主要组织相容性复合体及分子.pptx

概述MHC基因结构及遗传特征MHC分子的分布、结构和功能HLA在医学上的意义主要内容第1页/共58页一、一、概概述述主要概念主要概念组织相容性抗原组织相容性抗原（histocompatibilityantigen）主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（MajorHistocompatibilityComplex，MHC）人类白细胞抗原人类白细胞抗原（HumanLeukocyteAntigen,HLA）第2页/共58页小鼠（甲）小鼠（乙）皮片皮片坏死、脱落1014天实验性排斥反应第3页/共58页组织相容性：组织相容性：指不同个体间进行组织或器指不同个体间进行组织或器官移植时，受者与供者双方相互接受的程官移植时，受者与供者双方相互接受的程度度。引起排斥反应的引起排斥反应的Ag称为称为移植移植Ag，或者称或者称组织相容性组织相容性Ag第4页/共58页（移植抗原）组织相容性抗原（引起的排斥反应快、强）（引起的排斥反应慢、弱）主要组织相容性抗原次要组织相容性抗原第5页/共58页1.主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex，MHC)：是一群编码主要组织相容性抗原、紧密连锁的基因群。第6页/共58页2.主要组织相容性抗原的命名和分类（1）命名：人类：人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen，HLA）小鼠：H-2系统第7页/共58页人的人的MHC称为：称为：HLA基因基因/HLA基因复合体基因复合体编码的产物称为：编码的产物称为：HLA分子分子/HLA抗原抗原第8页/共58页HLAHLA（人类白细胞抗原）：法国学者于1958年发现，肾移植病人与多次输血病人体内存在与白细胞发生反应的抗体。由于人类主要自制相容性抗原首先在白细胞表面发现，且含量最高，而且白细胞迄今是进行研究的最好材料，故称人类白细胞抗原。定义：指的是人的MHC，位于人类第6号染色体，与器官移植的免疫排斥、抗原递呈和调节免疫应答等有关。第9页/共58页（2）分类：根据主要组织相容性抗原分子结构、分布和功能不同分为、III类分子。人的MHC称为：HLA基因/HLA基因复合体编码产物称为：HLA分子/HLA抗原第10页/共58页二、MHC基因结构及遗传特征第11页/共58页1.MHC基因结构HLA复合体（MHC）位于第6对染色体短臂上，全长3600kb。共有224个基因座位，其中128个为功能性基因，96个为假基因。分为三个基因区：类基因区、类基因区、类基因区。第12页/共58页DPDQDRD区BAC类基因类基因类基因HLA复合体结构简图LMPTAPC4BC4ABfC2TNFHSP70第13页/共58页（1）类基因区：主要有A、B、C基因位点，编码HLA-类分子的链。第14页/共58页（2）类基因区：即D区，主要有DP、DQ、DR三个亚区和LMP、TAP基因。DP、DQ、DR分别编码类分子。第15页/共58页（3）类基因区：基因位点编码产物C4B、C4AC4BfB因子HSP70HSP70TNFTNF第16页/共58页（1）高度的多态性：多态性指MHC存在多个基因座位，染色体同一基因座有两种以上的基因型，即可能编码两种以上的产物。2.MHC遗传特征：第17页/共58页多基因座位：MHC-I类基因座位为：A、B、CMHC-II类基因座位为：DP、DQ、DR第18页/共58页位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。由于群体中的突变，同一座位所可能出现的基因系列称为复等位基因，这是HLA高度多态性的最主要原因。复等位基因：第19页/共58页HLA类基因的等位基因数及抗原特异性数类基因ABC等位基因数15130183抗原特异性数275910第20页/共58页HLA类基因的等位基因数及抗原特异性数类基因DRADRBDQADQBDPADPBDw等位基因数222720431887抗原特异性数249626第21页/共58页1999年统计：HLA复合体等位基因总数达1031个，其随机排列组合数达51033。161个抗原特异性数，其随机排列组合数达5108第22页/共58页共显性遗传：HLA复合体中每个等位基因均为显性基因。第23页/共58页多态性的生物学意义适应环境的能力调控免疫应答的能力个体的终身遗传标志器官移植供体选择的依据第24页/共58页（2）单倍型遗传：单倍型（haplotype）是指一条染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。HLA复合体是一组紧密边锁的基因群，作为一个完整的遗传单位，由亲代向子代遗传。第25页/共58页A2B40父A1B8A2B35母A2B40A10B16A1B8A1B8A2B40A10B16A2B35A2B35A10B16HLA单倍型遗传示意图第26页/共58页由此得出：亲代与子代之间：有1/2HLA相同。子代之间：25%机率HLA完全相同；50%机率1/2HLA相同；25%机率HLA完全不同第27页/共58页（3）连锁不平衡指单倍型基因非随机分布的现象。第28页/共58页A1基因频率为：0.8B5基因频率为：0.3则A1、B5连锁在一条染色体上出现的频率理论值为:0.8 0.3=0.24基因频率：是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。第29页/共58页HLA-DRB1:北方汉族人出现频率：21.9%随机分配规律，几率：11.3HLA-DQB1:北方汉族人出现频率：15.6%随机分配规律，几率：3.4第30页/共58页三、MHC分子的分布、结构和功能第31页/共58页1.MHC分子的分布：（1）MHC类分子：所有有核细胞及血小板、网织红细胞。（2）MHC类分子：APC（B细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等）、激活的T细胞。内皮细胞和精子细 胞少量存在。（3）MHCIII类分子：血清和体液中的可溶性分子，如补体、TNF、热休克蛋白第32页/共58页2.MHC分子的结构：（1）MHC类分子：两条多肽链（、）链：类基因编码，其胞外部分分为三个功能区（1、2、3），1和2为可变区，3为恒定区。链：第15对染色体编码产物，2m。与链的表达、和天然构型的稳定有关。第33页/共58页HLA-类分子结构示意图类分子结构示意图1232m肽结合区Ig样区跨膜区胞浆区第34页/共58页肽结合区：1和2组成，抗原肽结合部位。Ig样区：3和2m（2微球蛋白）组成，3为T细胞CD8识别部位。跨膜区：胞浆区：可能参与信号传递第35页/共58页（2）MHC类分子：两条多肽链（、）均为HLA类基因编码产物。在胞外区分为两个功能区，链（1、2），链（1、2）。1、1为可变区，2、2为恒定区。第36页/共58页1122肽结合区Ig样区跨膜区胞浆区第37页/共58页肽结合区：1和1组成，抗原肽结合部位。Ig样区：2和2组成，为CD4识别部位。跨膜区：胞浆区：可能参与信号传递第38页/共58页3、HLA的生物学功能（1）参与抗原的加工和提呈（2）免疫细胞相互作用的限制性（3）参与免疫应答的调节（4）参与T细胞分化过程（5）引起移植排斥反应第39页/共58页（1）参与抗原的加工和提呈 内源 性抗原 APC 抗原肽+MHC-I CD8T细胞识别 外源 性抗原 APC 抗原肽+MHC-II CD4T细胞识别第40页/共58页T细胞第41页/共58页（2）免疫细胞相互作用的限制性 MMThTh B BThTh Th ThTc Tc Tc Tc靶细胞靶细胞 细胞间的作用受MHC的限制 TCR对抗原肽和MHC的双识别第42页/共58页在免疫应答的T-B、T-T、T-APC细胞的相互作用中，T细胞除识别抗原物质外，还必须同时识别与之作用细胞表面的MHC分子，这一现象称为MHC限制性。第43页/共58页MHC限制性示意图CD4T细胞APCMHC类分子抗原肽TCRCD4分子第44页/共58页MHC限制性示意图抗原肽靶细胞MHC类分子TCRCD8分子CD8T细胞第45页/共58页（3）参与对免疫应答的遗传调控 机体对抗原的免疫应答受遗传控制 1、免疫应答基因（Ir）、免疫抑制基因(Is)、疾病相关联基因均为特定的MHC基因或其产物。2、经典的III类基因：编码补体成分，参与免疫反应3、非经典I类基因：调节NK细胞的杀伤活性4、炎症调控基因：调控炎症反应第46页/共58页HLA-I、II类分子结构、组织分布和功能特点：HLAIII基因座位B、C、ADR、DQ、DP分子结构链，2-m 链、链抗原肽结构域 1、2 1、1，表达特点共显性 共显性 分布所有有核细胞 APC、活化T细胞、精子 血清、尿、初乳功能识别、递呈内源性抗原 识别、递呈原外源性抗原受体：CD8+受体：CD4+识别、调节CTL杀伤作用 识别、调节Th细胞功能第47页/共58页四、HLA的医学意义HLA与疾病的相关性HLA表达异常与疾病的关系HLA与器官移植HLA与法医第48页/共58页1.HLA与疾病的相关性：某些HLA与某些疾病有明显的相关性。如HLA-B27与强直性脊柱炎（90%）。第49页/共58页晚期强直性脊椎炎患者第50页/共58页2.HLA表达异常与疾病：（1）HLA-类分子表达异常：HLA-类分子表达降低或缺失，易发肿瘤。（2）HLA-类分子表达异常：HLA-类分子表达增加，易出现自身免疫性疾病。第51页/共58页3.HLA与器官移植：移植物存活率由高到低的顺序为：同卵双胞胎同胞亲属无亲缘关系者。4.HLA与法医：个体识别和亲子鉴定。第52页/共58页本章小结MHC、HLA、MHC的限制性理解：MHC如何参与抗原的递呈第53页/共58页自测题人的MHC定位于号染色体，其编码产物称为。MHC类分子主要提呈抗原；MHC类分子的主要提呈抗原。HLA类分子广泛分布于；HLA类分子主要分布于、和等细胞表面。答案：6号、HLA；内源性Ag、外源性Ag；有核细胞、B细胞、单核巨噬细胞、树突细胞、激活T细胞第54页/共58页自测题不表达HLA类分子的细胞是A.T淋巴细胞B.B淋巴细胞C.成熟红细胞D.上皮细胞E.中性粒细胞MHC限制性表现在A.M的吞噬作用B.ADCC作用C.T细胞识别靶细胞的过程D.B细胞识别TI抗原的过程E.补体依赖的细胞毒作用答案：C；C第55页/共58页自测题人类中能引起强而迅速的，针对同种异体移植物排斥反应的抗原是A.组织相容性抗原B.移植抗原C.白细胞抗原D.主要组织相容性抗原E.主要组织相容性复合体答案：D第56页/共58页自测题对人而言，HLA属于A.异种抗原B.改变的自身抗原C.同种异型抗原D.隐蔽抗原E.异嗜性抗原答案：C第57页/共58页自测题HLA类抗原的主要功能是A.向Th细胞提呈外源性抗原肽B.向CTL提呈外源性抗原肽C.向Th细胞提呈外源性抗原肽D.向CTL提呈内源性抗原肽E.向+Tc细胞提呈内源性抗原肽答案：D第58页/共58页