟产前医学的新领域，有望帮助医生在胎儿出生前监测和治疗先天性疾病，并为子宫内的胎儿开发个性化疗法创造契机。2.2 融资进展2023 年 1 月，伯桢生物完成近亿元 A 轮融资。本轮融资由国投招商领投，原股东远毅资本超比例跟投。借助本轮融资，伯桢生物将进一步完善全球领先的类器官 CDMO、CRO工艺技术体系，加快商业化生产基地的建设及运营，并开拓海外市场。公司科学团队先后搭建全球首例人源类器官新冠感染模型、母细胞瘤发生模型等多疾病模型与新药研发平台、国际首台首制类器官全自动建库与高通量药物筛选平台、基于组织及肿瘤微环境解析的创新类器官模型等前沿平台；同时拥有覆盖多谱系、多癌种类器官的全链条试剂、试剂盒产品，及全流程 CDMO、CRO 技术服务体系。2023 年 7 月，模基生物完成一轮数千万元的战略融资。本轮融资由上海金浦慕和基金、得时资本共同参与完成。本次融资将用于建设符合国际标准的基质胶和类器官培养基的GMP 级生产基地、增加新品研发和开拓全球市场。2023 年 9 月 21 日，美国再生医学公司 Seraxis 宣布完成第二笔风险投资，使该公司的总股权投资超过 5000 万美元。这笔投资由 Frazier Life Sciences、Polaris Partners、Eli Lilly 和 JDRF T1D 基金共同参与，因 Seraxis 完成其先导产品来自人类供体胰腺的干细胞系制造的新型胰腺类器官 SR-02 的临床前里程碑所触发，SR-02 即将提交 IND 申请，计划于 2024年与免疫抑制疗法一起进入临床试验，用于治疗严重复发性低血糖患者。进度紧随其后的类器官 SR-03，被改造为不被免疫系统识别，用于治疗无慢性免疫抑制的胰岛素依赖患者15的更广泛适应症。此外公司还在马里兰州拥有 cGMP 工厂，利用可扩展的、临床合规的工艺生产一流的治疗性类器官。2023 年 11 月 22 日，Vivodyne 宣布完成 3800 万美元的种子轮融资。这是一家通过在实验室培养的人体器官上测试来发现和开发更有效药物的生物技术公司。这笔资金将推进Vivodyne 的发现管线和临床预测人工智能堆栈（AI stack），该堆栈通过直接在实验室培养的人体器官组织上测试来识别新的治疗靶点并预测患者对新药的反应。Vivodyne 已经对20 多种类型的人体器官组织进行了生物工程，这些组织模仿了人类的固有生理和功能，以准确捕捉新疗法的效果，并在细胞、组织、器官和系统范围内预测患者的结果。2023 年 11 月，苏州工业园区科技招商中心引进企业淇嘉科技正式完成数千万元人民币首轮融资。所募集资金将用于人仿生微器官技术平台建设与商业转化。2024年1月，艾玮得生物完成数千万元Pre-A+轮融资，本轮融资由同方投资领投，靖江金亿、苏州科技城高创二号、中晟红石、融智合兴等跟投。本轮融资主要用于器官芯片系列产品在生命科学领域的创新研发，致力于为新药研发、临床药敏检测、基础科研等方向提供更前沿的技术，缩短研发周期，降低研发成本，提高数据准确性。2024 年 1 月，类器官企业艾名医学完成数千万元战略轮融资，加速推动类器官标准化产品的研发和市场化进程。艾名医学专注于新兴的“类器官”技术领域，集研发、生产、科研服务和医学检测为一体，通过自主创新的技术平台，致力于实现肿瘤的精准医疗，同时加速药企的药物研发进程。2024 年 2 月，类器官智能设备及芯片研发商黑玉科学完成 Pre-A 轮融资。本轮资金将主要用于设备生产、注册申报以及市场拓展、启动生产基地建设，并加速多条创新产品线的推动。据介绍，黑玉科学已在武汉建立部分管线生产基地，将与当地及周边重点医院开展更深入的合作，未来也将持续推动在全国其他地区研发基地建设与商业拓展。2024 年 3 月，骆华生物披露成功完成数千万元 A 轮融资，本轮融资由千行资本领投，元素投资跟投。公司致力于类器官芯片技术开发，为科学研究、再生医学、细胞工程、个性化治疗方案、医疗技术研发等领域提供具备国际先进水平的产品和技术服务。2024 年 3 月，诺善科技完成千万元人民币天使轮融资。本轮融资由无限基金 SEE FUND 独家投资，资金将用于公司全功能微流控类器官芯片的临床前研究。诺善科技团队长期深耕微流控芯片及其在临床医学领域的应用研究，具备国内领先的复杂全功能微流控芯片研制能力。在国家重点研发计划等多项国家级科研项目的支持下，团队专注开发用于肺癌药敏测试的全功能微流控芯片，目前已完成芯片原型开发，并在北京协和医院开展了国内首个16基于微流控芯片的癌症药敏测试前瞻性临床队列研究。2.3 应用进展2023 年 6 月 28 日，艺妙神州自研的新一代抗肿瘤药物 IM83 CAR-T 细胞注射液获得中国NMPA 的药物临床试验许可，用于治疗晚期肝癌。作为艺妙神州的战略合作伙伴，大橡科技提供了基于肿瘤芯片模型的 CAR-T 药效评价服务，快速准确筛选出有效候选 CAR-T 药物，相关数据纳入 IND 申报数据包。至此，IM83 成为国内首个使用类器官芯片数据获批IND 的细胞基因治疗（CGT）药物。17第三章 当前挑战与突破一、技术层面1.1 类器官培养可重复性低，难以产业化类器官培养的可重复性与一致性低，器官芯片操作复杂度高、易用性低，这些都影响了产业化进程。作为类器官发育基础的干细胞自组织过程难以控制，发育过程随机，导致大多数现有类器官培养物普遍缺乏可重复性，比如同一批次培养的类器官会出现质量不统一、大小不一致等现象。另外，由于类器官培养缺乏行业标准，以及类器官培养过程人为因素的过多参与，如不同个体来源的细胞，不同培养基、不同操作人员，包括气泡、微生物感染等因素，都是试验重复性的阻力，这导致系统偶然性造成的误差较大，也会影响类器官培养的可重复性和一致性。要想加快类器官和器官芯片的产业化进程，需要发展自动化、高通量的类器官培养设备、推动类器官培养的标准化、提升产品重现性和一致性、以及打造自动化的器官芯片操作设备、降低下游客户使用器官芯片的复杂程度以便于推广应用。1.2 仿真度有待提升类器官和器官芯片的存在都是希望建立更符合人体生理的体外模型，因此仿真度是类器官和器官芯片的重要评价指标之一，也是该类技术存在的主要意义。然而，目前类器官在反映人类特定细胞的特征上还存在局限性，难以模拟血管、淋巴管和神经功能以及体内重要的生理过程，如肿瘤和免疫环境的相互作用关系，尚无法实现体积和功能的同步生长。1.血管化：目前大多类器官本身并不具备血管化的结构。因此，随着类器官体积的增长，类器官受限于氧气的缺失以及代谢废物的增加，可能导致的组织坏死。已有研究构建血管内皮细胞微环境的肿瘤类器官，将类器官肿瘤细胞和血管内皮细胞在基质胶上共同培养，生成血管结构以期解决类器官血管化缺失的问题。2.免疫化：体外类器官培养体系中的细胞类型相对不足，尤其是缺乏免疫细胞，难以模拟肿瘤和免疫环境的相互作用关系。为此，2019 年 Nature Protocol 发表了肿瘤类器官和免疫18细胞共同培养的相关 protocol，可以体现和模拟出肿瘤微环境的部分特征。以上皮类器官和免疫细胞共培养模型为例，可通过在培养基中添加活化的免疫细胞、在组织消化成单细胞后和免疫细胞共同生长、添加 ECM 中的重组细胞因子等方法重塑类器官和免疫细胞的相互作用。此外，细胞微阵列、蛋白质微图案化、微流体、器官芯片、生物材料支架和生物打印等工程工具的开发使得研究者能够更精确地控制细胞微环境，极大地推动了类器官模型的应用。3.系统化：相比于单个类器官，类器官系统的构建能够对药物疗效和潜在毒性做出更完整全面的评估。目前类器官仅能检测出药物对于肿瘤的抑制效果，对于其他器官组织是否存在其他副作用和安全性风险并不能做出预判。为了解决这一问题，2017 年 Skardal et al.构建了有心脏、肺部、肝脏组成的集成于闭合循环关注体中的类器官系统，以达到全面揭示药物对不同器官的毒性和药效的目的。类器官芯片的出现以及构建类器官与免疫细胞等共培养模型等即是类器官在提升仿真度方面的路径尝试。器官芯片目前可以模拟组织的某些方面，但目前也还没有一个单独的系统可以完全概括功能完整、结构完整的人体组织。有业内人士指出，目前市场上大部分芯片还是以微流体结合的简单细胞培养为主，整体还比较初级,复杂程度和仿真度还不够。以心脏芯片为例目前可以构建一个具有自发节律跳动特性的心脏芯片模型，但在其他方面，比如生成如人体一样心脏的心室壁厚度、细胞外基质的成分等则难以进行完全仿真。二、监管、伦理层面2.1 缺乏行业规范与统一行业标准指导全球范围内，类器官与器官芯片行业尚未形成统一行业标准。尽管目前国内类器官行业发展势头迅猛，涌现多家相关企业，也有很多企业建立了类器官样本库，但总体而言在解决类器官样本合规和伦理方面的工作还不够到位，以及一些类器官库中的模型尚未达到可临床应用的标准，缺乏相关的质量控制标准。目前国内仅有少数的几家企业对类器官稳定性、合规等诸方面要求严苛的药企达成了深度战略合作，由于优质类器官模型的构建与样本维持依然复杂而昂贵，且科研、临床和药企对类器官模型的需求和标准并不相同，因此类器官建库是一项很难用市场化标准来衡量投入产出比的工程。此外，类器官和器官芯片企业的相关产品普遍缺乏大规模临床数据验证，而 NCCN 和CSCO 等指南的发布一般是基于大规模 RCT 随机对照临床试验数据。因此，如果要让类器官技术大规模应用到临床写入诊疗指南甚至纳入医保，开启更加广阔多元的商业化路线，需要大量临床试验成果的积累。在药物研发领域，类器官企业也需要用更多的实际案例及临床数据来获取药企及相关临床前服务企业的信任。192.2 市场缺乏检测手段目前，类器官活体观察主要集中在形态学观察，断点观察集中在基于荧光的各类指标的检测，能够活体实时对类器官各项指标进行检测的光学、电化学等手段仍较为欠缺，在实际研究中很难进行动态的检测和追踪，这对实现周期性地观察类器官来获得增殖或成长特性具有很大的难度和挑战性。因此，要想真正推动类器官的产业化应用，类器官样本库的建设是一件当下困难但有长远意义的事情,且目前中国对类器官的相关政策支持、产业发展积极度高，国内临床样本资源丰富，这对于类器官库的建设而言都是很大的优势。2.3 伦理难题类器官的使用涉及到伦理监管问题，特别是在涉及人类胚胎干细胞或基因编辑的情况下。例如，类器官模型需要使用人体细胞或组织，通常是通过活体材料获得。这引发了伦理问题，包括患者知情同意的问题、捐献者的权益保护问题以及捐献者权益的公正分配问题。另外，类器官模型研究可能对捐献者（如细胞或组织捐献者）和研究参与者（如药物测试参与者）产生风险。在研究设计过程中，需要权衡潜在的利益和风险，并确保研究参与者的权益得到充分保护。而且，类器官模型使用个人的细胞或组织，因此会涉及到个人隐私和数据保护的问题。研究团队需要采取适当的措施保护个人身份和隐私，并确保相关数据的安全和保密性。为了应对这些伦理问题，研究人员和机构可以采取以下措施：1.遵循伦理准则：研究人员应遵循伦理准则和法律法规，确保研究的道德合规性。这包括获取患者的知情同意，尊重捐献者和研究参与者的权益，并保护他们的隐私和个人数据。2.进行伦理审查：研究项目需要进行伦理审查，由独立的伦理委员会评估研究的伦理合规性。伦理委员会可以提出建议和指导，确保研究符合伦理准则。3.增加透明度和沟通：研究人员应与捐献者、参与者和公众进行透明和及时的沟通，解释他们的权益保护措施，并提供机会进行知情同意和参与研究过程。4.加强教育和培训：研究团队需要接受伦理教育和培训，了解伦理原则和规范，并能够应对伦理问题和挑战。总之，类器官研究中的伦理问题需要通过遵循伦理准则、进行伦理审查、透明沟通等方式来解决和应对，以确保研究的道德合规性和参与者权益的保护。值得一提的是，从类器官的产业应用来看，国外部分类器官企业已经解决了类器官培养和使用的合规和伦理问题。如 Hans Clevers 参与创办的类器官技术孵化企业 HUB 已经搭建20了具有一定数量和种类丰富度的类器官模型库，让其中部分的类器官可以被随时调用，进行有目的的扩增和冻存，从而开展针对性的科学研究，或者服务于药企等下游客户。21第四章 产业链格局一、类器官产业链格局目前，全球类器官与器官芯片产业链上游包括仪器设备研发生产企业、试剂耗材研发生产企业，以提供类器官培养的耗材（包括培养基、细胞生长因子、冻存液、消化液、基质胶等）和设备（包括自动化高通量操作仪器、芯片制造、成像设备等），其中包括老牌的STEMCELL Technologies 等细胞试剂提供商和专注于提供类器官试剂的新兴公司（如 Prellis Biologics 的血管化 3D Scaffold、X cell Biosciences 的微环境模拟系统等）。产业链中游为提供人或者动物类器官的培养、类器官的冻存建库、类器官的传代、器官芯片及配套技术等服务的企业。产业链下游主要分为科研应用(高校/医院)、临床应用(医院/患者)和研发应用(药企/CRO)。类器官科研市场相对增长缓慢，科研市场的高度定制化需提供标准化服务。随着科研市场进一步发展和指南的推进，国内市场逐步扩容，类器官在细胞与基因治疗、免疫疗法等模型科研服务方面将会有独特的优势。据蛋壳研究院不完全统计，全球类器官与器官芯片企业布局上游仪器设备或试剂耗材的企业占比高达 80%。这是由于目前类器官与器官芯片行业尚处于发展早期，中下游需求尚未放量。因此类器官与器官芯片的许多企业某种程度上扮演了部分上游角色，自行进行类器官及器官芯片自动化、高通量操作仪