艾滋病抗病毒治疗和免疫重建医学百事通私人医生.pptx

获得性免疫缺陷综合症获得性免疫缺陷综合症(Acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS)即艾滋病，即艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒是由人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)所引起，所引起，通过性接触、血液通过性接触、血液/体液体液传播和母婴传播，传播和母婴传播，以全身细胞免疫功以全身细胞免疫功能受损而导致一系列严重的机会性感染能受损而导致一系列严重的机会性感染和肿瘤发生的致命性传染病。和肿瘤发生的致命性传染病。2010年年12月全球艾滋病流行概况月全球艾滋病流行概况2010年年HIV感染者存活人数感染者存活人数3400万万3160万万3520万万其中：其中：妇女妇女1600万万15岁以下儿童岁以下儿童340万万 2010年新感染年新感染HIV病毒人数病毒人数270万万240万万290万万成人成人230万万15岁以下儿童岁以下儿童39万万2010年死于艾滋病人数年死于艾滋病人数180万万160万万190万万成人成人155万万15岁以下儿童岁以下儿童25万万中中国国大大陆陆疫疫情情l据中国疾病预防控制中心公布的疫情报告：据中国疾病预防控制中心公布的疫情报告：至至2012年年5月底，全国历年累计报告月底，全国历年累计报告HIV感染者感染者和艾滋病人和艾滋病人472,403名，其中艾滋病人名，其中艾滋病人187,079名名,已死亡已死亡100,687名，已有名，已有171,354名接受了抗名接受了抗病毒治疗。但同期卫生部、病毒治疗。但同期卫生部、UNAIDS和和WHO和和世界卫生组织估计我国目前实际存活的感染者约世界卫生组织估计我国目前实际存活的感染者约74万，其中艾滋病病人约万，其中艾滋病病人约15.4万。艾滋病防治工万。艾滋病防治工作形势仍十分严峻。作形势仍十分严峻。l云南、广西、河南、四川、新疆和广东云南、广西、河南、四川、新疆和广东6省累省累计报告感染者和病人数占全国报告总数的计报告感染者和病人数占全国报告总数的771。各省市疫情分布各省市疫情分布 我我省省疫疫情情l湖南省卫生厅湖南省卫生厅2011年年11月月30日通报日通报,截至截至2011年年10月底月底,全省累计报告艾滋病病毒感染者和全省累计报告艾滋病病毒感染者和艾滋病病人超过艾滋病病人超过12711名，其中艾滋病人名，其中艾滋病人5287名，死亡名，死亡3461名。在已发现的感染者中名。在已发现的感染者中,经性经性传播占传播占57.4%,注射毒品传播占注射毒品传播占30.3%,经男男经男男同性传播占同性传播占4.3%,母婴传播占母婴传播占0.9%,不详和其它不详和其它传播途径占传播途径占7.8%。l我省感染人数排前五位的依此为衡阳市、永州我省感染人数排前五位的依此为衡阳市、永州市、长沙市、怀化市和邵阳市。市、长沙市、怀化市和邵阳市。艾滋病病毒颗粒艾滋病病毒颗粒人免疫缺陷病毒核酸基因组人免疫缺陷病毒核酸基因组HIV感染严重地损伤各种免疫细胞感染严重地损伤各种免疫细胞1.CD4+T细胞数量减少和功能受损，细胞数量减少和功能受损，CD8+T细胞细胞异常上升；异常上升；CD4+T细胞细胞Th1/Th2失衡，和异常免疫失衡，和异常免疫激活。激活。2.单核巨噬细胞功能异常，并在病毒储存和扩散单核巨噬细胞功能异常，并在病毒储存和扩散中起作用。中起作用。3.B细胞功能受损，外周血细胞功能受损，外周血B细胞增细胞增多，多克隆多，多克隆活化活化(IgG和和IgA增加，循环免疫复合物。增加，循环免疫复合物。4.NK细胞受损，功能缺陷细胞受损，功能缺陷;5.HIV感染的免疫应答：中和抗体、感染的免疫应答：中和抗体、ADCC、T细细胞和胞和NK细胞介导的细胞毒作用，等。细胞介导的细胞毒作用，等。HIV感染后免疫细胞受损示意图感染后免疫细胞受损示意图艾滋病人免疫力低下艾滋病人免疫力低下导致多病原和多器官感染以及肿瘤发生导致多病原和多器官感染以及肿瘤发生疱疹性食道炎疱疹性食道炎艾滋病并发各器官感染艾滋病并发各器官感染艾滋病病人主要的免疫变化艾滋病病人主要的免疫变化1、血、血CD4+T淋巴细胞数量不断下降，功能受淋巴细胞数量不断下降，功能受损；损；CD8+T淋巴细胞数量上升。淋巴细胞数量上升。2、异常免疫的激活：、异常免疫的激活：CD4+T细胞和细胞和CD8+T细胞表达细胞表达CD38，CD69和和HLA-DR等免疫激等免疫激活标志物的水平异常增高。活标志物的水平异常增高。3、血、血CD4+T淋巴细胞和其它免疫细胞分泌细淋巴细胞和其它免疫细胞分泌细胞因子的功能紊乱，如胞因子的功能紊乱，如Th1/Th2比率下降，比率下降，Th17/Treg的平衡变化，以及其它细胞因子的平衡变化，以及其它细胞因子的变化，等等。的变化，等等。l HIV感染的自然史感染的自然史CD4细胞细胞(cell/mm3）800400急性感染期急性感染期 无症状期无症状期 艾滋病期艾滋病期 CD4病毒载量病毒载量抗抗HIV的的CTLHIV抗体抗体CD4+TCD4+T细胞下降和艾滋病机会感染的发生细胞下降和艾滋病机会感染的发生5 58 8年年急性感染期急性感染期无症状期无症状期艾滋期艾滋期HIVCD4白念菌白念菌带状疱疹带状疱疹卡泼西肉瘤卡泼西肉瘤淋巴瘤淋巴瘤卡氏肺囊虫肺炎卡氏肺囊虫肺炎弓形体弓形体巨细胞病毒巨细胞病毒鸟分支杆菌鸟分支杆菌2003 36 6个月个月AIDS期期高效抗反转录病毒治疗的目标高效抗反转录病毒治疗的目标Highlyactiveantiretroviraltherapy（HAART）l1、病毒学目标、病毒学目标:最大程度地减少病毒载量，使其最大程度地减少病毒载量，使其维持在不可检测水平的时间越长越好；维持在不可检测水平的时间越长越好；l2、免疫学目标、免疫学目标:获得机体免疫功能重建或维持免获得机体免疫功能重建或维持免疫功能；疫功能；l3、流行病学目标、流行病学目标:将感染者血体液和生殖道的病将感染者血体液和生殖道的病毒尽量降低，减少毒尽量降低，减少HIV的传播；的传播；l4、终极目标、终极目标:减少和治疗机会感染，延长生命和减少和治疗机会感染，延长生命和提高生存质量。提高生存质量。国家免费艾滋病抗病毒治疗手册国家免费艾滋病抗病毒治疗手册（第一版（第一版（第一版（第一版 20052005年）年）年）年）（第二版第二版第二版第二版 20072007年）年）年）年）（第二版第二版第二版第二版 20122012年）年）年）年）美国最新版的成人和青少年抗艾滋病毒治疗指南目前艾滋病抗病毒治疗的启动标准目前艾滋病抗病毒治疗的启动标准 成人和青少年感染者成人和青少年感染者1、急性感染期：任何、急性感染期：任何CD4+T细胞水平细胞水平2、WHO临床分期临床分期III期、期、IV期：任何期：任何CD4+T细胞水平细胞水平3、WHO临床任何分期：临床任何分期：CD4+T细胞小于细胞小于350个个/ul4、WHO临床任何分期，临床任何分期，CD4+T细胞在细胞在350-500个个/ul并符合以下一条：并符合以下一条：一年内下降一年内下降100个个/ul以上，以上，病毒载量大于病毒载量大于100000拷贝拷贝/ml，年龄大于年龄大于65岁，岁，并本人有治疗意愿和好的依从性并本人有治疗意愿和好的依从性.下列情况只要发现感染，无论下列情况只要发现感染，无论WHOWHO任何分任何分期，期，CD4+TCD4+T细胞数无论多少，如患者有治疗细胞数无论多少，如患者有治疗意愿和好的依从性，也要考虑启动治疗：意愿和好的依从性，也要考虑启动治疗：1、合并活动性肺结核、合并活动性肺结核2、HIV感染相关性肾脏疾病感染相关性肾脏疾病3、怀孕妇女须阻断、怀孕妇女须阻断HIV母婴传播母婴传播4、合并活动的、合并活动的HBV感染须抗感染须抗HBV治疗治疗5、配偶或固定性伴侣、配偶或固定性伴侣HIV单阳一方单阳一方婴幼儿和儿童的婴幼儿和儿童的HAARTHAART启动时机启动时机小于小于2424个月的婴幼儿和个月的婴幼儿和WHOWHO临床临床IVIV期感期感染者：任何染者：任何CD4+CD4+水平水平2424-5959个月龄：个月龄：CD4+TCD4+T2 25 5%或或750750个个/ul/ul年龄年龄5 5岁岁：CD4+TCD4+T15%15%或或350350个个/ul/ulHAARTHAART一线方案一线方案l成人和青少年：成人和青少年：TDF TDF/AZAZT+3TC+NVP/EFVT+3TC+NVP/EFVl婴幼儿和儿童婴幼儿和儿童 AZT/AZT/ABCABC+3TC+NVP/EFV/+3TC+NVP/EFV/克力芝克力芝 3 3岁或岁或10kg10kg体重，不选择体重，不选择EFVEFV 艾滋病合并结核的抗艾滋病合并结核的抗HIV治疗治疗推荐方案推荐方案:TDF/AZT+3TC+EFV备选方案备选方案:AZT+3TC+ABC/TDFTDF/AZT+3TC+NVPCD4+T细胞细胞500/ul,在抗痨在抗痨8周内开始周内开始HAART;如如出出现现WHO临临床床III、IV期期表表现现应应随随时时开开始始HAART。HIVHIV感染感染孕产妇的抗孕产妇的抗HIVHIV治疗治疗初治方案：初治方案：初治方案：初治方案：AZT+3TC+AZT+3TC+克力芝克力芝克力芝克力芝,备选方案：备选方案：备选方案：备选方案：TDF+3TC+TDF+3TC+NVPNVP/EFVEFV1.所有感染所有感染HIV的孕产妇在妊娠、分娩和哺乳期都的孕产妇在妊娠、分娩和哺乳期都应接受抗病毒治疗；应接受抗病毒治疗；2.感染感染HIV的孕产妇应接受包括的孕产妇应接受包括AZT在内的方案，在内的方案，并动态检测血红蛋白；并动态检测血红蛋白；3.CD4+CD4+大于大于大于大于250250个个个个/ul/ul的孕产妇应避免的孕产妇应避免的孕产妇应避免的孕产妇应避免NVPNVP；4 4.使用包括使用包括使用包括使用包括EFVEFV的方案应在孕期的方案应在孕期的方案应在孕期的方案应在孕期3 3月后起。月后起。月后起。月后起。抗抗HIVHIV一线治疗失败后一线治疗失败后对成人和青少年推荐的二线方案对成人和青少年推荐的二线方案-失败的一线方案失败的一线方案失败的一线方案失败的一线方案 可使用的二线方案可使用的二线方案可使用的二线方案可使用的二线方案-D4T D4T或或或或AZT TDFAZT TDF +3TC 3TC或或或或DDI 3TCDDI 3TC +NVP NVP或或或或EFV LPV/RTVEFV LPV/RTV 对儿童和婴幼儿推荐的二线方案对儿童和婴幼儿推荐的二线方案-失败的一线方案失败的一线方案失败的一线方案失败的一线方案 可使用的二线方案可使用的二线方案可使用的二线方案可使用的二线方案-AZTAZT或或或或D4TD4T ABC ABC +3TC(DDI)DDI(3TC)3TC(DDI)DDI(3TC)+NVP NVP或或或或EFV LPV/EFV LPV/r r我国目前免费使用的我国目前免费使用的HAART药物分类药物分类l1 1、核核苷苷类类逆逆转转录录酶酶抑抑制制剂剂（Nucleaside Nucleaside reverse reverse transocriptase inhibitor,NRTItransocriptase inhibitor,NRTI）：）：l齐多夫定（齐多夫定（Zidovudine,AZTZidovudine,AZT）l拉米夫定（拉米夫定（Lamivudine,3TCLamivudine,3TC）l去羟肌苷（去羟肌苷（Didanosine,ddIDidanosine,ddI）l司他夫定（司他夫定（Stavudine,d4TStavudine,d4T）l阿巴卡韦（阿巴卡韦（Abacavir,ABCAbacavir,ABC）l替洛福韦（替洛福韦（TDFTDF）l2 2、蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂（Protease inhibitor,PIProtease inhibitor,PI）：）：l茚地那韦（茚地那韦（Indinavir,IDVIndinavir,IDV）l洛匹那韦洛匹那韦/利托那韦利托那韦l（Lopinavir/Ritonavir,kaletra,Lopinavir/Ritonavir,kaletra,克力芝）克力芝）l3 3、非核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂 （Nonnucleaside reverse trascriptase Nonnucleaside reverse trascriptase inhibitor,NNRTIinhibitor,NNRTI）：）：l奈韦拉平（奈韦拉平（Nevirapine,NVPNevirapine,NVP）l依非韦伦（依非韦伦（Efavirenz,StocrinEfavirenz,Stocrin）HIV感染靶细胞复制过程和感染靶细胞复制过程和抗病毒药物作用靶点抗病毒药物作用靶点逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂整合酶抑制剂整合酶抑制剂蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂融合抑制剂融合抑制剂进入抑制剂进入抑制剂艾滋病的免疫功能重建艾滋病的免疫功能重建免疫功能重建定义免疫功能重建定义l增加减少的增加减少的CD3+CD3+CD4+CD4+细胞数量细胞数量(尤其是尤其是CD4+CD4+CD45RA+CD62L+CD45RA+CD62L+纯真细胞纯真细胞););l恢复被破坏的恢复被破坏的CD4+TCD4+T细胞功能细胞功能;l恢复免疫系统的异常激活。恢复免疫系统的异常激活。HAARTHAART启动后启动后CD4+CD4+T T细胞数量重建分两个阶段细胞数量重建分两个阶段:l第一阶段第一阶段:治疗后治疗后0-30-3月的快速增长期月的快速增长期:CD4+CD4+和和CD8+TCD8+T细胞均快速增加细胞均快速增加 细胞增殖指标细胞增殖指标KI67KI67比例下降比例下降l第二阶段第二阶段:治疗治疗3 3月后的慢速增长期月后的慢速增长期:纯真纯真CD4+CD4+细胞增加细胞增加 真正的真正的免疫细胞数量重建免疫细胞数量重建ImmunerestorationunderHAARTEarlyMemoryCD4TcellRedistributionNaiveTcellregenerationlongtermCD4TcellexpansionandDecreasedTcellactivationRe-diversificationofTcellrepertoires(Autran 97,Pakker 98,Li 98,Lederman 98,Bucy 98,Gorochov 98.)Months3691218CD4MemoryCD4+45RO+NaiveCD4+45RA+62L+501000150Cells/lHIVH O S P I T A LH O S P I T A LEuroSIDA,Lancet 2001Reduced the morbidity and mortality Reduced the morbidity and mortality related with AIDS since HAARTrelated with AIDS since HAART湖南省部分湖南省部分HAART病人治疗情况病人治疗情况l437437例例高效抗反转录病毒治疗高效抗反转录病毒治疗7 7年年的临床疗效、安全的临床疗效、安全性和基因耐药的观察性和基因耐药的观察l湘雅二医院联合其它艾滋病收治医院湘雅二医院联合其它艾滋病收治医院 在卫生部艾在卫生部艾滋病防治应用性研究项目（滋病防治应用性研究项目（WA-2003-15WA-2003-15）、国家）、国家“十五十五”科技攻关计划（科技攻关计划（2004RA719A102004RA719A10）、国家）、国家“十十一五一五”科技重大专项（科技重大专项（2008ZX10001-0082008ZX10001-008）资助下完）资助下完成成l研究时间研究时间:20022002年年1010月至月至20072007年年3 3月启动治疗月启动治疗,随访随访至至20102010年年7 7月月,共追踪共追踪3.5-7.23.5-7.2年。年。l定期随访定期随访:服药开始后服药开始后3 3月内，每月随访一次；月内，每月随访一次；4-124-12月，每月，每3 3月随访一次；月随访一次；1212月以后，每月以后，每6 6月随访一次。月随访一次。437例启动例启动HAART时的一线治疗方案时的一线治疗方案 例数例数用用药药方方案案l150司他夫定司他夫定+去羟肌苷去羟肌苷+奈韦拉平奈韦拉平l237齐多夫定齐多夫定+去羟肌苷去羟肌苷+奈韦拉平奈韦拉平l3128司他夫定司他夫定+拉米夫定拉米夫定+奈韦拉平奈韦拉平l4142齐多夫定齐多夫定+拉米夫定拉米夫定+奈韦拉平奈韦拉平l545司他夫定司他夫定+拉米夫定拉米夫定+依非韦伦依非韦伦l635齐多夫定齐多夫定+拉米夫定拉米夫定+依非韦伦依非韦伦平平 均均 数数研究人群总数研究人群总数.437437男男/女女 比率比率262/175 262/175 年龄年龄 平均年龄平均年龄(IQR)(IQR)33.7533.75（14.51-56.5014.51-56.50）感染途径感染途径性传播性传播47.60%(208/437)47.60%(208/437)供献血传播供献血传播4.58%(20/437)4.58%(20/437)静脉吸毒传播静脉吸毒传播38.00%(166/437)38.00%(166/437)传播途径不明传播途径不明9.84%(43/437)9.84%(43/437)HAARTHAART治疗时间治疗时间 平均数平均数(IQR)(IQR)（月）（月）56.28(37.80-88.07)56.28(37.80-88.07)HAART M0 CD4HAART M0 CD4计数计数 平均数平均数(范围范围)（个（个/ul/ul）115(2-452)115(2-452)HAART M0 HAART M0 血浆血浆HIVRNAHIVRNA平均平均loglog1010 拷贝拷贝/ml(/ml(范围范围)4.73(2.68-5.87)4.73(2.68-5.87)接受接受HAART一线治疗的一线治疗的HIV/AIDS基本特征基本特征病毒学和免疫学治疗效果病毒学和免疫学治疗效果l随着随着HAART逐步进行，患者的病毒载量逐渐逐步进行，患者的病毒载量逐渐下降，下降，6月和月和12月时下降到可检测水平以下的比月时下降到可检测水平以下的比率分别为率分别为92.98%和和90.80%;一年以后下降趋于缓一年以后下降趋于缓慢，在部分病人因毒副反应或病毒耐药而改换治慢，在部分病人因毒副反应或病毒耐药而改换治疗药物的条件下疗药物的条件下,绝大部分追踪的病例平均绝大部分追踪的病例平均HIV病病毒载量可长期保持在低于或接近可检测水平。毒载量可长期保持在低于或接近可检测水平。CD4+细胞从开始到治疗细胞从开始到治疗1年时增加了年时增加了131个个/l，显示快速增长显示快速增长;第二年内增加了第二年内增加了55个个/l，而从治疗，而从治疗2年到治疗年到治疗7年时平均每年仅增加年时平均每年仅增加14.4个个/l,似进入似进入了缓慢增长阶段。了缓慢增长阶段。抗病毒治疗使皮肤病变明显改善抗病毒治疗使皮肤病变明显改善3、病毒学结果、病毒学结果 HIVRNA定量分析定量分析4、免疫学结果、免疫学结果部分流式细胞图部分流式细胞图治疗治疗6 6年时年时CD4CD4细胞，细胞，CD4+CD45RA+CD4+CD45RA+童贞细胞童贞细胞 治疗治疗3 3年时年时CD4CD4细胞，细胞，CD4+CD45RA+CD4+CD45RA+童贞细胞童贞细胞 治疗开始前的治疗开始前的CD4CD4细胞，细胞，CD4+CD45RA+CD4+CD45RA+童贞细胞童贞细胞 治疗治疗4 4年时年时CD4CD4细胞，细胞，CD4+CD45RA+CD4+CD45RA+童贞细胞童贞细胞 主要的毒副反应主要的毒副反应 胃肠道胃肠道神经炎神经炎皮疹皮疹肝功异常肝功异常血象血象血脂血脂I/II级级15658671037760III/IV级级9255 145发生率发生率,%37.7513.73 16.48 24.71 20.8214.87药物药物3-4级毒性换药方案级毒性换药方案 消化道反应消化道反应神经毒性神经毒性皮疹皮疹肝损害肝损害骨髓抑制骨髓抑制乳酸中毒乳酸中毒D4TAZTAZTAZTTDFDDI3TCTDFAZTD4TD4T TDFNVPEFV或或LPV/rEVPNVPLPV/r LPV/r 结结论论l本研究首次报道了中国本研究首次报道了中国HIV/AIDS的的HAART治疗治疗4-7年的前瞻性观察。结果提示：我国两个核苷类反转录年的前瞻性观察。结果提示：我国两个核苷类反转录酶抑制剂加一个非核苷类反转录酶抑制剂的酶抑制剂加一个非核苷类反转录酶抑制剂的HAART一线方案对大多数一线方案对大多数HIV/AIDS患者长期有效，病毒持续患者长期有效，病毒持续抑制；免疫重建效果良好，抑制；免疫重建效果良好，CD4+T细胞增加；主要的细胞增加；主要的毒副反应和死亡多发生在治疗毒副反应和死亡多发生在治疗12月内。大多数月内。大多数HIV/AIDS可长期坚持一线药物治疗，少数因药物毒副可长期坚持一线药物治疗，少数因药物毒副反应或病毒耐药须换为二线药物治疗，部分病人因依反应或病毒耐药须换为二线药物治疗，部分病人因依从性差影响其治疗效果或失访。从性差影响其治疗效果或失访。