系膜增生性肾小球肾炎.pptx

系膜增生性肾小球肾炎南京军区南京总医院全军肾脏病研究所定义n n病理诊断，表现为系膜细胞增生、系膜基质增多n n系膜增生性肾小球肾炎：具上述病理改变，除外其它肾脏病变定义n n系膜细胞增生：标准23m切片上，正常肾小球一个毛细血管袢系膜区小于或不超过2个系膜细胞。每个肾小球系膜区细胞数大于3个为系膜细胞增生 轻度：每个系膜区系膜细胞轻度：每个系膜区系膜细胞3 355个个 重度：每个系膜区系膜细胞重度：每个系膜区系膜细胞5 5个以上个以上定义n n正常情况下系膜区宽度不超过毛细血管直径（外周袢毛细血管）n n系膜增生 轻度：增生的系膜组织对肾小球毛细血管无明轻度：增生的系膜组织对肾小球毛细血管无明 显影响。系膜区宽度不超过毛细血管直显影响。系膜区宽度不超过毛细血管直 径，病变呈节段分布径，病变呈节段分布定义 中度：又称轴性增生，增生的系膜组织对肾小中度：又称轴性增生，增生的系膜组织对肾小 球毛细血管袢有一定的压迫现象，系膜球毛细血管袢有一定的压迫现象，系膜 区宽度略超过毛细血管直径，病变呈弥区宽度略超过毛细血管直径，病变呈弥 漫性分布漫性分布 重度：又称全系膜性或结节性系膜增生，增生重度：又称全系膜性或结节性系膜增生，增生 的系膜组织对肾毛细血管袢有严重的压的系膜组织对肾毛细血管袢有严重的压 迫和破坏，管腔狭窄或闭锁。出现结节迫和破坏，管腔狭窄或闭锁。出现结节 状或团块状实变区，病变弥漫性分布，状或团块状实变区，病变弥漫性分布，节段加重。常伴肾小囊粘连节段加重。常伴肾小囊粘连伴系膜增生性病变的肾小球肾炎或肾病变n nIgAIgA肾病肾病n n轻度改变肾病综合症轻度改变肾病综合症 IgMIgM肾病肾病 非非IgAIgA系膜增生性肾炎系膜增生性肾炎n n局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化n n膜增生性肾小球肾炎膜增生性肾小球肾炎n n新月体肾炎新月体肾炎伴系膜增生性病变的肾小球肾炎或肾病变n n急性感染后肾小球肾炎急性感染后肾小球肾炎n n狼疮性肾炎狼疮性肾炎n n糖尿病肾病糖尿病肾病 弥漫硬化性糖尿病肾病弥漫硬化性糖尿病肾病 结节性糖尿病肾病结节性糖尿病肾病n n轻链和重链沉积病轻链和重链沉积病分类n n病变部位 局灶性 弥漫性n n免疫病理 IgA沉积为主IgA肾病 IgG或IgM沉积或无免疫复全物沉积 非IgA系膜增生性肾炎系膜基质增加n n非细胞增生性系膜增宽n n细胞增生性系膜增宽n n肾小球毛细血管袢分叶非细胞增生性系膜增宽n n系膜区增宽，但细胞数不多n n系膜区水肿n n系膜基质增多n n系膜区特殊蛋白质沉积系膜区水肿n n仅表现为轻度增生，PAS染色系膜区呈浅粉色，PASM无明显变化n n见于急性肾小管坏死、急性间质性肾炎及各种肾小球疾病导致的肾病综合症系膜基质增多n n不仅可用PAS染色显示，PASM染色也有嗜银纤维 n n原发性及继发性系膜增生性肾小球肾炎晚期，原来增生的系膜细胞被系膜基质所取代n n肝病性肾小球硬化症及弥漫性肾小球系膜硬化症（法国型先天性肾病综合症），主要显示系膜基质增多系膜区特殊蛋白质沉积n n各种特殊蛋白质在系膜区沉积，致系膜基质增多，甚至出现肾小球硬化n n肾淀粉样变、肾小球硬化症、糖尿病肾小球硬化症以及骨髓瘤肾小球硬化症细胞增生性系膜增宽n n免疫复合物及其它损伤因子均可致系膜增生n n早期以系膜细胞增生为主，后期伴系膜基质增多n n见于原发与继发毛细血管内增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎肾小球毛细血管袢分叶n n正常由58个毛细血管小叶组成，切片显示均匀分布的毛细血管团n n系膜细胞与基质大量增生时n n一方面：系膜组织增生而形成的实质性结构n n另一方面受挤压的毛细血管丛萎陷，因而出现分叶结构n n见于原发及继发膜增生性肾小球肾炎、重度系膜增生性肾小球肾炎和毛细血管内增生性肾小球肾炎肾小球系膜功能n n对肾小球毛细血管袢支持和保护作用，如血管周细胞n n血浆大分子的转运通道：系膜通道、系膜细胞吞噬和清除n n收缩与舒张，调节肾小球毛细血管血流量、调节肾小球滤过功能与系膜通道n n具Fc受体与C3b受体，参与免疫反应肾小球系膜功能n n产生多种细胞因子，通过自分泌及旁分泌途径参与肾小球炎症反应n n产生多种细胞外基质（胶原、非胶原糖蛋白及蛋白聚糖），参与GBM的修复和更新，在病变情况下导致肾小球硬化n n部分系膜细胞在特定的条件下可以产生肾素活性氧过氧化氢其他肝脏生长因子血管活性胺组织胺5-羟色胺儿茶酚胺血管活性肽血管紧张素II加压素内皮素血管活性脂血栓素A2白三烯D4血小板活化因子系膜细胞收缩效应血管活性肽内皮素、加压素、缓激肽、脂多糖免疫复合物补体生物活性酯PGE2PGI2TXA2(增殖期细胞）生物活性酯PGF2、LTD4、TXA2(静止期细胞）PAF细胞因子IL1、IL6、EGF、FGF、PDGF、IGF1、TGF、TGF(低浓度）、TNF基质成分胶原I、III、IV、纤连蛋白、层粘连蛋白细胞因子TGF（高浓度）IF基质成分硫酸类肝素低密度脂蛋白(低浓度）1,25（OH）2D3一氧化氮肝素系膜细胞增殖反应系膜细胞增殖反应（刺激，抑制）（刺激，抑制）粘附糖蛋白生物活性酯PGE2、PGI2TXA2、PGF2、PAF细胞因子IL1、IL6、IL8、EGF、PDGFIGF1、TGF、CSF、FGF、TNF内皮素基质成分胶原I、III、IV、V纤连蛋白、层粘连蛋白硫酸软骨素类肝素及肤质粘附糖蛋白ICAM-1酶蛋白酶胶原酶系膜细胞产生的炎症介质及基质系膜细胞产生的炎症介质及基质凝血及纤溶因子组织因子tPA、PAI1活性氧一氧化氮系膜细胞n n系膜增生是增殖性肾炎中最常见的病理表现n n肾小球系膜细胞在肾炎炎症中处于中心地位临床表现n n发病率：我国占原发性肾病综合症的20 34%，国外仅占10%n n性别与年龄：男性多于女性，多见于年龄较大的儿童及年青人临床表现 5757例系膜增生性肾炎患者临床症候群例系膜增生性肾炎患者临床症候群 临床症候群临床症候群 N%N%蛋白尿蛋白尿 18 31.58 18 31.58 镜下血尿镜下血尿 11 19.30 11 19.30 肾炎综合症肾炎综合症 1 1.75 1 1.75 肾病综合症肾病综合症 1 1.75 1 1.75 肉眼血尿肉眼血尿 13 22.81 13 22.81 ARF 0 ARF 0 HBP HBP伴蛋白尿伴蛋白尿 9 15.79 9 15.79 HBP HBP伴镜下血尿伴镜下血尿 4 7.01 4 7.01临床表现 系膜增生性肾炎患者临床症候群系膜增生性肾炎患者临床症候群临床症候群临床症候群 北京北京(%)(%)广州广州(%)(%)无症蛋白尿和无症蛋白尿和/或血尿或血尿 48.0 7.3 48.0 7.3慢性肾炎慢性肾炎 27.3 35.3 27.3 35.3肾病综合症肾病综合症 24.7 57.4 24.7 57.4诊断n n区分病理概念、临床症候群与疾病三者n n系膜增生作为病理改变可以见于多种肾脏疾病n n原发性肾小球疾病与继发性肾小球疾病原发性肾小球疾病与继发性肾小球疾病n n肾小管疾病与肾小球疾病肾小管疾病与肾小球疾病n n系膜增生性肾炎可以表现为多种临床症候群诊断n n排除性，依据病理n n原发性与继发性系膜增生性肾炎分开（临床与病理）n n轻度系膜增生与微小病变或轻微病变分开（免疫病理、电镜）n n重度系膜增生与局灶节段性肾小球硬化（免疫病理、电镜）鉴别诊断（肾炎综合症）n n感染后肾小球肾炎n n系统性疾病n n系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮n n类风湿性关节炎类风湿性关节炎n n冷球蛋白血症冷球蛋白血症n n乙肝或丙肝相关性肾炎n n新月体性肾小球肾炎鉴别诊断（肾病综合症或大量蛋白尿）n n微小病变n n膜性肾小球肾炎n n局灶节段性肾小球硬化n nIgA肾小球肾炎n n糖尿病肾病n n轻链沉积病n n重链沉积病鉴别诊断（血尿和/或发作性肉眼血尿）n nIgA肾小球肾炎n n遗传性肾炎双倍剂量雷公藤多甙周期疗法治疗原发性系膜增生性肾小球肾炎南京军区南京总医院全军肾脏病研究所背景n n1977年TW应用于临床，有减少蛋白尿、消除水肿作用，但在剂量、疗程及用药方式上缺乏研究n n1997年双倍剂量TW治疗18例成人NS患者取得了显著效果，而副反应不多n n双倍剂量TW对非NS系膜增生性肾炎是否有效？多长时间可以诱导缓解？维持治疗怎么进行？背景n n雷公藤内酯醇抑制T淋巴细胞的作用具选择性，对活化的T淋巴细胞作用更强，“顿挫”形式维持是否更为合适？目的n n应用双倍剂量TW四周，继以周期治疗作为维持治疗，前瞻性观察TW疗效观察对象n n肾活检证实为原发性系膜增生性肾炎n nIgA肾炎 39例n nIgM肾病 15例n n系膜增生性肾炎 12例n n均存在蛋白尿和/或血尿（不包括肉眼血尿）n n按尿检性质分为单纯蛋白尿、蛋白尿伴镜下血尿、镜下血尿观察对象n n肾功能正常：Scr133mol/Ln n无感染、血栓等并发症，无活动性肝炎，无WBC减少（4000ml）n n排除继发性肾小球疾病观察对象n n性别：男：女46：20n n年龄：25.311.0岁n n病程：0.518年观察对象 治疗前病情治疗前病情临床表现临床表现 N%N%高血压高血压 3 4.55 3 4.55水肿水肿 44 66.67 44 66.67低蛋白血症（低蛋白血症（A3.0g/dlA6mmol/L)34 51.51Ch6mmol/L)34 51.51大量蛋白尿大量蛋白尿(3.0(3.0g/dl)20 g/dl)20 30.3030.30镜下血尿镜下血尿(5(5万万/ml)36 ml)36 54.5554.55*HBP:SBP140nnHg*HBP:SBP140nnHg和和/或或DBP90nnHgDBP90nnHg观察对象 即往皮质激素治疗情况即往皮质激素治疗情况 N N 疗效疗效 敏感敏感 无效无效IgAN 10 6 4IgAN 10 6 4IgMN 8 5 3IgMN 8 5 3MsPGN 6 2 4MsPGN 6 2 4Total 35 13 11Total 35 13 11疗效判断n n缓解：水肿消失、尿蛋白0.4g/24h，无肉眼血尿、尿RBC0.4g/24h和/或尿RBC5.0ml治疗前后病情变化 治疗前治疗前(n=66)n=66)治疗后治疗后(n=66)n=66)高血压高血压 3 0 3 0水肿水肿 44 10 44 10低蛋白血症低蛋白血症 27 10 27 10高胆固醇血症高胆固醇血症 34 18 34 18大量蛋白尿大量蛋白尿 20 4 20 4镜下血尿镜下血尿 36 22 36 22 结果 TWTW对对IgANIgAN治疗效果治疗效果临床症候群临床症候群 N N 缓解缓解 改善改善 无效无效 （%）（%）（%）单纯蛋白尿单纯蛋白尿 11 10(90.9)0 1(9.1)11 10(90.9)0 1(9.1)蛋白尿伴血尿蛋白尿伴血尿 23 3(13.0)2(8.7)18(78.3)23 3(13.0)2(8.7)18(78.3)单纯血尿单纯血尿 5 3(60.0)1(20.0)1(20.0)5 3(60.0)1(20.0)1(20.0)合计合计 39 16(41.0)3(7.7)20(51.3)39 16(41.0)3(7.7)20(51.3)结果 TWTW对对MsPGNMsPGN治疗效果治疗效果临床症候群临床症候群 N N 缓解缓解 改善改善 无效无效 （%）（%）（%）单纯蛋白尿单纯蛋白尿 7 6(85.7)0 1(14.3)7 6(85.7)0 1(14.3)蛋白尿伴血尿蛋白尿伴血尿 5 3(60.0)0 2(40.0)5 3(60.0)0 2(40.0)单纯血尿单纯血尿 3 1(33.3)0 1(66.7)3 1(33.3)0 1(66.7)合计合计 15 10(66.7)0 5(33.3)15 10(66.7)0 5(33.3)结果 TW TW对系膜增生性肾炎治疗效果对系膜增生性肾炎治疗效果临床诊断临床诊断 N N 缓解缓解 改善改善 无效无效 （%）（%）（%）IgAN IgAN 39 16(41.0)3(7.7)20(51.)39 16(41.0)3(7.7)20(51.)MsPGN MsPGN 15 10(66.7)0 5(33.3)15 10(66.7)0 5(33.3)IgMN IgMN 1212 7(58.3)2(16.7)3(25.0)7(58.3)2(16.7)3(25.0)合计合计 66 33(50.0)5(7.6)28(42.4)66 33(50.0)5(7.6)28(42.4)结果 TWTW治疗后尿蛋白改变情况治疗后尿蛋白改变情况治疗前治疗前 N 0.4g/24h N 0.4g/24h 减少减少50%50%无改变无改变(g/24h)(%)(%)(%)g/24h)(%)(%)(%)3.0 20 13(65.0)4(20.0)3(15.0)3.0 20 13(65.0)4(20.0)3(15.0)1 1 3 24 22(64.7)7(20.6)5(14.7)3 24 22(64.7)7(20.6)5(14.7)1 4 4(100.0)0 0 1 4 4(100.0)0 0Total 58 39(67.2)11(18.9)13(13.8)Total 58 39(67.2)11(18.9)13(13.8)结果 TWTW治疗后尿红细胞改变情况治疗后尿红细胞改变情况治疗前尿治疗前尿RBC N 5RBC N 5万万/ml ml 减少减少50%50%以上以上 无改变无改变(万万/ml)(%)(%)(%)ml)(%)(%)(%)500 8 1(12.5)2(25.0)5(62.5)500 8 1(12.5)2(25.0)5(62.5)100 100 500 11 3(27.3)2(18.2)6(54.5)500 11 3(27.3)2(18.2)6(54.5)10 10 100 17 10(58.8)3(17.6)4(23.5)100 17 10(58.8)3(17.6)4(23.5)10 8 5(62.5)2(25.0)1(12.5)4WW 4WIgAN(n=16)IgAN(n=16)单纯蛋白尿单纯蛋白尿 9 1 9 1 蛋白尿伴血尿蛋白尿伴血尿 2 1 2 1 单纯血尿单纯血尿 1 2 1 2MsPGN(n=10)MsPGN(n=10)单纯蛋白尿单纯蛋白尿 3 3 3 3 蛋白尿伴血尿蛋白尿伴血尿 2 1 2 1 单纯血尿单纯血尿 1 0 1 0IgMN(n=7)5 2IgMN(n=7)5 2合计合计 23 10 23 10影响TW疗效的因素 有效组有效组(n=38)n=38)无效组无效组(n=28)n=28)年龄年龄(岁岁)18 8(21.1)2(7.1)18 8(21.1)2(7.1)18 1855 29(76.3)24(85.7)55 29(76.3)24(85.7)55 1(2.6)2(7.1)55 1(2.6)2(7.1)病程病程(年年)1 25(65.8)14(50.0)1 25(65.8)14(50.0)1 15 10(26.3)7(25.0)5 10(26.3)7(25.0)5 3(5.3)5 3(5.3)7(25.0)7(25.0)高血压高血压 2(5.3)1(3.6)2(5.3)1(3.6)水肿水肿 28(73.7)16(57.1)28(73.7)16(57.1)影响TW疗效的因素 有效组有效组(n=38)n=38)无效组无效组(n=28)n=28)低白蛋白血症低白蛋白血症 18(47.3)9(32.1)18(47.3)9(32.1)高胆固醇血症高胆固醇血症 21(55.3)13(46.4)21(55.3)13(46.4)高甘油三酯血症高甘油三酯血症 21(55.3)15(53.6)21(55.3)15(53.6)出现高分子蛋白尿出现高分子蛋白尿 8(21.1)5(17.9)8(21.1)5(17.9)出现低分子蛋白尿出现低分子蛋白尿*7(18.4)12(42.9)*7(18.4)12(42.9)尿尿NAGNAG酶升高酶升高 15(35.9)8(28.6)15(35.9)8(28.6)尿溶菌酶升高尿溶菌酶升高 4(10.5)2(7.1)4(10.5)2(7.1)尿渗量减低尿渗量减低 10(26.3)7(25.0)10(26.3)7(25.0)p0.05p0.05影响TW疗效的因素 有效组有效组(n=38)n=38)无效组无效组(n=28)n=28)间质区域增宽间质区域增宽 1 5 1 5间质纤维化间质纤维化 0 3 0 3肾小管萎缩肾小管萎缩 0 3 0 3复燃情况病例病例 病理类型病理类型 临床表现临床表现 复燃时间复燃时间(W)W)诱因诱因 1 1 IgAN IgAN 单纯蛋白尿单纯蛋白尿 4 4 上感上感 2 2 IgAN IgAN 单纯蛋白尿单纯蛋白尿 10 10 无无 3 3 IgAN IgAN 单纯蛋白尿单纯蛋白尿 18 18 无无 4 4 IgANIgAN 蛋白尿伴血尿蛋白尿伴血尿 7 7 上感上感 5 5 IgANIgAN 蛋白尿伴血尿蛋白尿伴血尿 20 20 上感上感复燃情况n n复燃：5/33 (15.2%)n n复燃时间：11.86.94(420)n n诱因：上感 60%副反应 副反应副反应 N(%)N(%)恶心、呕吐、纳差恶心、呕吐、纳差 6 (7.6)6 (7.6)WBC4WBC4 10109 9/L 0/L 0 SGPTSGPT升高升高 17(25.8)17(25.8)SGOTSGOT升高升高 4(6.1)4(6.1)皮肤色素沉着皮肤色素沉着 1(1.5)1(1.5)月经紊乱月经紊乱 1/20(5.0)1/20(5.0)讨论n n新的治疗方案对系膜增生性肾炎的疗效n n治疗剂量与疗程 n n副反应新的治疗方案对系膜增生性肾炎的疗效n n1981年，黎磊石等：小鼠Masugi肾炎，6mg/kg.TW无效，增至10mg/kg.TW尿蛋白明显减少n n1990年，范勇毅等，TW对细胞免疫的抑制效应与剂量有关，50mg/kg.TW可明显提高皮肤移植存活期n n1997年，胡伟新等，双倍剂量TW对18例系膜增生性肾炎的4周缓解率为83.3%新的治疗方案对系膜增生性肾炎的疗效n n本组治疗效果：缓解率，MsPGN 66.7%;IgMN 58.3%;IgAN 41.0%n n不同疾病疗效不尽相同n n同一疾病不同临床表现疗效不同，蛋白尿效果好，血尿效果差n n病程、年龄、高血压、尿蛋白、血脂水平与疗效无明确关系n n血尿、小管间质病变影响治疗效果新的治疗方案对系膜增生性肾炎的疗效n nTW作用机理n n诱导诱导T T细胞调亡细胞调亡n n抑制细胞核因子抑制细胞核因子NFNF B Bn n抑制抑制T T细胞增殖细胞增殖n n抑制抑制ILIL2 2产生产生n nTW作用机理不能简单等同于激素，11例激素无效者，双倍剂量TW有效率仍达36.4%治疗剂量与疗程n n疗程：平均缓解时间5W，69.7%患者在4W周内缓解，73.9%单纯蛋白尿患者在4W内缓解，4W左右对大多数患者合适n n“顿挫”疗效，20W内复燃15.2%，至少需20W副反应 副反应副反应 N(%)N(%)恶心、呕吐、纳差恶心、呕吐、纳差 6 (7.6)6 (7.6)WBC4WBC4 10109 9/L 0/L 0 SGPTSGPT升高升高 17(25.8)17(25.8)SGOTSGOT升高升高 4(6.1)4(6.1)皮肤色素沉着皮肤色素沉着 1(1.5)1(1.5)月经紊乱月经紊乱 1/20(5.0)1/20(5.0)谢谢！