17药物制剂技术气雾剂喷雾剂和粉雾剂.pptx

气雾剂、喷雾剂、粉雾剂气雾剂、喷雾剂、粉雾剂Aerosols,Sprays and Powder AerosolsAerosols,Sprays and Powder Aerosols第十七章第十七章第一节第一节 气雾剂气雾剂 inhale_insulin一、概述一、概述 IntroductionIntroduction气雾剂气雾剂 AerosolsAerosols 药药物物与与适适宜宜的的抛抛射射剂剂封封装装于于具具有有特特制制阀阀门门系统的耐压密封容器中而制成的制剂。系统的耐压密封容器中而制成的制剂。使使用用时时，借借抛抛射射剂剂的的压压力力将将内内容容物物喷喷出出，给给药药后后药药物物进进入入呼呼吸吸道道深深部部、腔腔道道黏黏膜膜或或皮皮肤体表发挥全身或局部治疗作用肤体表发挥全身或局部治疗作用。一、概述一、概述 IntroductionIntroduction使用时，借抛射剂的压力将内容物定量或非定使用时，借抛射剂的压力将内容物定量或非定量地喷出。量地喷出。药物喷出时多为细雾状气溶胶，其粒子直径小药物喷出时多为细雾状气溶胶，其粒子直径小于于50um50um；也可以使药物喷出时呈烟雾状、泡沫状或；也可以使药物喷出时呈烟雾状、泡沫状或细流。细流。气雾剂可在呼吸道、皮肤或其它腔道起局部或气雾剂可在呼吸道、皮肤或其它腔道起局部或全身作用。全身作用。近几年来，鼻用气雾剂的报导较多，药物通过近几年来，鼻用气雾剂的报导较多，药物通过鼻腔粘膜吸收发挥全身治疗作用，吸收快，并避免鼻腔粘膜吸收发挥全身治疗作用，吸收快，并避免了胃肠道和肝脏首过作用。了胃肠道和肝脏首过作用。气气雾剂雾剂的的历历史史古代有燃古代有燃烧烧香香树树脂、桉叶油等气体治病脂、桉叶油等气体治病我国古代有胡荽加酒煮沸以其香气治我国古代有胡荽加酒煮沸以其香气治疗疗豆疹豆疹普普济济方方记载记载莨菪和莨菪和热热水共置瓶内，嘴含瓶水共置瓶内，嘴含瓶口以其气口以其气雾雾治治疗疗虫牙。虫牙。Why?喷雾喷雾粒粒径径：5050mm以下以下 喷喷出状出状态态雾雾状状 泡沫状泡沫状 液状液状 烟雾烟雾状状（粉末）（粉末）治治疗疗作用：作用：局部局部作用：作用：皮肤皮肤、体腔、体腔全身作用：肺吸全身作用：肺吸收收相似制剂相似制剂吸入吸入剂剂（inhalationinhalation）：）：由患者主动吸入由患者主动吸入喷雾剂喷雾剂（sprayspray）：）：借助手动机械泵将药物喷出借助手动机械泵将药物喷出。二、气雾剂的特点二、气雾剂的特点 Characteristics of aerosolsCharacteristics of aerosols优优 点点1.1.使用方便，药物直达作用部位，速效；使用方便，药物直达作用部位，速效；2.2.无首过作用及胃肠道破坏；无首过作用及胃肠道破坏；3.3.药物以雾状喷出，可减少对创面的刺激性；药物以雾状喷出，可减少对创面的刺激性；4.4.稳定（无菌容器密闭、避光）；稳定（无菌容器密闭、避光）；5.5.可以用定量阀门准确控制剂量。可以用定量阀门准确控制剂量。二、气雾剂的特点二、气雾剂的特点 Characteristics Characteristics of aerosolsof aerosols缺缺 点：点：1.1.成本较高（耐压容器、阀门系统和特殊生产成本较高（耐压容器、阀门系统和特殊生产设备）；设备）；2.2.抛射剂有致冷效应，多次使用于受伤皮肤创抛射剂有致冷效应，多次使用于受伤皮肤创面可引起不适与刺激；面可引起不适与刺激；3.3.抛射剂有一定的毒性，不适宜心脏病患者吸抛射剂有一定的毒性，不适宜心脏病患者吸入使用；入使用；三三、气雾剂的、气雾剂的分类分类 AbsorptionAbsorption1.1.按相的组成分按相的组成分二二相相气气雾雾剂剂即即溶溶液液型型气气雾雾剂剂：液液体体和和气气体体两两相相；气气相相是是抛抛射射剂剂产产生生的的蒸蒸汽汽，液液相相是是药药物与抛物剂所形成的均相溶液；物与抛物剂所形成的均相溶液；其其中中以以乙乙醇醇或或丙丙二二醇醇、聚聚乙乙二二醇醇作作潜潜溶溶剂剂三三、气雾剂的、气雾剂的分类分类 AbsorptionAbsorption1.1.按相的组成分按相的组成分三相气雾剂三相气雾剂 混混悬悬型型气气雾雾剂剂：由由气气-液液-固固三三相相组组成成，气气相相是是抛抛射射剂剂产产生生的的蒸蒸气气，液液相相是是抛抛射射剂剂，固固相是不溶性药物。相是不溶性药物。乳乳剂剂型型气气雾雾剂剂：由由气气-液液-液液三三相相组组成成，气气相相是是抛抛射射剂剂产产生生的的蒸蒸气气，而而药药液液与与抛抛射射剂剂形形成双液相，即成双液相，即O/W型或型或W/O型。型。三三、气雾剂的、气雾剂的分类分类 AbsorptionAbsorption2.2.按分散系统分按分散系统分溶液型：固体或液体药物溶解于抛射剂中，溶液型：固体或液体药物溶解于抛射剂中，形成均匀溶液，喷出后抛射剂挥发，药物以形成均匀溶液，喷出后抛射剂挥发，药物以固体或液体微粒状态到达作用部位。固体或液体微粒状态到达作用部位。混悬型混悬型(烟雾状烟雾状)：固体药物以微粒状态分：固体药物以微粒状态分散在抛射剂中，形成混悬剂，喷出后抛射剂散在抛射剂中，形成混悬剂，喷出后抛射剂挥发，药物以固体微粒状态到达用药部位。挥发，药物以固体微粒状态到达用药部位。三三、气雾剂的、气雾剂的分类分类 AbsorptionAbsorption2.2.按分散系统分按分散系统分乳剂型乳剂型(W/O、O/W型型)：液体药物或药物：液体药物或药物溶液与抛射剂形成溶液与抛射剂形成W/O或或O/W型乳剂。型乳剂。O/W型在喷射时随着内相抛射剂的汽化型在喷射时随着内相抛射剂的汽化而以泡沫的形式喷出。而以泡沫的形式喷出。W/O型在喷射时随着外相抛射剂的汽化型在喷射时随着外相抛射剂的汽化而形成液流。而形成液流。三三、气雾剂的、气雾剂的分类分类 AbsorptionAbsorption3.3.按给药途径分按给药途径分吸入气雾剂：含药溶液或混悬液与适宜的吸入气雾剂：含药溶液或混悬液与适宜的抛射剂共同封装于具有特制定量阀门系统的抛射剂共同封装于具有特制定量阀门系统的耐压密封容器中，使用时借助抛射剂的压力耐压密封容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，吸入肺部的制剂。将内容物呈雾状物喷出，吸入肺部的制剂。三三、气雾剂的、气雾剂的分类分类 AbsorptionAbsorption3.3.按给药途径分按给药途径分非吸入气雾剂：含药溶液或混悬液与适宜非吸入气雾剂：含药溶液或混悬液与适宜的抛射剂共同封装于具有特制定量阀门系统的抛射剂共同封装于具有特制定量阀门系统的耐压密封容器中，使用时借助抛射剂的压的耐压密封容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物直接喷至腔道粘膜的制剂。力将内容物直接喷至腔道粘膜的制剂。三三、气雾剂的、气雾剂的分类分类 AbsorptionAbsorption3.3.按给药途径分按给药途径分外用气雾剂：含药物与适宜的抛射剂共同外用气雾剂：含药物与适宜的抛射剂共同封装于具有特制非定量阀门系统的耐压密封封装于具有特制非定量阀门系统的耐压密封容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出，用于皮肤和粘膜及空间消毒的呈雾状喷出，用于皮肤和粘膜及空间消毒的制剂。制剂。三三、气雾剂的、气雾剂的分类分类 AbsorptionAbsorption4.4.按给药剂量分按给药剂量分定量气雾剂和非定量气雾剂定量气雾剂和非定量气雾剂研究热点及产品研究热点及产品近年来药剂学研究热点，研究的药物包括局部近年来药剂学研究热点，研究的药物包括局部治疗药、抗生素、抗病毒、抗肿瘤、蛋白质与多肽治疗药、抗生素、抗病毒、抗肿瘤、蛋白质与多肽药药局部治疗药局部治疗药云南白药气雾剂止痛云南白药气雾剂止痛降钙素鼻腔喷雾剂降钙素鼻腔喷雾剂治疗骨质疏松治疗骨质疏松布地奈德鼻腔喷雾剂布地奈德鼻腔喷雾剂过敏性鼻炎过敏性鼻炎沙丁沙丁胺胺醇气雾剂醇气雾剂支气管哮喘支气管哮喘胰岛素气雾剂、喷雾剂及粉末吸入剂胰岛素气雾剂、喷雾剂及粉末吸入剂疫苗和其他生物制品疫苗和其他生物制品四、气雾剂的吸收四、气雾剂的吸收肺部的吸收肺部的吸收气气雾雾剂剂主主要要通通过过肺肺部部吸吸收收，吸吸收收的的速速度度很很快快，不亚于静脉注射，不亚于静脉注射如如异异丙丙肾肾上上腺腺素素气气雾雾剂剂吸吸入入后后12min12min即即可可起平喘作用。起平喘作用。肺肺部部吸吸收收迅迅速速的的原原因因主主要要是是由由于于肺肺部部吸吸收收面面积积巨巨大大。肺肺泡泡囊囊的的数数目目估估计计达达3 3亿亿44亿亿，总表面积可总表面积可70100m70100m2 2，为体表面积的，为体表面积的2525倍。倍。24四、气雾剂的吸收四、气雾剂的吸收肺部的吸收肺部的吸收肺肺泡泡囊囊壁壁由由单单层层上上皮皮细细胞胞所所构构成成，这这些些细细胞胞紧紧靠靠着着致致密密的的毛毛细细血血管管网网（毛毛细细血血管管总总表表面面积积约约为为90m90m2 2,且且血血流流量量大大），细细胞胞壁壁或或毛毛细细血血管管壁壁的的厚厚度度只只有有0.510.51m m，药药物物到到达达肺肺泡泡囊囊即即可迅速吸收显效可迅速吸收显效 25吸入型气雾剂在肺部的吸收吸入型气雾剂在肺部的吸收肺肺泡泡：3-43-4亿亿个个，4040m m大大，肺肺总总表表面面积积达达140m140m2 2，体表的体表的7070倍倍肺肺泡泡上上的的毛毛细细血血管管：致致密密、肺肺泡泡表表面面到到毛毛细细血血管内距离大约为管内距离大约为1 1m m肺部的结构有利于药物的吸收肺部的结构有利于药物的吸收巨大的可供吸收的表面积巨大的可供吸收的表面积十分丰富的毛细血管十分丰富的毛细血管肺泡到毛细血管转运距离极短肺泡到毛细血管转运距离极短肺部的酶活性较胃肠道低肺部的酶活性较胃肠道低无胃肠道苛刻的酸、碱环境无胃肠道苛刻的酸、碱环境直接入血，可避开首过效应直接入血，可避开首过效应影响药物在呼吸系统分布的因素影响药物在呼吸系统分布的因素 呼吸的气流呼吸的气流 微粒的大小微粒的大小药物的性质药物的性质 28影响药物在呼吸系统分布的因素影响药物在呼吸系统分布的因素 呼吸的气流呼吸的气流 药药物物进进入入呼呼吸吸系系统统的的分分布布还还与与呼呼吸吸量量及及呼呼吸吸频频率率有有关关，通通常常粒粒子子的的沉沉积积率率与与呼呼吸吸量量成成正正比比而而与与呼呼吸吸频频率率成成反反比比，通通常常缓缓慢慢而而长时间的吸气长时间的吸气可获得较大的肺泡沉积率。可获得较大的肺泡沉积率。29微粒的大小微粒的大小 较较粗粗的的微微粒粒大大部部分分落落在在上上呼呼吸吸道道粘粘膜膜上上，因因而而吸吸收收慢慢，如如果果微微粒粒太太细细，则则进进入入肺肺泡泡囊囊后后大大部部分分由由呼呼气气排排出出，而而在在肺肺部部的的沉积率也很低。沉积率也很低。较粗较粗吸收少且慢；吸收少且慢；太细太细肺沉积率低肺沉积率低 ；较好较好一般在一般在0.5-50.5-5 m30药物的性质药物的性质 吸吸入入的的药药物物最最好好能能溶溶解解于于呼呼吸吸道道的的分分泌泌液中，否则成为异物，对呼吸道产生刺激。液中，否则成为异物，对呼吸道产生刺激。药药物物从从肺肺部部吸吸收收是是被被动动扩扩散散，吸吸收收速速率率与与药药物物相相对对分分子子质质量量及及脂脂溶溶性性有有关关，小小分分子子化化合合物物易易通通过过肺肺泡泡囊囊表表面面细细胞胞壁壁的的小小孔孔，因因而吸收快而吸收快。31药物的性质药物的性质 脂脂溶溶性性药药物物经经脂脂质质双双分分子子膜膜扩扩散散吸吸收收，少少部部分分由由小小孔孔吸吸收收，故故脂脂/水水分分配配系系数数大大的的药物，吸收速度也快。药物，吸收速度也快。若若药药物物吸吸湿湿性性大大，微微粒粒通通过过湿湿度度很很高高的的呼吸道时会聚集增大，妨碍药物吸收。呼吸道时会聚集增大，妨碍药物吸收。32五、气雾剂的组成五、气雾剂的组成 Components of Aerosols Components of Aerosols气雾剂是由气雾剂是由抛射剂抛射剂、药物与附加剂药物与附加剂、耐压耐压容器容器和和阀门系统阀门系统组成。组成。抛物剂、药物和附加剂一同装封于耐压容器中，抛物剂、药物和附加剂一同装封于耐压容器中，抛射剂汽化产生压力，一旦阀门系统打开，药物就抛射剂汽化产生压力，一旦阀门系统打开，药物就和抛射剂一起喷出形成雾滴。和抛射剂一起喷出形成雾滴。离开喷嘴后，抛射剂和药物的雾滴进一步汽化，离开喷嘴后，抛射剂和药物的雾滴进一步汽化，雾滴变细。雾滴变细。雾滴的大小决定于抛射剂的类型、用量、阀门雾滴的大小决定于抛射剂的类型、用量、阀门和揿钮的类型以及要也得黏度。和揿钮的类型以及要也得黏度。五、气雾剂的组成五、气雾剂的组成 Components of Aerosols Components of Aerosols抛射剂抛射剂抛抛射射剂剂(propellents)(propellents)是是喷喷射射药药物物的的动动力，有时兼有药物的溶剂作用。力，有时兼有药物的溶剂作用。抛抛射射剂剂的的要要求求：在在常常温温下下的的沸沸点点低低于于40.6且且蒸蒸气气压压应应大大于于大大气气压压；应应无无毒毒、无无致致敏敏反反应应和和刺刺激激性性；惰惰性性，不不与与药药物物等等发发生生反反应应；不不易易燃燃烧烧、不不易易爆爆炸炸；无无色色、无无臭臭、无味；价廉易得。无味；价廉易得。37抛射剂抛射剂（propellantspropellants）分类分类1.1.氟氟氯氯烷烷烃烃类类，又又称称氟氟利利昂昂，常常温温下下蒸蒸气气压压略略高高于于大大气气压压，易易控控制制，性性质质稳稳定定，不不易易燃燃烧烧，液液化化后后密密度度大大，无无味味，基基本本无无臭臭，毒性较小。毒性较小。不溶于水，可作脂溶性药物的溶剂。不溶于水，可作脂溶性药物的溶剂。常常用用有有三三氯氯一一氟氟甲甲烷烷、二二氯氯二二氟氟甲甲烷烷、二二氯氯四四氟氟甲甲烷烷，混混用用可可克克服服单单一一抛抛射射剂剂的的不不足。足。抛射剂抛射剂（propellantspropellants）分类分类由由于于氟氟利利昂昂会会破破坏坏大大气气中中的的臭臭氧氧层层，因因此此国国家家食食品品药药品品监监督督管管理理总总局局规规定定，从从20072007年年7 7月月1 1日日起起，生生产产外外用用气气雾雾剂剂禁禁止止使使用用氟氟氯氯烷烷烃烃类物质作为药用辅料类物质作为药用辅料。又又由由于于其其在在血血中中达达一一定定浓浓度度时时对对心心脏脏有有副副作作用用，从从20102010你你1 1月月1 1日日起起，生生产产吸吸入入式式气气雾雾剂剂停止使用氟氯烷烃类物质作为药用辅料停止使用氟氯烷烃类物质作为药用辅料。抛射剂抛射剂（propellantspropellants）分类分类2.2.氢氢氟氟烷烷烃烃类类：与与氟氟利利昂昂的的性性状状、沸沸点点类类似似，目前被认为最合适的目前被认为最合适的氟里昂替代品氟里昂替代品。主要有：主要有：HFA-134aHFA-134a，HFA-227HFA-227用于吸入型气雾剂，如沙丁胺醇用于吸入型气雾剂，如沙丁胺醇不不含含氯氯，不不破破坏坏大大气气臭臭氧氧层层，对对全全球球气气候候变变暖暖的影响明显低于氟氯烷烃的影响明显低于氟氯烷烃在在人人体体内内残残留留少少，毒毒性性小小受受紫紫外外线线照照射射时时可可分分解出高活性的元素氟，与臭氧反应而破坏臭氧层解出高活性的元素氟，与臭氧反应而破坏臭氧层。抛射剂抛射剂（propellantspropellants）分类分类3.3.碳碳氢氢化化合合物物：主主要要有有丙丙烷烷，正正丁丁烷烷，异丁烷异丁烷等等此此类类抛抛射射剂剂稳稳定定、毒毒性性小小、密密度度低低，但但易易燃燃易易爆爆，不不宜宜单单独独食食用用，故故常常与与其其他他抛抛射射剂剂合用合用。抛射剂抛射剂（propellantspropellants）分类分类4.4.压压缩缩气气体体：主主要要有有二二氧氧化化碳碳、氮氮气气、一氧化氮一氧化氮等等。化学化学性质稳定，不燃烧，较安全性质稳定，不燃烧，较安全。对对容容器器要要求求较较高高，若若在在常常温温下下充充入入非非液液化化压压缩缩液液体体，则则压压力力容容易易迅迅速速降降低低，达达不不到到持持久久喷喷射射的的效效果果，因因而而不不能能用用于于吸吸入入气气雾剂，雾剂，常用于喷雾剂常用于喷雾剂。五、气雾剂的组成五、气雾剂的组成 Components of Aerosols Components of Aerosols抛射剂抛射剂气气雾雾剂剂的的喷喷射射能能力力必必须须符符合合医医疗疗用用药药的的要要求求，其其能能力力强强弱弱取取决决于于抛抛射射剂剂的的用用量和抛射剂的蒸气压。量和抛射剂的蒸气压。43五、气雾剂的组成五、气雾剂的组成 Components of Aerosols Components of Aerosols抛射剂抛射剂吸吸入入气气雾雾剂剂要要求求喷喷出出物物干干、雾雾滴滴细细，因此要求喷射能力强。因此要求喷射能力强。皮皮肤肤用用气气雾雾剂剂、乳乳剂剂型型气气雾雾剂剂则要求喷射能力稍弱。则要求喷射能力稍弱。喷喷射射能能力力取取决决于于抛抛射射剂剂用用量量及及自自身身蒸蒸汽汽压压。44抛射剂对气雾剂性能的影响：抛射剂对气雾剂性能的影响：抛抛射射剂剂种种类类：种种类类不不同同，蒸蒸汽汽压压不不同同，喷喷射射能能力不同，喷出液滴的粗细不同力不同，喷出液滴的粗细不同抛抛射射剂剂用用量量：用用量量越越大大，蒸蒸汽汽压压越越高高，喷喷射射能能力越强，喷出的液滴就越细力越强，喷出的液滴就越细一一般般多多采采用用混混合合抛抛物物剂剂，并并通通过过调调整整用用量量和和蒸气压来达到调整喷射能力的目的。蒸气压来达到调整喷射能力的目的。五、气雾剂的组成五、气雾剂的组成 Components of Aerosols Components of Aerosols抛射剂用量抛射剂用量溶液型溶液型：20-7020-70，根据所需粒径调节用量，根据所需粒径调节用量（1-5m,1-5m,用量多；用量多；50-200m,6-10%)50-200m,6-10%)混悬型混悬型：腔道给药腔道给药(30-45%(30-45%）；吸入给药）；吸入给药（9999）乳剂型乳剂型：8 8-10-10，甚至，甚至2525五、气雾剂的组成五、气雾剂的组成 Components of Aerosols Components of Aerosols药物与附加剂药物与附加剂药物药物分为分为液体液体、半固体半固体和和固体药物固体药物。供吸入的气雾剂，必须测定血药浓度供吸入的气雾剂，必须测定血药浓度和定出和定出有效剂量有效剂量。为确保安全用药，毒性药物必须做为确保安全用药，毒性药物必须做毒毒性实验性实验。药物与附加剂药物与附加剂附加剂附加剂1.1.溶液型气雾剂溶液型气雾剂抛抛物物剂剂也也可可作作为为其其溶溶剂剂，必必要要时时可可加加入入适适量量潜潜溶溶剂剂如如：乙乙醇醇、丙丙二二醇醇或或聚聚乙乙二二醇等，使药物和抛射剂混合成均相溶液。醇等，使药物和抛射剂混合成均相溶液。药物与附加剂药物与附加剂附加剂附加剂2.2.混悬型气雾剂混悬型气雾剂为为了了使使药药物物微微粉粉均均匀匀的的混混悬悬与与抛抛射射剂剂中中，可可加加入入适适量量固固体体润润湿湿剂剂如如滑滑石石粉粉、胶胶体体二二氧氧化化硅硅等等。或或者者加加入入适适量量表表面面活活性性剂剂及及高高级级醇醇类类如如司盘司盘8585、月桂醇类等作为稳定剂。、月桂醇类等作为稳定剂。同同时时也也能能保保证证药药物物不不聚聚集集、重重结结晶晶，避避免免喷喷雾时阻塞阀门。雾时阻塞阀门。药物与附加剂药物与附加剂附加剂附加剂3.3.乳剂型气雾剂乳剂型气雾剂如果药物不溶于水或在水中不稳定时，可以用如果药物不溶于水或在水中不稳定时，可以用甘油、聚乙二醇等代替水，除了加入附加剂外，还甘油、聚乙二醇等代替水，除了加入附加剂外，还可以加入适量的可以加入适量的乳化剂乳化剂如聚山梨酯、三乙醇胺如聚山梨酯、三乙醇胺硬脂酸酯或司盘等。硬脂酸酯或司盘等。耐压容器耐压容器要要求求：不不与与药药物物和和抛抛射射剂剂起起作作用用，耐耐压压，轻便，价廉等。轻便，价廉等。种类种类玻玻璃璃容容器器：性性质质稳稳定定，但但耐耐压压和和耐耐撞撞击击性性差差，需需要在玻璃瓶外面包裹塑料层，以减缓外界冲击要在玻璃瓶外面包裹塑料层，以减缓外界冲击。金金属属容容器器：主主要要有有铝铝，不不锈锈钢钢容容器器，耐耐压压性性强强，但对药液不稳定但对药液不稳定，需要内涂聚乙烯或环氧树脂等，需要内涂聚乙烯或环氧树脂等。阀门系统阀门系统功能：功能：一般阀门、供吸入的定量一般阀门、供吸入的定量阀门、供腔道或皮肤等外用的泡沫阀门阀门、供腔道或皮肤等外用的泡沫阀门系统系统。要求：要求：对内容物惰性，具有并保对内容物惰性，具有并保持适当强度，所有部件需加工精密。持适当强度，所有部件需加工精密。定量阀门系统的结构与组成定量阀门系统的结构与组成：封帽封帽 阀门杆阀门杆(轴芯轴芯)橡胶封圈橡胶封圈 弹簧弹簧 定量杯定量杯(室室)浸入管浸入管 推动钮推动钮 封帽封帽1.1.封帽一般为铝制品封帽一般为铝制品2.2.阀门固封在容器上阀门固封在容器上3.3.必要时涂上环氧树脂薄膜必要时涂上环氧树脂薄膜阀门杆（轴芯）阀门杆（轴芯）阀阀门门杆杆通通常常由由尼尼龙龙或或不不锈锈钢钢制制成成。顶顶端端与与推推动动钮钮相相连连，上上端端有有内内孔孔和和膨膨胀胀室室，下下端端有有一一段细槽或缺口供药物进入定量室。段细槽或缺口供药物进入定量室。内内孔孔是是阀阀门门沟沟通通容容器器内内外外的的细细孔孔，其其大大小小关系到气雾剂喷射雾滴的粗细。关系到气雾剂喷射雾滴的粗细。膨胀室位于阀门杆内，内孔上方。膨胀室位于阀门杆内，内孔上方。药药液液进进入入内内室室时时，部部分分抛抛射射剂剂迅迅速速汽汽化化膨膨胀，使药液雾化、喷出，进一步形成细雾滴。胀，使药液雾化、喷出，进一步形成细雾滴。橡胶封圈橡胶封圈橡橡胶胶封封圈圈富富有有弹弹性性，由由丁丁腈腈橡橡胶胶制制成成，分分为为进液和出液两种。进液和出液两种。进进液液橡橡胶胶封封圈圈紧紧套套于于阀阀门门杆杆下下端端，在在弹弹簧簧下下端端，作作用用是是托托住住弹弹簧簧，同同时时随随阀阀门门上上下下移移动动时时而而开开关关进进液液槽槽，且且封封闭闭定定量量室室下下端端，使使杯杯室室内内药药液液不至于倒流。不至于倒流。出出液液橡橡胶胶封封圈圈紧紧套套于于阀阀门门杆杆上上端端，位位于于内内孔孔下下端端，弹弹簧簧上上端端，作作用用是是随随阀阀门门的的上上下下移移动动开开关关内内孔孔，且且封封闭闭定定量量室室下下端端，使使杯杯室室内内药药液液不不至至于于倒流。倒流。弹簧弹簧由由不不锈锈钢钢组组成成，套套于于阀阀门门杆杆，位位于于定定量量室室内内，为为推推动动钮钮提提供供上上升升动力动力定量杯（室）定量杯（室）定定量量杯杯（室室）为为塑塑料料或或金金属属构构成成，容容量量一一般般为为0.05-0.2 ml。上上下下封封圈圈控控制制药液不外溢出，使喷出准确的剂量。药液不外溢出，使喷出准确的剂量。侵入管侵入管浸浸入入管管为为塑塑料料制制品品，作作用用是是利利用用容容器器内内压压将将容容器器内内的的药药液液上上输输送送到到阀阀门门系系统的通道内。统的通道内。国国产产药药用用吸吸入入气气雾雾剂剂不不用用浸浸入入管管，因此使用时需将容器倒置。因此使用时需将容器倒置。气雾剂的分类气雾剂的分类按分散系统分类按分散系统分类溶液型、混悬型、乳剂型气雾剂按处方组成分类按处方组成分类二相、三相气雾剂按给药途径分类按给药途径分类吸入、非吸入、外用气雾剂按给药剂量分类按给药剂量分类定量气雾剂、非定量气雾剂气雾剂的组成气雾剂的组成抛抛射射剂剂：氟氟氯氯烷烷烃烃类类、氢氢氟氟烷烷烃烃类类、碳碳氢化合物、压缩气体类氢化合物、压缩气体类药药物物和和附附加加剂剂：增增溶溶剂剂、助助溶溶剂剂、抗抗氧剂、抑菌剂、表面活性剂等氧剂、抑菌剂、表面活性剂等耐压容器：耐压容器：玻璃容器、金属容器玻璃容器、金属容器阀阀门门系系统统：封封帽帽、阀阀门门杆杆、橡橡胶胶封封圈圈、弹簧、定量室、浸入管弹簧、定量室、浸入管六、质量要求六、质量要求气雾剂在生产与贮藏期间应符合下列有关规定：气雾剂在生产与贮藏期间应符合下列有关规定：一一、根根据据需需要要可可加加入入增增溶溶剂剂、助助溶溶剂剂、抗抗氧氧剂剂、抑抑菌菌剂剂、表表面面活活性性剂剂等等附附加加剂剂，除除另另有有规规定定外外，在在制制剂剂确确定定处处方方时时，该该处处方方的的抑抑菌菌效效力力应应符符合合抑抑菌菌效效力力检检査査法法（通通则则1121)1121)的的规规定定。吸吸入入气气雾雾剂剂中中所所有有附附加加剂剂均均应应对对呼呼吸吸道道黏黏膜膜和和纤纤毛毛无无剌剌激激性性、无无毒毒性性。非非吸吸入入气雾剂中所有附加剂均应对皮肤或黏膜无刺激性。气雾剂中所有附加剂均应对皮肤或黏膜无刺激性。六、质量要求六、质量要求二二、二二相相气气雾雾剂剂应应按按处处方方制制得得澄澄清清的的溶溶液液后后，按按规规定定量量分分装装。三三相相气气雾雾剂剂应应将将微微粉粉化化(或或乳乳化化)原原料料药药物物和和附附加加剂剂充充分分混混合合制制得得混混悬悬液液或或乳乳状状液液，如如 有有必必要要，抽抽样样检检査査，符符合合要要求求后后分分装装。在在制制备备过过程程中中，必必要要时时应应严严格格控控制制水水分分，防防止止水水分分混混入入。吸吸入入气气雾雾剂剂的的雾雾滴滴（粒粒）大大小小应应控控制制在在10m以以下下，其其中中大多数应为大多数应为5m以下，一般不使用饮片细粉。以下，一般不使用饮片细粉。六、质量要求六、质量要求三三、气气雾雾剂剂常常用用的的抛抛射射剂剂为为适适宜宜的的低低沸沸点点液液体体。根根据据气气雾雾剂剂所所需需压压力力，可可将将两两种种或或几几种种抛抛射射剂以适宜比例混合使用。剂以适宜比例混合使用。四四、气气雾雾剂剂的的容容器器，应应能能耐耐受受气气雾雾剂剂所所需需的的压压力力，各各组组成成部部件件均均不不得得与与原原料料药药物物或或附附加加剂剂发发生理化作用，其尺寸精度与溶胀性必须符合要求。生理化作用，其尺寸精度与溶胀性必须符合要求。六、质量要求六、质量要求五五、定定量量气气雾雾剂剂释释出出的的主主药药含含量量应应准准确确、均均一，喷出的雾滴一，喷出的雾滴(粒粒)应均匀。应均匀。六六、制制成成的的气气雾雾剂剂应应进进行行泄泄漏漏检检查查，确确保保使使用安全。用安全。七七、气气雾雾剂剂应应置置凉凉暗暗处处贮贮存存，并并避避免免曝曝晒晒、受受 热、敲打、撞击。热、敲打、撞击。六、质量要求六、质量要求八八、定定量量气气雾雾剂剂应应标标明明：每每瓶瓶总总揿揿次次；每每揿揿从从阀阀门门释释出出的的主主药药含含量量和和/或或每每揿揿从从口口接接器器释释出出 的主药含量。的主药含量。九九、气气雾雾剂剂用用于于烧烧伤伤治治疗疗如如为为非非无无菌菌制制剂剂的的，应应在在标标签签上上标标明明“非非无无菌菌制制剂剂产产品品说说明明书书中中应应注注明明“本本品品为为非非无无菌菌制制剂剂”，同同时时在在适适应应证证下下应应明明确确“用用于于程程度度较较轻轻的的烧烧伤伤”；注注意意事事项项下下规规定定“应应遵遵医医嘱使用嘱使用”。七、气雾剂的制备七、气雾剂的制备 Preparation of AerosolsPreparation of Aerosols溶液型气雾剂溶液型气雾剂如果药物能够溶解于抛射剂中可制成溶液型气雾剂如果药物能够溶解于抛射剂中可制成溶液型气雾剂 。辅辅助助性性溶溶剂剂既既可可与与抛抛射射剂剂混混溶溶，又又可可增增加加药药物物溶溶解解度度，这这类类溶溶剂剂被被称称为为潜潜溶溶剂剂(cosolvent)(cosolvent)，潜潜溶溶剂剂作作用是要让药物溶解得到澄明的匀相溶液。用是要让药物溶解得到澄明的匀相溶液。乙乙醇醇、聚聚乙乙二二醇醇、丙丙二二醇醇、甘甘油油、乙乙酸酸乙乙酯酯、丙丙酮等可作为潜溶剂，但须要注意其毒性和刺激性。酮等可作为潜溶剂，但须要注意其毒性和刺激性。乙醇、甘油可用于口腔、吸入或鼻腔用气雾剂。乙醇、甘油可用于口腔、吸入或鼻腔用气雾剂。七、气雾剂的制备七、气雾剂的制备 Preparation of AerosolsPreparation of Aerosols溶液型气雾剂溶液型气雾剂处方设计与给药途径有关处方设计与给药途径有关 局部用：局部用：抛射剂用量为抛射剂用量为50-90%50-90%局部气雾剂的液滴：局部气雾剂的液滴：50-100m 50-100m 口、鼻腔用：口、鼻腔用：抛射剂用量可达抛射剂用量可达99.5%99.5%吸入气雾剂的液滴：吸入气雾剂的液滴：5-10 m 5-10 m 吸吸入入气气雾雾剂剂需需要要较较高高的的分分散散度度且且药药物物剂剂量量要要小小，抛抛射射剂剂用用量量越越大大，喷喷出出的的液液滴滴越越细细，越分散。越分散。七、气雾剂的制备七、气雾剂的制备 Preparation of AerosolsPreparation of Aerosols制备溶液型气雾剂时制备溶液型气雾剂时注意的问题：注意的问题：抛射剂与潜溶剂对药物溶解度与稳定性的影响；抛射剂与潜溶剂对药物溶解度与稳定性的影响；喷出液滴的大小与表面张力对用药部位的影响；喷出液滴的大小与表面张力对用药部位的影响；抗氧剂、防腐剂、潜溶剂对用药部位的刺激性；抗氧剂、防腐剂、潜溶剂对用药部位的刺激性；吸入剂中各种附加剂是否能在肺部代谢或滞留。吸入剂中各种附加剂是否能在肺部代谢或滞留。七、气雾剂的制备七、气雾剂的制备 Preparation of AerosolsPreparation of Aerosols混悬型气雾剂混悬型气雾剂当药物成分不溶于抛射剂或抛射剂与潜溶剂混合液，或潜溶剂不符合临床用药要求时，可制成混悬型气雾剂，这类气雾剂常需要加入一些表面活性剂或分散剂 混混悬悬型型气气雾雾剂剂成成功功例例子子：镇喘药、甾体类激素、抗生素 制备难点制备难点：颗粒变大、聚集、结块、堵塞阀门 七、气雾剂的制备七、气雾剂的制备 Preparation of AerosolsPreparation of Aerosols水分含量：水分含量：为了防止颗粒聚集，混悬型气雾剂含水量0.02%微粒粒度：微粒粒度：一般在微米的数量级 吸入:1-5m，10m。局部:40-50m 七、气雾剂的制备七、气雾剂的制备 Preparation of AerosolsPreparation of Aerosols混悬气雾剂中药物的溶解度：混悬气雾剂中药物的溶解度：为防止药物颗粒长大，一般应选用在抛射剂中溶解度最小的衍生物（如不同的盐基）；衍生物不影响药效的发挥。例：肾上腺素重酒石酸盐与其盐酸盐相比，在抛射剂中溶解度更小、而且在肺部组织中有一定的溶解度，故肾上腺素的重酒石酸盐被用于制备吸入型气雾剂。七、气雾剂的制备七、气雾剂的制备 Preparation of AerosolsPreparation of Aerosols多晶型药物多晶型药物一般不能用于制备气雾剂一般不能用于制备气雾剂 口腔、吸入或鼻腔口腔、吸入或鼻腔 用用一一些些表表面面活活性性剂剂，以以降降低低表表面面张张力力，有有利利于于药物分散药物分散 表面活性剂吐温表面活性剂吐温-85-85、卵磷脂衍生物、乙醇、卵磷脂衍生物、乙醇表表面面活活性性剂剂无无毒毒、可可生生物物降降解解、对对用用药药部部位位（如呼吸道、食管和鼻腔粘膜等）无刺激性（如呼吸道、食管和鼻腔粘膜等）无刺激性 局部用气雾剂局部用气雾剂可选用矿物油或肉豆蔻异丙酯作为分散剂可选用矿物油或肉豆蔻异丙酯作为分散剂 七、气雾剂的制备七、气雾剂的制备 Preparation of AerosolsPreparation of Aerosols乳剂型气雾剂乳剂型气雾剂 药物药物 抛射剂抛射剂 表面活性剂（乳化剂）表面活性剂（乳化剂）水性水性/油性介质油性介质药物可根据其性质不同溶于水性或油性介质中药物可根据其性质不同溶于水性或油性介质中 抛抛射射剂剂不不能能与与水水混混溶溶，但但可可以以与与处处方方中中的的油油性性介介质混溶，成为乳剂的内相质混溶，成为乳剂的内相(O/W(O/W型型)或外相或外相(W/O(W/O型型)。组成组成七、气雾剂的制备七、气雾剂的制备 Preparation of AerosolsPreparation of Aerosols当抛射剂作为乳剂的内相时当抛射剂作为乳剂的内相时 喷出物为泡沫状喷出物为泡沫状 当抛射剂作为乳剂的外相时当抛射剂作为乳剂的外相时 喷出物为雾状喷出物为雾状 抛射剂作为内相乳剂时常用抛射剂用量抛射剂作为内相乳剂时常用抛射剂用量7%-10%7%-10%稳定的泡沫：稳定的泡沫：优点喷射的面积容易控制优点喷射的面积容易控制 快快速速破破裂裂的的泡泡沫沫：喷喷射射于于皮皮肤肤表表面面后后可可较较快快地形成液膜地形成液膜抛射剂与水密度相差较大一般用混合型抛射剂抛射剂与水密度相差较大一般用混合型抛射剂 七、气雾剂的制备七、气雾剂的制备 Preparation of AerosolsPreparation of Aerosols乳剂型气雾剂处方设计乳剂型气雾剂处方设计表面活性剂的选用是关键：表面活性剂的选用是关键：1.1.可选单一、混合表面活性剂可选单一、混合表面活性剂 2.2.在泡沫型的配方选非离子型表面活性剂在泡沫型的配方选非离子型表面活性剂 聚山梨酯类聚山梨酯类 脂肪酸山梨坦类脂肪酸山梨坦类 脂肪酸酯类脂肪酸酯类七、气雾剂的制备七、气雾剂的制备 Preparation of AerosolsPreparation of Aerosols乳剂型气雾剂乳剂型气雾剂局部用、口服用泡沫型气雾剂局部用、口服用泡沫型气雾剂 儿童和老年病人用止咳药、补钙剂、抗酸药、维生素将药物溶解于或混悬于植物油中，选用一种食用乳化剂如单硬脂酸甘油酯抛射剂可用碳氢化合物或压缩气体，以获得稳定的泡沫七、气雾剂的制备七、气雾剂的制备 Preparation of AerosolsPreparation of Aerosols药物药物溶于脂肪酸、植物油或甘油溶于脂肪酸、植物油或甘油乳化剂乳化剂皂类皂类(如三乙醇胺硬脂酸酯如三乙醇胺硬脂酸酯)、吐温类、吐温类、可乳化腊类，其他表面活性剂可乳化腊类，其他表面活性剂其他附加剂其他附加剂柔软剂、润滑剂、防腐剂、香料柔软剂、润滑剂、防腐剂、香料抛射剂抛射剂碳氢化合物碳氢化合物 局部用乳剂型气雾剂的典型组成局部用乳剂型气雾剂的典型组成八、气雾剂的制备工艺八、气雾剂的制备工艺避菌环境下配制，各用具、容器须清洁和消毒，整个生产环境和操作过程中应注意避免微生物的污染。制备过程包括：制备过程包括：容器阀门系统的处理与装配药物的配制、分装抛物剂的填充质量检查八、气雾剂的制备工艺八、气雾剂的制备工艺（一）容器与阀门系统的处理和装配（一）容器与阀门系统的处理和装配1 1玻璃瓶的搪塑玻璃瓶的搪塑将玻璃瓶洗净、烘干，并预热到1255，浸入预先配好的塑料粘液中，使瓶颈以下均匀地粘上一层塑料液，倒置后于11610干燥15min，备用。塑料粘液可由高分子材料、增塑剂(如苯二甲酸二丁酿成苯二甲酸二辛酯)、润滑剂(如硬脂酸钙或硬脂酸锌)和色素等组成。八、气雾剂的制备工艺八、气雾剂的制备工艺2 2阀门系统的处理阀门系统的处理塑料和尼龙制品洗净后用95的乙醇浸泡、备用不锈钢弹簧先在1%-3%的碱液中煮沸10-30min，用水洗至无油腻，然后再用95的乙醇浸泡、备用 橡胶制品用75%的乙醇浸泡24h，干燥、装配（二）药物的配制与分装（二）药物的配制与分装溶液型气雾剂溶液型气雾剂药物+抛射剂+附加剂+潜溶剂 混溶 分装易挥发性药物应防止药物挥发混悬型气雾剂混悬型气雾剂药物微粉化+附加剂+抛射剂 混匀 分装环境的湿度、原辅料、用具和容器的含水量 乳剂型气雾剂乳剂型气雾剂药物+抛射剂+乳化剂 稳定的乳剂+附加剂 分装（三）填充抛射剂（三）填充抛射剂压灌法压灌法和和冷灌法冷灌法二